Лейкози у дітей (лекція для студентів)

Лейкози складають 25-30% всіх онкологічних захворювань у дітей. Гострий лімфобластний лейкоз – найпоширеніша онкологічна патологія в дитячому віці. Гострий лейкоз вперше описаний Вірхова в 1845 р., але до цих пір продовжує залишатися важким і в багатьох випадках смертельним захворюванням.

Групи підвищеного ризику щодо захворювань пухлинної природи:

• сімейний рак
• конституція (лімфатізм)
• схильність канцерогенним впливів.

Для здорової дитини ризик захворіти на лейкоз складає 1:23750, але якщо один з однояйцевих близнюків хворіє на лейкоз, то ймовірність захворіти для сибса становить вже 1:8.

Лейкоз (в англомовній літературі лейкемія) — злоякісне новоутворення кровотворних клітин. Захворюваність 2-5 на 100000 дітей

Пік захворюваності припадає на 3,5 — 4 роки. При цьому найбільш розповсюджений гострий лімфобластний лейкоз (70%). Тільки в США щорічно реєструється 2500 нових випадків гострого лімфобластного лейкозу. В Європейських країнах частота лейкозу 3 – 4 випадки на 100 тисяч дитячого населення.

Етіологія

Генез гострого лейкозу не встановлено. Найбільш поширена теорія свідчить, що в організмі людини можуть знаходитися в репресованому стані онкогени, що передаються по вертикалі. В певних умовах онкогени активуються, і починається нестримне розмноження кровотворної клітини, втрачає здатність до диференціювання.

Теорії виникнення і фактори ризику виникнення лейкозів

Фактори, пов’язані з ризиком виникнення лейкозів

• Іонізуюча радіація.
  • Внутрішньоутробне опромінення внутрішньоутробне при рентгенологічному обстеженні вагітної матері
  • Атомні катастрофи — бомбардування Хіросіми, Чорнобильська аварія

    Докази — зростання кількості випадків лейкозу після бомбардування Хіросіми. Знаменитий фізик Марія Складовская Кюрі померла від лейкозу після неконтрольованих експериментів над радіоактивними речовинами.

• Вплив електромагнітних полів
• Токсичні і лікарські препарати, що застосовуються матір’ю. Цитотоксичні агенти і хіміопрепарати (наприклад, циклофосфан), бензол, отрутохімікати.
• Вірусні фактори — Ретровіруси (особливо Т — клітинні лейкози), вірус Епстайна-Бар, генні мутації (траслокации — «філадельфійська» хромосома при хронічному мієлолейкозі).
• Синдромно-генетична схильність
  • лейкози у однояйцевих близнюків
  • діти з синдромом Дауна 1%. Відносний ризик (ВР) виникнення лейкозу збільшується в 50 разів
  • синдром Луї-Бар (атаксія-телеангіектазії)
  • синдром Блума
• Імунологічні фактори. Вроджені та набуті імунодефіцитні стани.
• Гормональні фактори — надлишкова гормональна стимуляція СТГ та іншими гормонами сприяють зростанню.
• Гіпопластичні стану — анемія типу Фанконі, Блекфена-Дайемонда. Анемія Фанконі збільшує ОР виникнення гострого мієлобластного лейкозу в 1000 разів.
• Акселерація фізичного розвитку
• Спленектомія в анамнезі збільшує так само істотно підвищує ОР гострого мієлобластного лейкозу

Сукупність клінічних ознак, що об’єднуються під назвою «лімфатізм» В. М. Воронцов (1979).

1. Лімфатізм акселераційний
2. Гіпопластична (лімфатико-гіпопластичний діатез).
3. Лімфатізм аліментарно-імунологічний (при харчовій алергії).
4. Лімфатізм імунологічної недостатності.

Розвиток лейкозу можна вкрай спрощено представити наступним чином:

1. Онкогени передаються антенатально вертикально і призводять до утворення мутантних клітин, зростання яких до пори стримується, або ж вони знищуються. (перша подія).
2. У трансформованому клоні перинатально або постнатально при дії провокуючих факторів (вірусні інфекції або інші екзогенні причини) за наявності відповідних констуциональных умов та преморбідних причин відбувається друга мутація (друга подія).

Лейкозні клітини походять від однієї клітини — родоначальника, припинила диференціювання на ранній стадії розвитку. Найімовірніше, перша мутація клітин відбувається ще внутрішньоутробно.

Лейкозный клон складається з двох фракцій — активно пролиферирующей «дрімає»фракції.

Дрімаюча фракція періодично поповнює пролиферирующую популяцію, починаючи так само активно ділитися.

Для виникнення клінічних проявів лейкозу необхідно, що б в склад клону увійшло не менше 1012 клітин. Термін необхідний, для того, щоб накопичилася така кількість клітин становить приблизно 1 рік., максимальний 10 років, мінімальний 3,5 року.

Класифікації лейкозів

Лейкози відповідно до сучасних класифікаціях, класифікуватися за такими критеріями: морфологічними, імунологічними, біохімічним і цитогенетичним.

Морфологічна класифікація:

Виділяють дві великі основні групи лейкозів

• Лімфобластні лейкози
• Нелимфобластные лейкози

Франко-Американо-Британська робоча група (FAB) за лейкемії у 1976 р. прийняла загальноприйняту в даний час класифікацію лейкозів за морфологічними характеристиками лейкозних лімфобластів.

А) L1 дрібні з вузьким обідком цитоплазми і важко помітним ядрышком клітини. Найбільш поширена клітка при всіх типах ГЛЛ у дітей

В) L2 — крупніше L1, більш широкий обідок цитоплазми, одне або більше виражених ядерець. Клітини менш типові, ніж L1, їх іноді помилково приймають за миелобласты.

З) L3 великі клітини з базофильной вакуолизированной цитоплазмою і чітко вираженими ядерцями. Зустрічаються рідко і, як правило, є маркерами В-клітинного варіанту ОЛЛ.

85% пацієнтів мають L1 субтип ОЛЛ, менше 2% L3, 13%-L2. Такий поділ практично важливо, так як L1 мають більш сприятливий прогноз.

Імунологічна класифікація заснована на походження від Т або В-лімфоцитів.

• 15%-25% — Т-клітинний лейкоз,
• 1-3% — В-клітинний і пре-В-клітинний
• 0 клітинний — неідентифікований

Цитогенетична класифікація. Якщо лейкемічні клітини мають гипердиплоидный каріотип (більше 50 хромосом), це дає хороший прогноз виживаності.

Ферментна термінальна дезоксинуклеотидилтрансфераза (її знаходження в 90% випадків характерно для ГЛЛ у дітей). Таким чином, диференціюють ОЛЛ від ОНЛ.

Серед гострих нелімфобластних лейкозів (ОНЛЛ) виділяють:

1. Гострий мієлоїдний лейкоз:

   М0 – недиференційований

   М1 — гострий мієлобластний лейкоз недиференційований

   М2 — гострий мієлобластний лейкоз з диференціацією

   М3 – гострий лейкоз промиелоцитарный

   М4 – гострий лейкоз міеломонобластний

   М5 – гострий монобластний лейкоз

   М6 – гострий эритролейкоз

   М7 — гострий мегакаріобластний лейкоз

2. При Хронічному мієлолейкозі виділяють дорослий тип, ювенільний тип, владний криз.
3. Вроджений лейкоз є особливою формою гострого лейкозу

Клінічні прояви.

Слід зазначити, що в силу полиморфности клініки у великої кількості дітей діагноз може встановлюватися випадково. Нижче наводимо найбільш часті клінічні прояви гострих лейкозів.

За образним висловом в основі клініки лейкозів лежать два факти:

1. У хворих занадто багато лейкоцитів
2. Занадто мало еритроцитів і тромбоцитів

Найбільш типові:

• Підвищення температури тіла на субфебрильних цифрах або помірний фебрилитет. Гіпертермія пов’язана з тим, що лейкозні клітини можуть продукувати ендогенні пірогени, а у частини хворих чинності бактеріємії або вірусемії.
• Кістково-суглобовий синдром (іноді помилковий ревматизм) — болі в трубчастих кістках нижніх і рідше верхніх кінцівок, хребті, ребрах. У деяких випадках, а спостерігається обмеження рухливості, порушення ходи.
• Шкірні покриви та слизові оболонки. Блідість шкірних покривів. Лейкеміди (проліферати лейкозних клітин)- утворення темно-жовтого або бурого кольору, виступаючі над поверхнею тіла в області грудної клітини, волосистої частини голови, тазу. Проліферати в кістках орбіти можуть призводити до экзофтальму. З боку порожнини рота за 1-5% місяці до початку захворювання можуть проявлятися кровоточивість і гіперплазія ясен, герпетичні периоральные висипання. Сухість і заїди червоної кайми губ. Стоматит від катарального до виразкового.
• Геморагічний синдром. Крововиливи частіше на шкірі нижніх кінцівок і рідше на тулубі. Необільние носові кровотечі, кровотечі з ясен. Рідко — шлунково-кишкові кровотечі і гематурія.
• Лімфоаденопатія — патогномонічна ознака лейкозу. Лімфоаденопатія, як правило, генералізована. Найбільш часто збільшуються передньо і задньоийні, підщелепні і пахові лімфовузли. Більш значне збільшення лімфовузлів характерно для нелімфобластних варіантів лейкозу.
• Гепатолієнальний синдром — частіше має місце помірно виражена гепатоспленомегалія. Печінка і селезінка, гладкі при пальпації.
• Зміни з боку нервової системи на ранніх етапах у вигляді астеноневротического й астеновегетативного синдромів. На пізніх стадіях у вигляді нейролейкоза. Клінічні прояви нейролейкоза — нудота, блювання, порушення свідомості, ураження черепно-мозкових нервів, парези, паралічі, судоми.
• Ураження слинних залоз — синдром Микулича.
• Рідкісні прояви вигляді пневмониеподобного синдрому, кардіоваскулярні розлади за типом функціональної кардіопатії, збільшення нирок, лейкозная інфільтрація яєчок ін.

Діагноз гострого лейкозу ставиться клінічно, але завжди повинен бути підтверджений лабораторно:

• Периферична кров: бластні клітини, анемія, тромбоцитопенія
• У типових випадках «лейкемічного провалу» — відсутність перехідних форм між юними недифференцированными і зрілими кров’яними клітинами
• Миелограмма — велика кількість бластів. Кількість бластів превышающее30% в костномозговой аспіраті — необхідний критерій для діагнозу гострої лейкемії
• Пригнічення еритро і -тромбоцітопоеза
• Цитохімічні критерії диференціальної діагностики ОЛЛ і ОНЛ.

(!) Діагноз гострого лейкозу без пункції кісткового мозку та цитологічного дослідження аспірату кісткового мозку неправомірний.

При ОЛЛ спостерігається скупчення РАЅ-позитивного матеріалу вигляді гранул навколо ядра не менше ніж у 10% бластів. Гранулярна забарвлення на бета глюкоронидазу при негативних реакціях на пероксидазу, неспецифічну естеразу.

При ОНЛЛ — позитивна реакція на пероксидазу, ліпіди, неспецифічну естеразу, слабке дифузне забарвлення при ШИК реакції на бета глюкоронидазу.

(!!!) Настійно рекомендується уникати застосування кортикостероїдів до встановлення діагнозу, так як стероїдна терапія:

1. Ускладнює діагностику і «маскує клініку».
2. Знижує ефективність подальшого лікування.

Лікування гострого ОЛЛ.

Яка доля хворих на лейкемію, які не отримують специфічного лікування?(Aplenc R, 2002)

При відсутності специфічного лікування від появи симптомів до діагнозу при ГЛЛ і ОНЛЛ проходить в середньому 1,2 міс.

Від встановлення діагнозу до настання смерті при ОЛЛ проходить в середньому

3,5 міс., а при гострому мієлобластному лейкозі смерть настає через 1, 2 міс.

Сучасні методи лікування лейкозів дають можливість не тільки продовжити життя хворим, але і в деяких випадках вилікуватися від захворювання.

Сучасні схеми лікування дозволяють досягти 70% виживаності дітей з ГЛЛ. При ОНЛЛ виживаність становить понад 40%.

На жаль, вартість курсу лікування дуже висока і становить приблизно 3500 $ США. Операція з трансплантації кісткового мозку обходиться за скромними підрахунками в 50 тис. доларів. Слід зазначити, що навіть у розвинутих країнах такі витрати не під силу пересічному громадянину, тому основні кошти надходять від благодійних фондів та державних ів. У наші завдання не входить конкретизоване виклад сучасних алгоритмів лікування лейкозів у дітей. Нижче наводимо лише основні принципи терапії і ведення даної категорії хворих

Розрізняють такі основні види лікування, які застосовуються для лікування гострих лейкозів

1. Химиотерпия
2. Біологічна терапія
3. Променева терапія
4. Трансплантація кісткового мозку

Безумовним лідером серед терапевтичних методик є хіміотерапія. Без хіміотерапії вилікування хворого лейкозом в даний час неможливо.

Загальні принципи лікування:

• Суворо дотримується оптимальний гігієнічний протиепідемічний режим:
• Передбачаються гігієнічні ванни, щоденна зміна білизни. Доглядає персонал і батьки два рази на добу приймають душ і миють волосся.
• Медикаментозне лікування починають на фоні деконтамінації кишечника колистатином, поліміксином, ністатином. Ретельно дотримуються гігієни порожнини рота.
• Лікування проводять диференційовано, попередньо встановлюють групу ризику — стандартну, середню або високу.

Група несприятливого прогнозу

• Вік менше 2 років або більше 10 років
• Початкова кількість лейкоцитів більше 50000 тис.
• Чоловіча стать
• Виражена органомегалия і ураження середостіння
• Тромбоцитопенія, иммунофенотип пре — В, В-клітинний, Т-клітинний.

Для груп несприятливого прогнозу показано проведення більш агресивних видів терапії лейкозу.

Основні принципи лікування:

• Морфологія лейкозних клітин, їх иммунофенотип, генотип, особливості лікарського метаболізму є важливими критеріями у виборі лікування.
• «Прогностичні фактори» не визначають летальність. Будь лейкоз смертельний, але характер і його адекватність – це найбільш важливий прогностичний фактор.
• Максимально толерантна доза найбільш ефективних синергічних або підсумовуючих комбінацій препаратів призводить до найкращим показникам лікування. Дозування контролюється за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів, також як і по фізичній статусу хворого.
• Оптимальна тривалість лікування варіює залежно від типу лейкемії.
• Радіаційна терапія, алкілуючі агенти, антрациклины і эпиподофиллотоксины є найбільш ушкоджувальними агентами щодо вторинних раків та інших серйозних, життєво важливих поразок. Тим не менше, більшість дітей з гострим лейкозом можуть бути збережені від більшості побічних ефектів терапії без погіршення імовірності одужання.
• Алогенна трансплантація кісткового мозку має дуже обмежену роль при дитячому лейкозі і повинна плануватися з урахуванням всіх показань.
• Гідність програми лікування залежить від її простоту, дешевизну і доступність, так само як і від її ефективності.
• У всіх випадках діти з лейкозом повинні терміново направлятися в регіональний гематологічний центр для проведення первинного дослідження і планування лікування.

Лікування проводять з суворим дотриманням певних схем (протоколів).

Існує велика кількість місцевих і багатоцентрових протоколів лікування лейкемії вживаних для лікування в усьому світі.

Проте більшість з них має 4 головних компонента:

1. індукція ремісії,
2. консолідація або інтенсифікація терапії
3. профілактична терапія менінгеальна

   підтримуюча терапія.

Вибір препаратів та їх послідовність, дози та строки застосування варіюють у зв’язку з типом лейкемії.

Ефективне лікування ГЛЛ включає:

• Комбіновану хіміотерапію
• Профілактику нейролейкоза
• Виділення серед контингенту хворих “груп ризику”
• Селективну інтенсифікацію системної терапії
• Підтримуючу терапію:
  • Лікування лихоманки і нейтропенії
  • Профілактику пневмоцистної інфекції
  • Профілактику герпетичної інфекції

Найбільш часто в терапії гострого лімфобластного лейкозу застосовують протокол, розроблений педіатрами-гематологами Німеччини і Австрії (ALL-BFM-90).

1.Індукція ремісії. 4-6 тижнів

Вінкристин 1,5 мг/м2 один раз на тиждень вв

Преднізолон 40 мг/м2 через рот на 2-3 прийоми вранці та вдень

Рідинна терапія в поєднанні з алопуринолом для ліквідації наслідків гіперурикемії.

2. Консолідація

L-аспарагиназа 6000 од/м2 в/в 14 днів, ендолюмбального введення метотрексату, гідрокортизону, цитозинорабинозида. або опромінення головного мозку.

3. Підтримуюча терапія

6-меркаптопурин 50 мг/м2 на добу в 3 прийоми щодня

Метотрексат 20 мг/м2 на добу

Вінкристин 1,5 мг/м2 кожні 8 тижнів внутрішньовенно.

Преднізолон 40 мг/м2 на добу всередину 4 тижні через кожні 8-12 тижнів внутрішньовенно.

Підтримуюче лікування і особливості способу життя хворого.

Значна підтримуюча терапія необхідна для профілактики і лікування різних ускладнень, пов’язаних з лейкозом. Для запобігання інфекцій необхідна хороша гігієна, особливо миття рук членами сім’ї та лікарняними персоналом. Слід уникати додаткових інструментальних досліджень, інтубації, катетеризації, ректальних досліджень, місця шкірних проколів для ін’єкцій препаратів обробляються , кількість госпіталізацій мінімізується.

Ефективна профілактика пневмоцистної пневмонії триметоприм-сульфаметоксазолом або диапсоном, імуноглобулін — анти-varicella zoster модифікує перебіг герпетичної інфекції, якщо дано в перші 2-3 дня. Дослідження зубів важливо для визначення і видалення хворих зубів, які можуть бути ом бактеріємії. Частота огляду хворих та призначення лікування для профілактики інфекції принципово важливі, особливо коли у хворого нейтропенія і лімфопенія. Трансфузії гранулоцитів приносять мало або зовсім не приносять користі. Деякі гемопоетичні ростові фактори можуть скоротити період нейтропенії підняти число гранулоцитів, але не впливають на частоту і серйозність інфекцій і не ефективні для виживання. Їх практична значимість поки не доведена.

Тромбоцитопенические кровотечі зазвичай контролюються трансфузиями тромбоцитів, але вживання тромбоцитів має іншу (оборотну) сторону, тому що є небезпека сенсибілізації та інфекції. Переливання еритроцитів призначається при симптоматичній нормоцитарной анемії. Вживається бідна лейкоцитами кров, краще, щоб вона була опроміненої. Компенсація коагулопатий проводиться свіжозамороженої плазмою і концентратами тромбоцитів частіше, ніж гепарином.

Для хворих, у яких, крім лейкоцитозу, виражена вісцеральна інфільтрація, Т-клітинна або В-клітинна при ГЛЛ, масивне ураження нирок, або гормонсекретируемый лейкоз, метаболічні проблеми стають важливими. Дають високі обсяги интравенозной рідини без натрію, одночасно з бікарбонатом натрію та алопуринолом, якщо спостерігається гіперурикемія або молочнокислий ацидоз. Сульфонат полістирену натрію вживається при гіперкаліємії гідроксид алюмінію при гіперфосфатемії, глюконат кальцію при гіпокальціємії, преднізон і фуросемід при гиперкальцемии. Деякі хворі при необхідності піддаються діалізу.

Засоби, що вживаються для індукційної терапії, можуть викликати метаболічні порушення. Наприклад, преднізон і L – аспарагиназа можуть сприяти появі гіперглікемії, що потребує інсулінотерапії. Вінкристин може іноді перешкоджати секреції антидіуретичного гормону з гіпонатріємією, що веде до порушення виділення рідини і солей.

Хороше харчування важливо для підвищення толерантності пацієнта до хіміотерапії і підтримки процесу зростання протягом хвороби. Слід уникати жирної, гострої, солоної їжі, і також як і грубою з гострими краями. Можуть бути потрібні харчові добавки.

Дітям, хворим на лейкоз рекомендується уникати місць скупчення людей. Протипоказані травматичні види спорту і заняття у плавальному басейні.

Тим не менш, діти потребують терапії іграми і допомоги в реінтеграції в середовище однолітків, зокрема в школі. Сім’я потребує соціальної допомоги у відповідності з економічним і місцевими проблемами, викликаними лейкоз. Чесність у стосунках з дитиною і сім’єю – це найважливіше для того, щоб домогтися довіри і кооперації допомоги. Кожен хворий потребує районному терапевта, який керує медичною командою і підтримує тісний контакт з хворим і його сім’єю. Коли смерть неминуча, звичайно краще, щоб хворий був удома, оточений турботою домашніх і медичною службою під керівництвом дільничного лікаря.

Цитостатична хвороба і ускладнення цитостатичної терапії

Приклади специфічних ускладнень. Вінкристин — нейротоксичність, алопеція. Рубоміцін — кардіотоксичність.

Цитостатична хвороба — загальне пригнічення кровотворення, цитостатичний ентерит і коліт, цитостатичний гепатит, кардіоміопатія, цитостатична пневмопатия, ураження интерстиция нирок сечовий кислотою, затримка росту.

Лікування гострого лейкозу цитостатиками, як правило, не запобігає рецидиву захворювання і не призводить до вилікування Кожен рецидив все більш резистентен до терапії. Найбільш характерне виникнення кістковомозкового рецидиву, нейролейкоза, рецидиву в тканинах яєчок. Тому пацієнти, у яких був рецидив особливо протягом 2 років від початку захворювання піддаються трансплантації кісткового мозку при наявності HLA — сумісного донора.

Понад 2/3 пацієнтів, у яких не було рецидиву протягом 5 років, потім залишаються здоровими.

Диспансерне спостереження при гострому лейкозі:

• етям призначається дієта № 5 за Певзнером. Призначаються комплекси вітамінів, гепатопротектори, в період реиндукции показані вітаміни групи В.
• Виключають інсоляцію, світлолікування, дія струмів високої частоти.
• При задовільному самопочутті можливі заняття в школі з 1 додатковим днем відпочинку в тиждень, звільнення від уроків праці, фізкультури, сільськогосподарських робіт та іспитів.
• Щомісяця дитину оглядає педіатр. Гематолог оглядає дитину 2-3 рази в місяць.

Періодичність огляду «вузьких» фахівців:

• Лікар — ЛОР — 2 рази на рік
• Стоматолог — 2 рази на рік.
• Окуліст 1 раз в 3 місяці, невропатолог за показаннями.

Лабораторні дослідження:

• Загальний аналіз крові 2-3 рази в місяць
• Загальний аналіз сечі 1 раз на 3-6 місяців.
• Білірубін, трансамінази, залишковий азот сироватки крові 2 рази на рік.
• Стернальная і люмбальна пункції 1 раз в 3-4 місяці.