Герман П. Р. Шнейдер
Погляд Міжнародного Товариства з проблем менопаузи на “Ініціативу в ім’я здоров’я жінки”
Стан питання/Введення
На прес-конференції в National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) (Національний Інститут серця, легенів і крові) у Вашингтоні, що відбулася 9 липня 2002 року, його директор Клод Лефан у своїй вітальній промові розповів про тієї частини дослідження women’s Health Initiative (WHI) (Ініціатива в ім’я здоров’я жінок), яка стосувалася використання комбінованої замісної гормонотерапії з застосуванням естрогену і прогестина. Зазначене клінічне дослідження було зроблено з метою вивчення ефективності естроген-гестагенну терапії в профілактиці хвороби серця і переломів стегна, а також визначення ризику розвитку раку молочної залози і товстого кишечника, пов’язаного з гормональним лікуванням. Дослідження було достроково припинено у зв’язку з підвищенням ризику інвазивного раку грудей і одержанням даних, що свідчать про те, що в цілому ризик, пов’язаний з лікуванням, перевищує користь від нього.
З самого початку, тобто з 1991 року, WHI вважалося одним з найважливіших і, безумовно, одним з найбільших досліджень в області профілактики з коли-небудь проводилися. У центрі уваги WHI були стратегії, що дозволяють попередити розвиток хвороби серця, раку молочної залози і колоректального раку та остеопорозу у жінок після настання менопаузи. Дослідження здійснювалося в тісній співпраці з National Cancer Institute (Національний інститут раку), National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (Національний інститут артриту і хвороб скелетно-м’язової системи та шкіри), National Institute of Aging (Національний інститут старіння) і Office of Research on women’s Health (Центр досліджень з проблем здоров’я жінки).
Виконуючий обов’язки директора WHI у NHLBI Жак Россу, пославшись на оригінальну статтю під назвою “Ризик і користь від застосування естроген-гестагенну терапію у жінок в постменопаузі”1, вказав на те, що результати, про яких він збирається доповісти, надзвичайно важливі для жінок. Рішення про прийом гормональних препаратів після настання клімаксу або відмова від них, можливо, є одним з найважливіших рішень, які доводиться приймати жінці. Хоча ще багато що належить з’ясувати, деякі рекомендації на основі результатів WHI можна дати вже сьогодні.
Основною метою дослідження WHI було оцінити користь і ризик від застосування найбільш поширеного в США режиму комбінованої гормонотерапії. При цьому в першу чергу оцінювали ефект лікування з точки зору попередження ішемічної хвороби серця. План дослідження розроблявся в 1991-92 роках, набір учасниць почали в 1993 році. Всього було відібрано 16608 жінок в постменопаузі у віці від 50 до 79 років з інтактною маткою, які добровільно погодилися на участь у дослідженні. Відбір проводили у 40 клінічних центрах на території США. Учасниці брали або кон’юговані естрогени (СЕ) по 0,625 мг у поєднанні з медроксипрогестероном ацетатом (МПА) по 2,5 мг щоденно по безперервній схемі (8506) або плацебо (8102 жінки). Через деякий час значна кількість жінок престали приймати ліки (42% в групі СЕ/МПА і 38% у групі плацебо). Третю групу досліджуваних склали 10739 жінок з видаленою маткою, які приймали тільки СЕ по 0,625 мг (без прогестину).
На всьому протязі дослідження особлива увага приділялася контролю і забезпечення безпеки учасниць та їх інформуванню про можливі ризики, пов’язані з лікуванням. За ходом дослідження спостерігав незалежний Раду по контролю за результатами і безпекою (Data and Safety Monitoring Board, DSMB). До складу Ради увійшли 12 осіб, призначені NHLBI і являющиесяся висококваліфікованими фахівцями з клінічних випробувань, статистикою, етики і в галузях медицини, що мають відношення до даного дослідження.
Рада збиралася кожні 6 місяців для розгляду нових результатів. Дані інтерпретували по заздалегідь розробленому спеціальним планом. При розробці плану виходили з необхідності отримання чіткої відповіді на головні питання щодо ролі досліджуваного режиму гормонотерапії у профілактиці хвороби серця і розвитку раку молочної залози. Паралельно оцінювали інші потенційно важливі ефекти лікування КЕ/МПА. Так, визначали вплив терапії на частоту переломів стегна, легеневої емболії, інсультів, раку ендометрія і колоректального раку. Отримані результати піддавалися критичній оцінці шляхом зіставлення їх з результатами інших досліджень ЗГТ, зокрема, Collaborative Analysis on Hormonal Factors in Breast Cancer2 і HERS3.
Для оцінки співвідношення ризик-користь Рада використовував так званий “загальний показник, що визначається в ході багаторазового тестової процедури, вперше описана О Брайеном і Флемингом4. План моніторингу передбачав ряд можливих сценаріїв і давав Поради, як оцінювати дані в тому чи іншому випадку. У разі позитивного результату по одному із аспектів дослідження, наприклад, щодо попередження хвороби серця, при сприятливому загальному показнику Рада могла б розглянути можливість припинення дослідження, оскільки користь від застосування гормонотерапії стала б очевидною. Однак, на ділі вийшло інакше. У групі СЕ/МПА було відмічено підвищення ризику інвазивного раку молочної залози (відносний ризик 1,26; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,00-1,51). В результаті загальний показник вказав на те, що лікування несе з собою більше ризику, ніж користі (загальний показник 1,15; 95% ДІ 1,03-1,08). Рішення про припинення дослідження було прийнято в середньому після 5,2 років спостережень, коли реальний показник ризику розвитку раку молочної залози досяг рівня, встановленого при плануванні експерименту.
Безумовно, таке об’ємне за своїм завданням і велике дослідження не може бути абсолютно досконалим. Тим не менш, ми вважаємо за необхідне висловити свої зауваження з приводу планування експерименту в дослідженні WHI та інтерпретації отриманих у ході його результатів. Критерії, за якими відбирали випробовуваних, не відображали стандартну клінічну практику відбору кандидаток для ЗГТ. Незважаючи на те, що план дослідження розроблявся видатними фахівцями в галузі статистики, епідеміології та клінічних досліджень, клінічним критеріям відбору випробовуваних не було приділено належної уваги. В результаті вибірка не була достатньою мірою репрезентативною і не відповідала тому контингенту жінок, для яких зазвичай розглядається можливість призначення ЗГТ. Автори WHI повідомляють, що в дослідження включали “здорових жінок у постменопаузі”. Однак, при включенні в дослідження не враховувалися такі показники, як наявність важкої гіпертонії з артеріальним тиском вище 200/105 мм рт.ст., перенесені раніше переломи, пов’язаних з остеопорозом, рак молочної залози в минулому, включаючи локалізовані і інвазивні форми раку або мамограми з відхиленнями від норми, а також прояви серцево-судинних захворювань раніше, ніж за 6 місяців до початку дослідження. Вік випробовуваних варіював від 50 до 79 років (в середньому 63,3 року). З них 33% були у віці 50-59 років, 45% у віці 60-69 років і 21% у віці 70-79 років. Таким чином, 66% учасниць були старше 60 років і 21% старше 70 років. При цьому 2/3 з них гормонотерапія була призначена вперше. Такий зсув у бік літніх жінок, вперше приймають препарати статевих гормонів, при відборі випробовуваних веде до спотворення результатів і приниження позитивних ефектів ЗГТ у зв’язку з зростанням частоти серцево-судинних, тромбоемболічних і неопластичних відхилень з віком. У відносно великій популяції жінок такого вікового складу найбільш ймовірний атеросклероз. Дані дослідження підтверджують це припущення. Дійсно, інфаркт міокарда був відзначений в анамнезі у 1,7%, інсульт у 0,8%, тромбоемболічні явища у 0,9%, шунтування коронарної артерії і крізьшкірна коронарна реваскуляризація у 1,3%, транзиторні ішемічні напади у 2,8%, діабет у 4,4%, гіпертонія у 36% і гиперхолистеринемия у 12,7%. Всього 6,9% жінок приймали статини і 19% аспірин. У 16% жінок в сімейному анамнезі був рак молочної залози, а 10% ніколи не народжували. У відповідності з моделлю Гейла5, у таких жінок ризик раку молочної залози через 5 років становить від 1 до 2%.
КОММЕТАРИЙ
Статистика
Необхідно відзначити, що в групі ЗГТ дослідження в значній мірі не було сліпим, головним чином, через відновлення кровотеч. Різниця між групами була вірогідною. У групі ЗГТ випробовуваним було відомо, що саме вони приймають, у 40,5% випадків, в той час як у групі плацебо лише 6,8%. Така різниця може поступово звести нанівець всі переваги дослідження, спочатку планованого як рандомізоване і подвійне сліпе, перетворюючи його в неконтрольоване обсерваційне дослідження. Неможливість збереження таємниці призводить до спотворення результатів, пов’язаних із зайвою поінформованістю, яка сама по собі може пояснити більшість, якщо не всі, значущі результати дослідження. На жаль, авторам не вдалося “очистити” отримані ними результати від впливу чинника порушення принципу “сліпого” методу, а також ефекту високої частоти вибуття з дослідження та інших спотворюючих чинників.
Хоча при багаторазовому порівнянні споріднених результатів не вимагається проведення коригування на повторні випробування, таке коригування необхідна, якщо мова йде про незв’язаних між собою результати, наприклад, раку молочної залози і коронарної хвороби серця. Не проведення коригування на повторні випробування з теорії ймовірності веде до отримання в середньому одного помилкового позитивного результату на кожні 20 дослідів при 5% рівні значущості. У даному дослідженні визначали сім незв’язаних між собою результатів не менше 10 разів кожні 6 місяців, тобто було проведено щонайменше 70 порівнянь. Після проведення коригування на повторні випробування кількість “значущих” результатів різко скоротилося, а показник підвищення ризику раку молочної залози у групі ЗГТ опустився нижче рівня значущості. Вибір авторами одностороннього критерію для оцінки гіпотези про несприятливий вплив ЗГТ на серцево-судинний ризик стає зрозумілим тільки в тому випадку, якщо допустити, що вони визначилися з методикою статистичного аналізу пізніше, вже після того, як стали відомі результати.
Рак молочної залози
По частоті локалізованого раку молочної залози різниці між групами ЗГТ і плацебо не відзначено. У той же час, відносний ризик інвазивного раку грудей у групі ЗГТ склав 1,26 при номінальному 95% ДІ 1,00-1,59 і відкоригованому 95% ДІ 0,83-1,92. Підвищення ризику не спостерігалося протягом 4 років лікування. Розрахунковий показник абсолютного ризику в групі СЕ/МПА склав 3,8 випадків на 1000 жінок у рік, у групі плацебо — 3,0 випадків. У жінок, які приймали препарати статевих гормонів до включення у дослідження (26% учасниць), ймовірність виникнення раку грудей була вище. Серед жінок, які не приймали раніше гормони (74% випробовуваних), ризик цього захворювання не змінився (відносний ризик 1,06).
Дані попередніх досліджень показують, що в групі ЗГТ можна було очікувати більшої частоти раку молочної залози. Проведений в 1997 році повторний аналіз результатів ряду досліджень, в яких вивчали вплив ЗГТ на ризик раку груди2, показав, що при прийомі гормонів ризик злоякісних новоутворень молочної залози зростає на 35% (відносний ризик 1,35) і знижується до колишньої величини через 5 років після припинення терапії. В ході дослідження, що проводилося в Оксфорді, було виявлено, що рак, що виникає у жінок на тлі ЗГТ, менш агресивний, меншою мірою зачіпає лімфатичні вузли і в цілому має більш хороший прогноз. Ці результати були підтверджені й іншими дослідниками і, укупі з відсутністю ефекту негативного впливу ЗГТ на частоту локалізованих форма раку в дослідженні WHI, дозволяють припустити, що ЗГТ сприяє зростанню і розвитку існуючих пухлин молочної залози і, таким чином, дозволяє діагностувати їх на більш ранній стадії.
Термін 5,2 років недостатній для того, щоб робити висновок про канцерогенності режиму СЕ/МПА, тобто говорити про те, наприклад, що він викликає пухлини молочної залози. Клінічні дослідження та дослідження на людиноподібних мавп показали, що СЕ при застосуванні їх у комбінації з МПА по безперервній схемі надають додатковий проліферативний ефект на епітелій молочних проток, що стало несподіваним результатом6.
Рак товстого кишечника і прямої кишки
Ризик колоректального раку в групі СЕ/МПА знизився. Відносний ризик становив 0,63 при номінальному 95% ДІ 0,43-0,92 і відкоригованому 95% ДІ 0,32-1,24. Це зниження ризику на 37% узгоджується з даними інших епідеміологічних досліджень.
Рак ендометрія
Відносний ризик у групі ЗГТ склав 0,83 при номінальному 95% ДІ 0,47-1,47 і відкоригованому 95% ДІ 0,29-2,32. Включення до складу терапії МПА, як і очікувалося, дозволило нейтралізувати ефект естрогенів, що викликають підвищення ризику виникнення раку ендометрія.
Серцево-судинні захворювання
У групі СЕ/МПА відносний ризик коронарної хвороби серця, переважно без смертельних випадків, склав 1,29 при номінальному 95% ДІ 1,02-1,63 і відкоригованому 95% ДІ 0,85-1,97. Смертність від інфаркту міокарда і частота операцій з шунтування коронарної артерії і черезшкірної коронарної реваскуляризації не збільшилися. В абсолютних показниках частота коронарної хвороби склала 3,7 випадків на 1000 жінок у рік серед брали СЕ/МПА і 3,0 випадків на 1000 жінок серед тих, хто приймав плацебо. Для підтвердження точності діагнозу порівнювали клінічну інтерпретацію в локальних групах і дослідницькому центрі, при цьому при визначенні інфаркту міокарда відповідність спостерігалося в 84% випадків.
У дослідженні HERS3 для лікування жінок в постменопаузі з інфарктом міокарда або іншим серйозним захворюванням серця в анамнезі використовували той же режим гормонотерапії із застосуванням СЕ і МПА. Результати порівнювали з ефектом плацебо. Серед учасниць WHI також були жінки, що страждали коронарною хворобою серця. Як вже зазначалося у вступі, у частини випробуваних у дослідженні WHI були відзначені фактори ризику, що призводять до розвитку серцево-судинних захворювань, і багатьох з них слід віднести до підгрупи вторинної профілактики. Є підстави вважати (зокрема, за результатами досліджень на людиноподібних мавп), що естрогени ефективні для профілактики коронарної хвороби серця тільки тоді, коли лікування розпочато до появи ознак прогресуючого атеросклероза7. На це вказувалося в ході об’єднаного Семінару по серцево-судинним захворюванням і замісної гормонотерапії Міжнародного Товариства з проблем менопаузы8. Дослідження, що проводилися з участю жінок у постменопаузі з гіперхолестеринемією, показали, що лікування естрадіол в дозі 1 мг (без гестагенів) попереджає розвиток атеросклерозу в тій же мірі, що і прийом статинов9. Аналогічно, кон’юговані естрогени в низьких дозах, мабуть, мають більш сприятливу дію, коли використовуються у вигляді монотерапии6.
У зв’язку з вищесказаним при призначенні комбінованої терапії слід приділяти увагу вибору підходящого гестагенного препарату. Дослідження на приматах показали, що МПА може послабити захисне антиатерогенное дію естрогенів та їх сприятливий ефект на вазодилатацию10,11. Частково це може пояснюватися глюкокортикоидным ефектом МПА, в результаті якого активізуються рецептори тромбіну в стінках артерий12. У той же час у першому проміжному звіті дослідження WHISP, представленому на ХХ Світовому Конгресі з проблем менопаузи у 2002 році в Берліні, повідомлялося, що у жінок з коронарним синдромом і по закінченні щонайменше 3 місяців після інфаркту міокарда комбінація 1 мг естрадіолу з норэтистероном ацетатом 0,5 мг не викликає збільшення частоти серцево-судинних проявів. Більш того, при аналізі результатів з точки зору вторинної профілактики була навіть відзначена тенденція до зниження частоти коронарних явищ. Незважаючи на малий термін спостережень у дослідженні WHISP, яке поки не дало ніяких певних відповідей, його дані укупі з результатами дослідження HERS (збільшення частоти серцево-судинних прояві після 4 місяців лікування КЕ/МПА) дозволяють припустити, що різні гормональні препарати можуть надавати різну дію, принаймні, з точки зору профілактики коронарної хвороби.
Інсульт і венозна тромбоемболія
У групі СЕ/МПА відносний ризик інсульту склав 1,41 при номінальному 95% ДІ 1,07-1,85 і відкоригованому 95% ДІ 0,86-2,31. Відносний ризик тромбозу вен склав 2,11 при номінальному 95% ДІ 1,58-2,82 і відкоригованому 95% ДІ 1,26-3,55. Ці результати узгоджуються з даними інших епідеміологічних досліджень.
Переломи
У групі СЕ/МПА відносний ризик перелому стегна склав 0,66 при номінальному 95% ДІ 0,41-0,98 і відкоригованому 95% ДІ 0,33-1,33. Аналогічний показник для кісток хребта склав 0,66 при номінальному 95% ДІ 0,44-0,98 і відкоригованому 95% ДІ 0,32-1,34. За іншим остепоротическим переломів відносний ризик становив 0,77 при номінальному 95% ДІ 0,69-0,86 і відкоригованому 95% ДІ 0,63-0,94. Таким чином, ризик переломів хребців і стегна в групі гормонотерапії знизився на 34%. Ці дані знаходяться в повній згоді з результатами обсервацій досліджень, однак вперше вказують на зниження загального ризику остеопорозу при лікуванні препаратами статевих гормонів (відносний ризик 0,76 при номінальному 95% ДІ 0,69-0,85 і відкоригованому 95% ДІ 0,63-0,94).
Смертність
У групі СЕ/МПА смертність не зросла. Відносний ризик становив 0,98 при номінальному 95% ДІ 0,82-1,18 і відкоригованому 95% ДІ 0,70-1,37. Залишається простежити, як зміниться ситуація після наступних 5 років. Смертність є основним критерієм оцінки є предметом особливої уваги при розгляді питань безпеки застосування будь-якої терапії. Загальна ситуація зі смертністю від раку молочної залози не має нічого спільного з картиною, намальованою засобами масової інформації, на думку яких дострокове припинення дослідження WHI вдарило по жінках і їх лікуючим лікарям у всіх країнах. Загальновідомо, що предметом тривоги щонайменше кожної другої жінки у віці є небезпека виникнення раку взагалі, а не конкретно раку молочної залози.
ВИСНОВКИ
(1) Ґрунтуючись на отриманих ними результати, автори дослідження WHI не рекомендують починати або продовжувати безперервну замісну гормонотерапію з застосуванням СЕ по 0,625 мг у комбінації з МПА по 2,5 мг в цілях первинної профілактики коронарної хвороби. Автори відзначають збільшення частоти серцевих нападів, інсультів, раку молочної залози та утворення тромбів в ході дослідження WHI. У зв’язку з цим вони рекомендують жінкам обговорити з лікарем можливість використання інших ефективних і більш безпечних профілактичних методів. До таких методів, зокрема, належать зміна способу життя та прийом ліків, що знижують рівень холестерину, наприклад, статинів, і гіпотензивних засобів. Для своєчасного виявлення раку молочної залози жінкам слід регулярно проходити мамографічне обстеження і проводити самоогляд грудних залоз.
(2) В той же час автори підкреслюють, що головним показанням для призначення ЗГТ, є наявність клімактеричних симптомів (припливи, пітливість, безсоння, атрофії урогенітального тракту та ін.). У цьому сенсі іншої альтернативи, рівної по ефективності ЗГТ, поки немає. Повторний аналіз результатів ряду досліджень, проведене в 1997 році, показав, що при тривалості ЗГТ менше 5 років ризик раку молочної залози не збільшується. Після 4-5 років безперервної комбінованої ЗГТ кожна жінка, проконсультувавшись у лікаря, повинна, зваживши всі “за” і “проти”, вирішити для себе, чи продовжувати їй гормонотерапії або припинити її.
(3) Однією з цілей дослідження WHI була первинна профілактика коронарної хвороби, про що свідчить зниження частоти інфаркту міокарда. Терміни “первинна” і “вторинна” в застосуванні до профілактики коронарної хвороби потенційно вводять в оману, так як у половині випадків жінки, які померли раптово внаслідок інфаркту міокарда, ніколи раніше не відчували ніяких симптомів, наприклад, нападів стенокардії. Атерома з’являється дуже рано, і в більшості випадків розмір бляшок, які викликають гострі прояви коронарної хвороби, невеликий. У зв’язку з цим було запропоновано використовувати термін “інтервенція в залежності від ризику”. При цьому рівень ризику в кожному конкретному випадку слід визначати на підставі класичних факторів ризику і алгоритмів (www.chd-taskforce.de).
Вкрай важливо стабілізувати стан бляшок, чого практично завжди можна досягти, використовуючи статини. У всіх дослідженнях із застосуванням статинів у групах, порівнянних з контингентом досліджуваних WHI, ці препарати показали свою ефективність, чого не можна сказати про досліджуваному режимі ЗГТ. Замісна гормонотерапії повинна залишатися у фокусі досліджень, присвячених коронарної хвороби, зокрема тому що тимчасове заповнення нестачі гормонів шляхом прийому препаратів естрогенів у ретельно підібраних дозах може бути ефективним з точки зору профілактики цього захворювання.
(4) На підставі результатів дослідження WHI не можна судити про можливі ефекти інших режимів ЗГТ, що відрізняються дозуванням, способом введення в організм і складом препаратів або використовують препарати тільки на основі гестагену. За інших комбінацій естрогенів і гестагенів еквівалентних епідеміологічних досліджень не проводили.
(5) Лікарям слід враховувати індивідуальні особливості пацієнток. IMS Council of Affiliated Menopause Societies була розроблена брошура під назвою Adult women’s Health Plan (Програма здоров’я дорослої жінки). В даний час ведеться підготовка до друку цього документа. Для отримання більш докладної інформації відвідайте http://www.imsociety.org/menuframeset.html.
(6) На засіданні, яке відбулося в середині липня, експерти незалежної ради з безпеки, здійснює контроль за проведенням дослідження women’s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM) (Міжнародне дослідження довгострокового застосування естрогенів у жінок після настання менопаузи), прийшли до одностайної думки, що результати WHI, що свідчать про підвищення ризику хвороби серця в результаті замісної гормонотерапії, не є переконливими. Комітет, що керує дослідженням, який також поставився до результатів WHI з певною часткою скептицизму, прийняв рішення форсувати дослідження WISDOM. На думку голови керівного комітету епідеміолога з Оксфорда Рорі Коллінза, американським колегам “не вдалося достовірно визначити розмір ризику”. На думку багатьох спостерігачів, цей розрив однаковою мірою відображає різницю між культурами і розбіжності з науковим вопросам14.
(7) Автори WHI інтерпретували отримані ними результати і оголосили через засоби масової інформації про те, що ЗГТ небезпечна для жіночого здоров’я. Жак Россу заявив, що результати дослідження WHI будуть мати надзвичайно важливе значення для жінки, яка стоїть перед вибором приймати або не приймати гормони після настання клімаксу, і допоможуть їй при прийнятті цього важливого для її здоров’я рішення. В будь-якій точці планети лікарі, які призначають своїм пацієнткам ЗГТ також має право висловити свої сумніви і вказати на недоліки планування при проведенні дослідження WHI і керуватися у своїй практиці власними знаннями і досвідом. Клініцисти вибирають режим ЗГТ, ґрунтуючись на індивідуальних особливостях своїх пацієнток, їх потребах і перевагах. На практиці цей режим ЗГТ фактично не використовується для лікування того контингенту жінок, які були відібрані для участі в дослідженні WHI. Результати розглянутого тут дослідження і, зокрема, дані по серцево-судинного ризику, відносяться виключно до безперервного режиму ЗГТ із застосуванням СЕ по 0,625 мг у комбінації з МПА по 2,5 мг і можуть поширюватися лише на людей похилого віку, які страждають ожирінням жінок, які за своїми характеристиками схожі з контингентом жінок, відібраних для участі в дослідженні WHI.
REFERENCES
1. Writing Group for the women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. J Am Med Assoc 2002;288:321-33
2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59
3. Hulley S, Grady D, Bush T, et al Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1998;280:605-13
4. O’brien PC, Fleming AR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979;35:549-56
5. Gail MH, Brinton LA, Byar DP et al. Projecting individualized імовірності of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81; 1879-86.
6. Grodstein F, Manson JA, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000; 133:933-41
7. Clarkson ТБ. The new conundrum: do estrogens have any cardiovascular benefits? Int J Fertil 2002;47:61-8
8. Genazzani AR, Gambacciani M. Hormone replacement therapy: the perspectives for the 21st century. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International Menopause Society Expert Workshop, 13-16 October 2000, Royal Society of Medicine, London, UK. Climacteric 2000;3:233-40
9. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al Estrogen in the prevention of atherosclerosis. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:939-53
10. Adams RM, Register TC, Golden DL, et al. Medroxyprogesterone acetate antagonizes inhibitory effects of conjugated equine estrogens on coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase ВИ 1997;17:217-21
11. Miyagawa K, Rosch J, Stanczyk F, et al. Medroxyprogesterone interferes with ovarian steroid protection against coronary vasospasm. Nature Med 1997;3:324-7
12. Herkert 0, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression. Role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001; 104:2825-31
13. Peto R, Boreham J, Clarkc M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25% in the year 2000 at ages 20-69 років. Lancet 2000;355:1822
14. Enserink M. Despite safety concerns, UK hormone study to proceed. Science 2002;297:492
