Блокатори альфа-адренергічних рецепторів (a-блокатори) являють собою досить велику і неоднорідну групу ЛЗ, які з початку 60-х років XX століття використовуються для лікування різних форм артеріальної гіпертензії (АГ). Їх застосування помітно скоротилося в 70-ті роки, коли для лікування АГ стали широко використовуватися тіазидні діуретики, b-адреноблокатори, антагоністи кальцію та інгібітори АПФ. Зростання інтересу до a-блокаторів, що сталася у 80-90-х роках, що було пов’язано, насамперед, з появою селективних блокаторів альфарадренергічних рецепторів тривалої дії (доксазозин), які виявилися порівнянні з ефективності та переносимості з іншими антигіпертензивними препаратами. При цьому з’ясувалося, що a 1-блокатори володіють рядом цінних додаткових властивостей, завдяки яким вони можуть бути особливо корисними при лікуванні АГ у пацієнтів з атерогенной дислипидемией, цукровий діабет та облітеруючий атеросклероз нижніх кінцівок. Крім того, уточнення клінічного значення блокади деяких внесосудистых альфа1-адренорецепторів (перебувають, зокрема, в скорочувальних елементах передміхурової залози) дозволило розширити показання до застосування даної групи ЛЗ.
Таблиця 1. Локалізація і функція a-рецепторів
|
a1 (постсинаптичні) |
||
|
|
Судини |
Вазоконстрикція Підвищення ОПВ Підвищення ПЕКЛО |
|
Гладкі м’язи капсули і строми передміхурової залози, шийки сечового міхура, простатичної частини уретри |
Скорочення |
|
|
Радіальна м’яз райдужки ока
|
Скорочення, розширення зіниці
|
|
|
a2 (пресинаптичні) |
||
|
|
|
Гальмування вивільнення норадреналіну |
Класифікація
Як відомо, по локалізації альфа-адренорецептори поділяються на постсинаптичні (переважно a1 -) і пресинаптичні (переважно a2-). Основне клінічне значення має блокада постсинаптичних сі-рецепторів, які опосередковують дію норадреналіну, що вивільняється з закінчень постгангліонарних симпатичних нервових волокон, на виконавчі органи. Пресинаптичні a2-рецептори беруть участь у регуляції вивільнення норадреналіну з закінчень симпатичних нервів за механізмом негативного зворотного зв’язку. При блокаді a2-адренорецепторів збільшується вивільнення норадреналіну, що в більшості ситуацій небажано, оскільки він, стимулюючи b-адренорецептори серця, що опосередковують позитивний хроно – та інотропний ефект катехоламінів, посилює його роботу (тахікардія, підвищення скоротливості, підвищення потреби в кисні).
Блокатори альфа-адренорецепторів поділяють на дві основні групи: 1) неселективні і 2) a1-селективні. Неселективні a1-блокатори послаблюють ефекти катехоламінів у відношенні як a1-, так a2-рецепторів, тоді як селективні блокатори вибірково гальмують ефекти, які реалізуються через a1-рецептори судин і інших органів і тканин. В останні роки з’явилися так звані «уроселективные» сц-блокатори (альфузозин, тамсулозин), які взаємодіють переважно зрецепторами, що знаходяться в капсулі й стромі передміхурової залози, шийці сечового міхура і уретрі, і дещо менше впливають на рецептори судин.
Таблиця 2. Класифікація a-блокаторів
|
Неселективні (a1— і a2-)
|
Селективні
|
|
Фентоламін
|
Празозин
|
|
Дигидрированные алкалоїди ріжків: дигідроерготамін, дигидроэрготоксин, дигидроэргокристин |
Доксазозин
|
|
Теразозин
|
|
|
Альфузозин
|
|
|
Тамсулозин
|
Фармакодинаміка
За рахунок блокади a1-рецепторів судин (в основному артеріол) a-блокатори послаблюють вазоконстрикторного ефекти норадреналіну, що вивільняється з закінчень симпатичних нервів, знижуючи тим самим ОПС і ПЕКЛО.
Важливе клінічне значення мають позасудинні ефекти a1-блокаторів. Встановлено, що вони можуть покращувати ліпідний склад крові, значно знижуючи вміст загального холестерину за рахунок його атерогенной фракції — холестерину ліпопротеїдів низької щільності — і одночасно підвищуючи рівні антиатерогенних ліпопротеїдів високої щільності. Знижується також вміст тригліцеридів.
Вплив a1-блокаторів на ліпідний склад крові особливо виражена у пацієнтів з атерогенними дислипидемиями.
Під впливом a1-блокаторів підвищується чутливість тканин до інсуліну. Зокрема, доксазозин, викликає невелике, але статистично достовірне зниження базальних рівнів глюкози (в середньому на 7 мг/дл, або 5%) та інсуліну (на 14 ммоль/л, або 17%) у хворих на АГ.
Таким чином, селективні блокатори a1-адренорецепторів надають сприятливий вплив на обмін ліпідів і вуглеводів.
У двох клінічних дослідженнях показано, що a1-адреноблокатори здатні гальмувати агрегацію тромбоцитів.
Блокуючи a1-адренорецептори, що знаходяться в гладкій мускулатурі передміхурової залози, шийки сечового міхура і простатичної частини уретри, a1-блокатори здатні послаблювати динамічний компонент (не впливаючи на механічний) обструкції нижнього відділу сечовивідних шляхів у пацієнтів з доброякісною гіперплазією («аденомою») передміхурової залози (ДГПЗ). У ряді досліджень показано, що a1-блокатори значно послаблюють клінічні симптоми у таких хворих, поліпшують уродинамічні показники (збільшення максимальної та середньої швидкості сечовипускання) і якість життя. Крім того, a1-блокатори сприяють поліпшенню місцевого кровотоку, усунення гіпоксії, відновленню нормальної біоенергетики та скоротливої здатності сечового міхура. Терапевтичний ефект розвивається зазвичай протягом 2-4 тижнів.
Небажаніреакції
Загальна слабкість, сонливість, запаморочення, гіпотонія, тахікардія, ортостатична гіпотензія, периферичні набряки. Частіше зустрічаються при використанні празозину.
Порушення статевої функції у чоловіків при використанні a1-блокаторів виникають значно рідше, ніж при призначенні інших антигіпертензивних препаратів.
Лікарськівзаємодії
Антигіпертензивний ефект a1-блокаторів підсилюється при комбінації з діуретиками та b-блокаторами.
Свідчення
Артеріальнагіпертензія
Блокатори a1-адренорецепторів у даний час відносяться до групи основних антйгипертензивных ЛЗ (поряд з тіазидними і тиазидоподобными діуретиками, бета-блокаторами, антагоністами кальцію, інгібіторами АПФ). Їх особливо доцільно застосовувати у пацієнтів з ДГПЗ, атерогенними дислипидемиями, цукровим діабетом або порушеною толерантністю до глюкози, хронічними обструктивними захворюваннями легенів, облітеруючим атеросклерозом судин нижніх кінцівок.
З групи a1-блокаторів для лікування АГ використовуються празозин, доксазозин і теразозин. Досвід їх клінічного застосування свідчить, що принаймні у пацієнтів білої раси за ступенем антигіпертензивної активності вони не поступаються тіазидних діуретиків, b-блокаторів, антагоністів кальцію та інгібіторів АПФ.
Доброякіснагіперплазіяпередміхуровоїзалози
a1-блокатори зазвичай використовуються для лікування ДГПЗ у пацієнтів зі слабким або помірно вираженою симптоматикою, а також у тих, хто чекає операцію. Їх застосування може здійснюватися незалежно від рівня системного артеріального тиску. Як правило, антигіпертензивний ефект проявляється тільки у хворих на АГ, у той час як при початково нормальному АТ a1-блокатори поліпшують функцію сечовипускання, не надаючи істотного впливу на рівень АТ (його зниження можливо в середньому всього на 6/4 мм рт. ст). Тому вони можуть використовуватися при ДГПЗ у хворих як з підвищеним, так і з нормальним АТ.
Протипоказаннятапопередження
a1-блокатори протипоказані при індивідуальній непереносимості, артеріальної гіпотонії, а також при схильності до ортостатическим реакцій (остання часто зустрічається в осіб літнього віку і пацієнтів з діабетичною нейропатією).
В цілях профілактики ортостатичних реакцій за 2-3 дні до призначення a1-блокатора слід відмінити діуретики (якщо вони призначені). Поновлення прийому, якщо це необхідно, можливе не раніше ніж через 2-3 дні.
Знижуючи АТ, a1-блокатори можуть викликати рефлекторну активацію симпатичної нервової системи, яка проявляється тахікардією. Тому їх не слід використовувати у хворих на ІХС з стенокардією напруги без одночасного призначення b-блокаторів, що попереджають виникнення рефлекторної тахікардії.
Не слід застосовувати a1-блокатори для лікування пацієнтів з систолічною дисфункцією лівого шлуночка, оскільки, за даними рандомізованих досліджень, вони збільшують смертність хворих з хронічною серцевою недостатністю.
