Схема дослідження
Введення.
Особливу проблему представляє лікування поверхневих пухлин сечового міхура, тобто пухлин з інвазією не глибше слизового шару ( Та, Т is, Т1 N0 M0 ). В останні роки основним методом лікування поверхневого РМП стала трансуретральна резекція сечового міхура (ТУР), практично витіснила інші органозберігаючі методи оперативного лікування. Однак частота виникнення рецидивів після ТУР вкрай висока (50-90 %). Виникнення рецидивів пов’язано з дифузним характером неопластичних змін в слизовій сечового міхура, множинністю пухлинних зачатків, наявністю невыявляемых вогнищ carcinoma in situ, супутніх папілярним пухлин, можливістю імплантації пухлинних клітин під час операції. Крім того радикальна ТУР іноді нездійсненна при мультицентрическом зростання пухлин, при наявності ділянок раку in situ. Всі ці фактори змушують шукати додаткові методи лікування і шляхи профілактики рецидивів РМП шляхом застосування різних варіантів внутрипузырной терапії.
Внутрипузырное застосування протипухлинних лікарських препаратів може бути лікувальним, коли інстиляції проводяться з метою досягнення регресії залишкових після ТУР пухлини та (або) вогнищ carcinoma in situ, і профілактичним в тих випадках, коли препарати вводяться після ТУР які візуалізуються при відсутності пухлин і негативної цитології сечі. За характером протипухлинного агента внутрипузырная терапія поділяється на 2 групи: хіміотерапія та імунотерапія. Ідеальний препарат для внутрішньоміхурового лікування або профілактики повинен володіти 2 основними якостями: високою протипухлинною ефективністю щодо переходноклеточного РМП і мінімальними місцевими і системними побічними токсичними ефектами, як гострими, так і хронічними.
Досі найбільш поширеним способом внутрипузырной терапії при поверхневому РМП є терапія цитостатиками. Внутрипузырная хіміотерапія застосовується з 1961 року, в якості агентів для інстиляцій використовувалося багато різних препаратів, однак достовірна ефективність виявлена тільки у 3 з них: мітоміцин, доксорубіцин, тіофосфамід. Найбільше застосування в клінічній практиці знайшов мітоміцин С. Традиційно препарат вводиться щотижня у дозі 30 — 40 мг протягом 6 — 8 тижнів, іноді основний курс доповнюється щомісячними інстиляціями протягом 6 — 12 місяців. За даними більшості проведених клінічних досліджень ад’ювантна внутрипузырная хіміотерапія мітоміцином С достовірно знижує кількість рецидивів порівняно з контрольною групою. Перевага профілактичної хіміотерапії мітоміцином С складає за даними різних авторів 7 — 33% (за частотою виникнення рецидивів після ТУР). Lamm призводить аналіз 5 рандомізованих досліджень, що включають 859 хворих поверхневим РМП. Середня частота виникнення рецидивів у групі хворих, які отримували інстиляції мітоміцину, склала 37%, тоді як у групі хворих, яким виконувалася тільки ТУР сечового міхура, рецидиви діагностовано у 52% випадків (перевага мітоміцину С склало в середньому 15%). У той же час у більшості робіт показано, що внутрипузырная хіміотерапія мітоміцином С не призводить до зниження частоти прогресування пухлинного процесу. У зв’язку з цим ряд авторів пропонує використовувати режим одноразового введення препарату в ранньому післяопераційному періоді і повідомляє про рівній ефективності даної методики у порівнянні з традиційними пролонгованими режимами внутрипурной хіміотерапії у хворих з хорошим або проміжним прогнозом (Solsona E., 1999).
З 70-х років стала вивчатися можливість проведення внутрипузырной імунотерапії та імунопрофілактики поверхневого РМП. Дані експериментальних та клінічних досліджень дають підставу вважати, що імунологічно активні препарати можуть відігравати важливу роль у лікуванні хворих з даною патологією, надаючи як прямий, так і опосередкований вплив на пухлинні клітини, так і на клітини на різних стадіях пухлинної трансформації, що має велике значення при профілактичної внутрипузырной терапії.
З неспецифічних імуномодуляторів найбільш вивченим препаратом є вакцина БЦЖ, яка вперше була застосована в клінічній практиці в 1976 році Morales. Внутрипузырная БЦЖ-терапія є ефективним методом лікування і профілактики рецидивів поверхневого РМП. Але вакцина БЦЖ при внутрипузырном застосуванні має достатньо вираженої місцевої і системної токсичності, нерідко призводить до розвитку побічних реакцій та ускладнень (цистити, гранульоми, лихоманка). Будучи живою вакциною, БЦЖ може призводити до зараження туберкульозом хворого та медичного персоналу, описані випадки смертельних випадків після внутрішньоміхуровому інстиляцій БЦЖ . Внутрипузырное введення вакцини БЦЖ протипоказано при гематурії, циститі, зберігається після попередньої інстиляції, зниження ємності сечового міхура, туберкульозі в анамнезі. Ці недоліки БЦЖ-терапії змушують шукати більш безпечні препарати для внутрішньоміхурового лікування і профілактики рецидивів поверхневого РМП.
В даний час для імунотерапії злоякісних пухлин сечового міхура застосовується ряд рекомбінантних і нативних імунологічно активних препаратів, таких як інтерферон-альфа, інтерферон-бета, інтерферон-гамма, інтерлейкін-2, інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлин, гемоціанін молюсків типу «замкових щілин», бропиримин, стрептококовий екстракт ОК-432 та ін. Найбільш широким спектром імунотерапевтичне застосування характеризується інтерферон-a2b (ІФН-a 2b). ІФН-a 2b є глікопротеїном, продукуються лейкоцитами і макрофагами. Протипухлинну дію ІФН-a2b обумовлено його антипроліферативну, противірусним ефектами, сопсобностью стимуливать NK-клітини (природні кілери), Т – і В-лімфоцити, фагоцитоз.
Можливість і доцільність застосування ІФН-a 2b для лікування РМП показана в кількох експериментальних дослідженнях на клітинних культурах і на тварин. Більшість клінічних досліджень присвячено внутрипузырной імунотерапії з використанням ІФН-a2b в якості агента для профілактики рецидивів поверхневого РМП. Для вивчення профілактичної ефективності ІФН-a2b більшість авторів застосовували режим щотижневих інстиляцій протягом 12 тижнів з подальшими щомісячними інстиляціями протягом 1 року.
У рандомізованому дослідженні Portillo і співавт. внутрипузырную імунопрофілактику ІФН-a2b після ТУР проводили в групі, що включає 30 хворих, стільки ж хворих увійшло в контрольну групу. Доза препарату склала 60 млн МО. У всіх пацієнтів спостерігалися несприятливі прогностичні пухлини: T1G2-3 і рецидивні T1G1. Рецидиви розвинулись у 23,3% випадків у групі з ІФН і у 36,6% хворих контрольної групи. При цьому серед рецидивних пухлин прогресування (інвазивний ріст в м’язовий шар стінки) спостерігалося в 35,7% випадків в групі контролю і у 8,3% випадків у групі хворих, які отримували ІФН. Тривалість безрецидивного періоду склала 11,5 місяців у групі з імунотерапією і 6,7 місяців у групі з ТУР. Під час проведення лікування не спостерігалося ніяких місцевих і загальних побічних ефектів. Автори роблять висновок про ефективність внутрішньоміхурового застосування ІФН-a 2b для профілактики рецидивування та прогресування поверхневих пухлин сечового міхура і про безпеку лікування. В іншому дослідженні іспанських авторів, що включає 26 хворих і проведеному в аналогічному режимі, доза препарату становить 50 млн МО. Рецидиви спостерігалися у 38% випадків, прогресування — у 3,8%, тривалість безрецидивного періоду склала 25,7 місяця. В роботі Hoeltl порівнюється профілактичний ефект ІФН-a2b в дозах 100 млн МО і 10 млн МО. У 44 хворих з пухлинами Та/T1G1/G2 ефективність в обох дозових режимах виявилася однаковою, середній період до розвитку рецидиву склав відповідно 22,36 і 22,23 місяця. Можливість досягнення хорошого результату при внутрипузырной імунопрофілактики з використанням невеликих доз ІФН-a2b показана і в інших роботах.
Слід також відзначити зменшення частоти виникнення рецидивів та збільшення тривалості безрецидивного періоду при проведенні 2 курсів пролонгованих інстиляцій ІФН протягом 5 днів.
В останні роки опубліковано ряд досліджень, присвячених новому напрямку внутрипузырной терапії: комбінації ІФН-a2b з цитостатиками та вакциною БЦЖ. Завдяки своїй низькій токсичності при внутрипузырном застосуванні ІФН може успішно поєднуватися з іншими протипухлинними препаратами, що дозволяє зменшити їх дозу і відповідно побічні реакції та підвищити ефективність лікування.
У дослідженні Engelmann і співавт., включає 66 хворих, вивчалася ефективність монотерапії мітоміцином С (20 мг) та ІФН a-2b (10 млн МО), а також поєднаної терапії двома цими препаратами. У групі хворих, які отримували мітоміцин С рецидиви діагностовано у 23% випадків, в групі, що одержувала ІФН-a2b — у 18 %, при комбінованій терапії рецидивів не відмічено (середній термін спостереження — 6,2 місяця). Однакова ефективність ІФН-a 2b і мітоміцину С при профілактичному застосуванні показана і в іншій роботі. У рандомізованому дослідженні фінських авторів комбінація 50 мг эпирубицина і 10 млн МО ІФН-a2b виявилася істотно більш ефективною, ніж монотерапія цими препаратами (81 хворий, терміни спостереження — 20 місяців).
Мета дослідження.
Метою даного дослідження є вивчення ефективності та порівняльна оцінка чотирьох різних методів лікування поверхневого раку сечового міхура: ТУР сечового міхура з наступним ад’ювантної внутрипузырной імунотерапії юИнтроном А, ТУР сечового міхура з наступним ад’ювантної внутрипузырной хіміотерапією Мітоміцином, ТУР сечового міхура з наступним ад’ювантної внутрипузырной химиоиммунотерапией Мітоміцином і Інтроном А, ТУР сечового міхура з подальшим динамічним спостереженням.
Для досягнення поставленої мети поставлені завдання:
Визначити частоту розвитку рецидивів у кожній досліджуваній групі.
Визначити частоту прогресування пухлинного процесу (розвиток інвазії м’язового шару) в кожній досліджуваній групі.
Визначити тривалість безрецидивного періоду в кожній досліджуваній групі.
Оцінити характер і ступінь токсичності і побічних ефектів у кожній досліджуваній групі.
Критерії включення.
Гістологічно верифікований переходноклеточный рак сечового міхура.
Стадія захворювання, що дозволяє включити хворого до дослідження: 0 стадія (Ta, Tis NXM0) і I стадія (T1NXM0).
Відсутність попереднього та супутнього спеціального лікування (хіміотерапія, імунотерапія або променева терапія).
Вік — 17 — 75 років.
Статус за шкалою ВООЗ — менше 2.
Критерії виключення:
Попереднє і супутнє специфічне лікування (хіміотерапія, імунотерапія або променева терапія).Вік молодше 17 або старше 75 років.
Хворі з активним інфекційним процесом або серйозними інтеркурентних захворювання в стадії декомпенсації.
Хворі, які не мають можливості відвідувати лікувальний заклад, що бере участь в протоколі, для контрольних обстежень.
Статус за шкалою ВООЗ — більше 2.
Інформація про лікарські препарати.
Рекомбінантний інтерферон альфа-2b (Інтрон А)
придбання: лікувальні установи, аптечна мережа
Опис препарату: Інтрон А — стерильна,
стабільна форма високоочищеного ІФН альфа-2b, виробленого технікою рекомбінантної ДНК. Рекомбінантний ІФН альфа-2b — це розчинний у воді білок, з молекулярною масою близько 19.300 дальтон. Інтрон А одержують із клону e.coli, у який методом генної інженерії введена плазміда з геном ІФН альфа-2b з людського лейкоцита.
Активність Інтрона А вимірюється в Міжнародних одиницях (МО). Препарат випускається компанією Шерінг-Плау (США) в кожній з наступних дозувань: 3 МО/флакон, 5 МО/флакон, 10 МОфлакон. Інтрон А містить 9 мг NaCl і 5 мг людського сироваткового альбуміну. Препарат виробляється в ліофілізованої формі для ін’єкцій
Приготування розчину: розчин Інтрона А для внутрішньоміхурового введення готується безпосередньо перед введенням шляхом додавання 50,0 мл 0,9% розчину NaCl (фізіологічний розчин). Отриману суміш потрібно збовтати до отримання прозорого розчину.
Інструкція по зберіганню: Флакон Інтрона А повинен зберігатися в холодильнику або морозилці при t від +2 до +8 С до моменту вживання.
Стабільність: Розчин Інтрона А повинен бути використаний безпосередньо після приготування.
Спосіб введення: Внутрішньопухирні інстиляції.
Мітоміцин
придбання: лікувальні установи, аптечна мережа
Опис препарату: Мітоміцин — протипухлинний антибіотик, виділений з гриба Streptomyces caespitosus, структурно складається з хинона, азиридина і уретану. Речовина являє собою кристали синьо-фіолетового кольору, термостабильно з високою точкою плавлення і легко розчиняється в органічних розчинниках.
Препарат випускається компанією Киова (Японія) — Мітоміцин С — в кожній з наступних дозувань: 2 мг/флакон, 10 мг/флакон, 20 мг/флакон і компанією Брістол-Майерс Сквібб (США) — Мутамицин — в дозуваннях: 5 мг/флакон містить 10 мг манітолу), 20 мг/флакон (40 мг манітолу) і 40 мг/флакон (80 мг манітолу).
Приготування розчину: розчин Мітоміцину для внутрішньоміхурового введення готується безпосередньо перед введенням шляхом додавання 50,0 мл 0,9% розчину NaCl (фізіологічний розчин). Отриману суміш потрібно збовтати до отримання розчину.
Інструкція із зберігання: Зберігати при температурі 15-25°С у захищеному від світла місці.
Стабільність: Розчин мітоміцину повинен бути використаний безпосередньо після приготування.
Спосіб введення: Внутрішньопухирні інстиляції.
План лікування.
Всі хворі будуть реєструватися в керівному центрі збору даних за адресою: 125264 Москва, 2-й Боткінського проїзд, 3 МНИОИ їм. П. А. Герцена Русакову В. Р. Пацієнти будуть рандомізовані на 4 групи відповідно до критеріїв включення.
Лікування починається з виконання всім хворим трансуретральной резекції (ТУР) сечового міхура. Критеріями радикально виконаної ТУР сечового міхура є: 1. Відсутність пухлин в сечовому міхурі (у тому числі в біоптатах з ложа пухлини). 2. Відсутність пухлинних клітин при цитологічному дослідженні сечі (негативна цитологія сечі).
Хворим 1 групи після виконання ТУР сечового міхура проводиться внутрипузырная хіміотерапія мітоміцином.
Мітоміцин вводиться внутрипузырно в дозі 40 мг (50,0 мл фіз. р-ра) по катетеру одноразово в ранньому післяопераційному періоді (не пізніше 6 годин після закінчення операції) на 2 години, після чого препарат евакуюється з порожнини сечового міхура.
Надалі за хворими цієї групи проводиться спостереження.
Хворим 2 групи проводиться внутрипузырная імунотерапія Інтроном А.
Пацієнтам проводиться 5 курсів імунотерапії з інтервалом в 3 тижні. Тривалість кожного курсу становить 3 дні. Разова доза препарату склала 6 млн МО, добова доза -12 млн МО, курсова доза — 36 млн МО. Загальна доза Інтрона А за весь період лікування — 180 млн МО. Половина добової дози препарату (6 млн МО), розчинена ex tempora в 50,
0 мл стерильного фізіологічного розчину, вводиться по катетеру в попередньо спорожнений сечовий міхур з подальшим утриманням розчину в порожнині сечового міхура протягом 3 годин. Хворі регулярно змінюють положення тіла протягом цього часу, після чого препарат виводиться при сечовипусканні. Далі аналогічно здійснюється введення і евакуація другої половини добової дози Інтрона А. Початок курсу обчислюється з 1 дня внутрішньоміхуровому інстиляцій Інтрона А. Інстиляції починають відразу після стихання дизуричних явищ, але не пізніше ніж через 14 днів з дня операції.
Схема лікування:
Тиждень 0 — ТУР сечового міхура
Тиждень 1 — 1 день — 12 млн МО Інтрона А внутрипузырно (у 2 прийоми)
2 день — 12 млн МО Інтрона А внутрипузырно (у 2 прийоми)
3 день — 12 млн МО Інтрона А внутрипузырно (у 2 прийоми)
Тиждень 2-3 — перерва
Курси повторюються кожні 21 день протягом 3,5 міс.
Надалі за хворими цієї групи проводиться спостереження.
Хворим 3 групи після ТУР сечового міхура проводиться внутрипузырная химиоиммунотерапия Мітоміцином і Інтроном А.
Введення Мітоміцину та Интона А здійснюється в тих же дозах і за тими ж схемами, як і в групах 1 і 2.
Надалі за хворими цієї групи проводиться спостереження.
Хворим 4 групи проводиться ТУР сечового міхура, ад’ювантна внутрипузырная терапія не проводиться. Здійснюється динамічне спостереження за хворими.
Обстеження хворого до лікування.
Повний анамнез і огляд хворого, включаючи визначення загального статусу, супутні неонкологические захворювання і що отримується з їх приводу лікування.
Лабораторні дослідження включають загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та кількістю тромбоцитів, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові, ЕКГ.
Цистоскопія з біопсією пухлини.
УЗД сечового міхура і черевної порожнини.
Рентгенографія легенів.
Обстеження хворого під час лікування.
| Характер дослідження | Групи з ад’ювантною внутрипузырной терапією | Група динамічного спостереження |
|---|---|---|
| Огляд хворого | Перед початком кожного курсу лікування | Кожні 3 місяці |
| Загальний аналіз крові | Перед початком кожного курсу лікування | Кожні 3 місяці |
| Аналіз сечі | Перед початком кожного курсу лікування | Кожні 3 місяці |
| Цистоскопія | Кожні 3 місяці | Кожні 3 місяці |
| Цитологічне дослідження сечі | Перед початком кожного курсу лікування | Кожні 3 місяці |
| УЗД сечового пузщыря | Кожні 3 місяці | Кожні 3 місяці |
| УЗД черевної порожнини | Кожні 6 місяців | Кожні 6 місяців |
| Рентгенографія легень | Щорічно | Щорічно |
Будь-який метод обстеження може бути призначений позапланово і додатково за рішенням лікуючого лікаря.
Критерії припинення лікування.
Рецидив пухлини або поява віддалених метастазів.
Розвиток токсичності, яка визначається як незворотна або IV ступеня.
Недотримання хворим вимог протоколу.
Відмова хворого від участі в дослідженні.
Питання статистики.
Статистична обробка результатів дослідження буде проведено в МНИОИ їм. П. А. Герцена з використанням відповідних статистичних методів.
