Горовенко Н.Р. член-кореспондент АМН України, професор,
заслужений діяч науки і техніки України, завідувач кафедри медичної генетики
Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика
Лизосомные хвороби (ЛБ) — це важкі спадкові захворювання, викликані дефіцитом активності специфічних ферментів лізосом, які відповідають за певний етап деградації складних комплексів білків, вуглеводів, ліпідів.
Внаслідок дефектності ферментів всередині лізосом виникає неадекватне накопичення субстрату (що і обумовлює інша назва цієї групи захворювань — хвороби накопичення), що призводить до порушень функції клітин різних тканин організму і, як наслідок, до появи клінічних симптомів тяжкого прогресуючого захворювання з ураженням багатьох органів і систем.
Сумарна частота ЛБ, представлених більш ніж 40 захворюваннями, за останніми даними сягає 1:5000 новонароджених. Так, у США щорічно народжується до 200 000 дітей з ЛБ, що показує важливість цієї медичної та соціальної проблеми. В Україні точна частота ЛБ невідома внаслідок неповної діагностики, що означає встановлення помилкових діагнозів у більшості хворих і неправильне лікування з великими фінансовими витратами.
Причиною порушення активності ферменту при ЛБ є генетичний дефект. Більшість генів, мутації в яких призводять до зниження активності лізосомальних ферментів, які вже ідентифіковані, відома їх локалізація на певній хромосомі. Кількість різновидів мутацій у кожному гені досягає сотень, що в ряді випадків ускладнює проведення молекулярної діагностики, хоча число найбільш часто зустрічаються в різних популяціях мутацій не перевищує 10-20.
Мутації приводять до зміни структури і, згодом, функції кислих гідролаз — ферментів, що відіграють найважливішу роль в катаболізм макромолекул в лізосомах з оптимумом рН 4-6; нерозщеплені субстрат накопичується в клітинах, внаслідок чого різко порушується їх функція. Як правило, активність лізосомальних ферментів у хворих не перевищує 10-20% від норми, хоча немає прямої кореляції між рівнем активності збиткового ферменту і тяжкістю клінічних проявів. В залежності від характеристики субстрату і пошкоджених ферментів будується основна класифікація ЛБ, згідно з якою виділяють:
мукополісахаридози (синдром Гурлера тип I H, синдром Шейе — тип I S, синдром Хантера — тип II, синдром Сан-Філіппо — тип III A, III B , III C, III D, синдром Моркіо — тип IY A, B IY, синдром Морото -_Лами — тип YI, синдром Слая — тип YII);
сфинголипидозы (ганглиозидоз GM1, хвороба Гоше, ганглиозидоз GM2 (Тея-Сакса), метахроматическая лейкодистрофія, хвороба Крабе, хвороба Фарбера, хвороба Шиндлера, хвороба Фабрі, Хвороба Німана-Піка А,В, хвороба Німана-Піка З);
муколипидозы, гликопротеинозы та інші ЛБ (хвороба Вольмана, цероидный липофусциноз, муколипидоз І типу (сиалидоз), муколипидоз ІІ типу, муколипидоз ІІІ типу (псевдо Гурлер), маннозидоз).
Діагноз ЛБ можна запідозрити на підставі даних клінічного обстеження: здавна відома характерна зовнішність з грубими рисами обличчя,
відображена у фігурках — гаргоилах, які прикрашають собор Паризької богоматері; різні неврологічні порушення; скелетні аномалії; патологія очей і слуху; зміни внутрішніх органів; різна ступінь розумової відсталості. Маніфестація симптомів може відбутися в різний час — від періоду новонародженості до зрілого віку, у зв’язку з чим розрізняють ранні та пізні форми захворювань.Морфологічні дослідження спрямовані на виявлення специфічних ознак патологічного накопичення макромолекул у клітинах кісткового мозку, селезінки, нервової тканини і фібробластів шкіри. У ряді випадків ці зміни дуже типові (клітини Гоше, Німана-Піка).
Основною є біохімічна діагностика, спрямована на виявлення специфічних патологічних метаболітів у тканинах і рідинах організму (наприклад, глікозаміногліканів), визначення активності ферментів, дослідження міченого радіоізотопами субстрату в фібробластах шкіри, а також молекулярно-генетична діагностика, що дозволяє виявити каузальные мутації у відповідних генах.
Зусилля медико-генетичного консультування спрямовані на діагностику ЛБ, у тому числі і молекулярно-генетичну, встановлення типу успадкування захворювання з подальшим розрахунком генетичного ризику народження хворої дитини в сім’ї та допомоги подружжю у прийнятті рішення про подальше репродуктивному виборі, враховуючи наявність в сім’ї дитини або родича з таким важким захворюванням, як ЛБ.
Зазвичай повторний ризик становить 25% (при аутосомно-рецесивному типі успадкування — найбільш поширеному для більшості ЛБ) або 50% для хлопчиків (при Х-зчепленому успадкуванні — хвороби Хантера,
Фабрі, Данону), хоча обговорюється ймовірність наявності захворювання і у осіб жіночої статі — носіїв Х-хромосоми з мутантним геном.
Можливості проведення аналізу матеріалу, одержаного з біоптату ворсинок хоріона, плаценти, або амніотичної рідини, дозволяють встановити наявність або відсутність генетичного дефекту у конкретного плоду, що дозволяє подружнім парам високого ризику усвідомлено прийняти рішення про продовження чи переривання вагітності.
Однією з найбільш відомих генетичних лізосомальних хвороб накопичення є хвороба Гоше. Це аутосомно-рецесивне захворювання, в основі якого лежить вроджений дефект незамінного ферменту бета-глюкоцереброзідази, внаслідок чого метаболічний субстрат — глюкоцереброзид (мембранний жир) накопичується в макрофагах (так звані клітини Гоше), які масивно інфільтрують багато органів і системи (печінку, селезінку, легені, кістковий мозок, кістки, центральну і периферичну нервову систему) з порушенням їх функцій. Хронічне мультисистемний прогресуюче захворювання.
В клініці переважають анемія, тромбоцитопенія з кровотечами, гепатоспленомегалія, ураження скелета з «кістковими кризами», відставання у фізичному розвитку. Виділяють три типи Хвороби Гоше: тип 1 — хронічний ненейропатический, тип 2 — гострий нейропатический, тип 3 — підгострий нейропатический. Діагностика базується на визначенні активності глюкозидази в лейкоцитах або культурах фібробластів (менше 30% від норми),
а також на визначенні клітин Гоше в біоптатах кісткового мозку.
Раніше діагноз ЛБ звучав як вирок, так як ніякого специфічного лікування не було, обмежувалися симптоматичною терапією з мінімальним обсягом реальної допомоги пацієнту.
У 90-ті роки з’явилися перші комерційні препарати для замісної ферментотерапии хвороби Гоше, які перевернули всю систему менеджменту ЛБ. У хворих з’явилася надія. На тлі лікування ферментом имиглюцеразой розміри печінки та селезінки зменшувалися практично до нормальних, зникали сильні болі в кістках, гемограма нормалізувалася.
Для пацієнтів та їх батьків досягнуте якість життя стало виконанням нездійсненних надій. На сьогоднішній день у світі сотні пацієнтів з хворобою Гоше на тлі замісної ферментотерапии ведуть звичайний спосіб життя, їм не проводять операції, що калічать спленектомії, є операцією розпачу, вони вчаться в школі, вузі, народжують дітей.
Крім того, розроблені рекомбінантні препарати для лікування мукополісахаридозу типів I і VI, хвороби Фабрі, які з успіхом застосовуються у багатьох країнах світу.
У цьому столітті, нарешті, надія прийшла і до пацієнтів з ЛБ в Україні — завдяки спонсорській допомозі перші 15 з них почали отримувати препарат имиглюцеразы. В поточному році вперше прийнято рішення про державну закупівлю препарату для лікування цих хворих.
