Lipsky B. A., Baker C. A.
Fluoroquinolone toxicity profiles: A review focusing on newer agents. Clinical Infectious Diseases 1999; 28 (2): 352-64.
Протягом двох десятиліть фторхінолони вважалися добре переносяться і безпечними засобами. Небажані явища можуть бути притаманні класу ліків [симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і артропатії] або бути пов’язаними зі змінами структури окремих препаратів. Такі небажані явища, як кристалурія, реакції з боку ЦНС і фототоксичность мають тісний зв’язок зі змінами хімічної структури. Найбільш загальними небажаними явищами фторхінолонів є реакції з боку ШЛУНКОВО-кишкового тракту і центральної нервової системи (ЦНС); нефротоксичність і тендиніти трапляються рідко, але ці препарати значно розрізняються за ступенем фототоксичності. За даними клінічних випробувань фторхінолонів, у дітей і підлітків артропатії були відзначені лише у 1,3-1,5% пацієнтів, які страждають на муковісцидоз, і не були виявлені у інших. Але в зв’язку з можливим впливом на суглобовий хрящ вони в даний час не рекомендуються для застосування у дітей, вагітних і годуючих жінок. Небажані явища, викликані різними фторхінолонами, зазвичай порівнянні, хоча для окремих препаратів частота зустрічальності і типи реакцій можуть розрізнятися. Нещодавно були дозволені до використання чотири нових препарату.
Левофлоксацин викликає незначне число небажаних явищ з боку ШЛУНКОВО-кишкового тракту і центральної нервової системи і має мінімальну фототоксичностью (0,03%).
Спарфлоксацин рідко викликає ефекти з боку ШЛУНКОВО-кишкового тракту і центральної нервової системи (нудота, діарея, біль у животі, зміна смаку, безсоння), але володіє високим рівнем фототоксичності (7,9%) і призводить до подовження інтервалу QT (1,3%). Незважаючи на те, що спарфлоксацин збільшував інтервал QT в середньому на 10 мс, не було виявлено зв’язку з клінічно значущими порушеннями ритму серця. Внаслідок реєстрації декількох випадків пароксизмальних шлуночкових тахіаритмій, зазначених після появи препарату на фармацевтичному ринку, спарфлоксацин протипоказаний пацієнтам, які отримують інші препарати, що подовжують інтервал QT, необхідно уникати його застосування у пацієнтів з подовженим інтервалом QT з якихось інших причин.
Грепафлоксацин викликає відносно часто симптоми з боку ШКТ (нудота від 10 до 22%, за даними різних досліджень), зміни смаку (13-27%), рідше — реакції з боку ЦНС (головний біль, запаморочення — близько 8%, дратівливість, безсоння — 2,2 і 3,3% відповідно) і подовження інтервалу QT (<1%, хоча середня величина збільшення інтервалу QT склала 10 мс), але відрізняється мінімальною фототоксичностью, яка зустрічалася в 0,5-3% випадків. Тровафлоксацин характеризується частими шлунково-кишковими реакціями (нудота 4-8%) і відносно високою частотою запаморочення (3-11%), при цьому має найнижчу фототоксичность серед інших фторхінолонів. Тровафлоксацин мінімально впливає на систему цитохром Р450 не впливає на метаболізм варфарину або теофіліну. Коліт, пов’язаний з Clostridium difficile, — рідко зустрічається небажане явище при застосуванні всіх фторхінолонів в результаті їх дуже незначного впливу на анаеробну флору. Серед небажаних ефектів, характерних для всіх фторхінолонів, на другому місці після реакцій з боку ШКТ стоять реакції з боку ЦНС. Найбільш часто зустрічаються головний біль, запаморочення, сонливість, які виникають, як правило, в 1-й день лікування і зникають після відміни препарату. Судоми зустрічаються рідко, на 3-4-й день лікування, зникають після відміни препарату, і характерні в основному у хворих, які мають для цього сприятливі фактори: епілепсія, мозкова травма, гіпоксія, метаболічні порушення, супутня терапія теофіліном або нестероїдними протизапальними препаратами. Небажані явища з боку печінки відзначені у 2-3% хворих, які отримували фторхінолони. Найбільш часто виявляли підвищення сироваткових трансаміназ і лужної фосфатази, які зникали після відміни препарату. В одній роботі проведено аналіз ускладнень при застосуванні ципрофлоксацину у 80 млн хворих: у 144 пацієнтів виявили серйозні зміни печінкових ферментів, у невеликого числа пацієнтів розвинулися гепатит, некроз печінки або печінкова недостатність. У двох випадках розвинулася холестатична жовтяниця. Гепатотоксичність також була відмічена при застосуванні эноксацина, норфлоксацину і офлоксацину. При вивченні левофлоксацину, спарфлоксацина, грепафлоксацина зміни печінкових ферментів спостерігалися рідко , були незначними і швидко приходили до нормальних значень після відміни препарату. У статті автори наводять дані вивчення тровафлоксацина у 140 хворих і також вказують лише на безсимптомне підвищення трансаміназ в 3 рази вище норми, але зникає через 2 міс після відміни, і відзначають велику частоту (9%) його виникнення в порівнянні з іншими фторхінолонами. Серед небажаних ефектів з боку серцево-судинної системи особливу увагу автори приділяють здібності фторхінолонів подовжувати інтервал QT . При застосуванні спарфлоксацина клінічно значуще збільшення QT (500 мс) відзначено у 1,2-3% хворих. Причому величина, на яку збільшується інтервал QT , була дозозависимой (від 2 до 8% при призначенні від 100 до 400 мг на добу). Ці значення виявилися менше, ніж при лікуванні еритроміцином. При цьому не було відзначено аритмій або інших клінічних симптомів. Один випадок пароксизмальної шлуночкової тахіаритмії, що призвів до серцево-легеневої реанімації, був розцінений як ймовірно пов’язаний з терапією спарфлоксацином. В іншій роботі проаналізовано застосування спарфлоксацина у 750 000 пацієнтів: виявлено сім серйозних небажаних явищ з боку серцево-судинної системи, і у всіх цих випадках хворі до лікування мали супутні захворювання серця. Причому частота небажаних явищ з боку серцево-судинної системи не відрізнялася істотно при застосуванні спарфлоксацина та інших антибактеріальних препаратів. Інтернаціональний комітет з безпеки зробив висновок, що збільшення QT інтервалу не є причиною для занепокоєння, але необхідно уникати спільного призначення спарфлоксацина з препаратами, які можуть подовжувати QT інтервал або викликають брадикардію, наприклад, аміодароном або соталолом. У доклінічних і клінічних дослідженнях не відмічено збільшення інтервалу QT при застосуванні левофлоксацину та алатрофлоксацина (в дозі, еквівалентній 300 мг тровафлоксацина). Грепафлоксацин викликав збільшення QT інтервалу у клінічних дослідженнях, але значення цього ефекту невідомо. На закінчення автори вказують на те, що всі “нові” фторхінолони мають більше переваг, ніж більш ранні представники даного класу: вони відносно безпечні і є високоефективними. Причому, за даними досліджень, левофлоксацин та тровафлоксацин відрізняються кращою переносимістю, ніж спарфлоксацин і грепафлоксацин. Враховуючи останні дані про можливості тровафлоксацина викликати ураження печінки, необхідно контролювати показники її функції.
М. Суворова
