Трансплантація (пересадка) гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) кісткового мозку і периферичних стовбурових клітин є одним з провідних методів лікування дітей, що страждають злоякісними пухлинами.
Необхідно відзначити такі принципово важливі моменти, від яких залежить успіх виконання ТГСК:
Сучасний рівень терапії компонентами крові (еритроцитарної маси, тромбоцитарної масою, свіжозамороженої плазмою, альбуміном).
Застосування високоефективних антибактеріальних, протигрибкових та противірусних препаратів для профілактики і лікування інфекційних ускладнень.
Медикаментозний контроль за виникненням імунологічного конфлікту (між клітинами донора і організмом реципієнта) шляхом призначення імуносупресивної терапії протягом тривалого періоду часу після ТГСК.
Адекватне парентеральне харчування.
Використання центрального (в основному підключичної) катетера для лікарської терапії до і після ТГСК.
Створення спеціальних палат, максимально наближених до стерильним.
Види трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин
Трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин називається введення реципієнта (хворого) суспензії гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК) після призначення йому миелоаблативных доз опромінення та (або) максимально переносимих доз цитостатичних (протипухлинних препаратів.
В залежності від а отримання трансплантуються клітин ТГСК підрозділяється на наступні види:
Алогенна трансплантація кісткового мозку (алло-ТКМ), при якій ом ГСК є кістковий мозок здорової людини (спорідненого або неспорідненого донора), повністю або частково сумісного з HLA-системи.
Алогенна трансплантація периферичних клітин крові (алло-ТПСКК), коли в якості а ГСК використовуються периферичні стовбурові клітини крові здорової людини (спорідненого або неспорідненого донора), повністю або частково сумісний за HLA-системою, отримані після стимуляції кісткового мозку рекомбінантними факторами зростання – гранулоцитарным/гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ, ГМ-КСФ).
Аутологичная трансплантація кісткового мозку (ауто-ТКМ), коли ом ГСК є кістковий мозок хворого, що знаходиться в стані повної ремісії.
Аутологичная трансплантація периферичних стовбурових клітин крові (ауто-ТПСКК), при якій ГСК отримані після стимуляції кісткового мозку Г-КСФ, ГМ-КСФ.
Сінгенная ТКМ або ТПСКК, при якій донором є однояйцеві близнюки, повністю сумісний з реципієнтом.
Алогенна трансплантація ГСК пуповинної крові.
Показання до виконання алло-ТГСК у дітей зі злоякісними пухлинами:
Гострий нелимфобластный лейкоз (в 1-й і подальших ремісії, при початковому рецидив).
Гострий лімфобластний лейкоз (у 1-й ремісії при високому ризику, у 2-й і подальших ремісії при стандартному ризик, при початковому рецидив).
Хронічний мієлолейкоз.
Мієлодиспластичний синдром.
Неходжкінські лімфоми (лімфосаркоми).
Показання для проведення ауто-ТГСК у дітей зі злоякісними пухлинами:
Злоякісні захворювання системи крові.
Гострий нелимфобластный лейкоз (в 1-й і подальших ремісії).
Гострий лімфобластний лейкоз (у 1-й ремісії при високому ризику, у 2-й і подальших ремісії при стандартному ризику).
Хвороба (лімфома) Ходжкіна (резистентні форми, стан після рецидиву).
Неходжкінські лімфоми (резистентні форми).
Солідні пухлини.
Нейробластома.
Пухлини головного мозку.
Остеогенна саркома.
Саркома Юінга.
Рабдоміосаркома.
Деякі інші пухлини.
Абсолютними показаннями для виконання алло-ТКМ при наявності HLA-сумісного донора кісткового мозку є:
Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).
Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) (високий ризик).
Мієлодиспластичний синдром.
Гострий нелимфобластный лейкоз (ОнеЛЛ) (високий ризик).
Безрецидивная виживаність протягом 5 років у хворих на ХМЛ, які перенесли алло-ТКМ в хронічній стадії, становить 50-60%, ОЛЛ (високий ризик, 1-2 ремісія) – 50-60%, ОнеЛЛ – 45-65%.
Після ауто-ТКМ у дітей 5-річна безрецидивная виживаність при экстрамедуллярном рецидив ГЛЛ досягає 65%, а при ОнеЛЛ – 50%.
Проте до теперішнього часу немає однозначного часу про терміни виконання алло-ТГСК ауто-ТГСК у дітей при ГЛЛ і ОнеЛЛ, хвороби Ходжкіна та неходжкінських лімфомах, оскільки результати стандартної хіміотерапії у деяких випадках не поступаються ефективності ТГСК.
Режими кондиціонування
Ефект цитостатичної хіміотерапії і променевої терапії при злоякісних пухлинах залежить від дози призначуваних препаратів і дози опромінення. Режимом кондиціонування називається призначення миелоаблативных доз і (або) максимально переносимих доз цитостатичних препаратів з метою досягнення високого рівня імуносупресії і по можливості повної ерадикації кровотворення (нормального та злоякісного клонів) реципієнта перед введенням йому ГСК кісткового мозку або периферичної крові.
Ступінь імуносупресії визначає не тільки приживлення алогенного кісткового мозку, але ймовірність реакції відторгнення трансплантата після алло-ТГСК. Вибір комбінації різних цитостатиків і променевої терапії перед ТГСК залежить від а трансплантуються клітин (аллогенный, аутологичный), типу та стадії захворювання )захворювання системи крові, солідні пухлини, рецидив, ремісія).
Найбільш поширені режими кондиціонування
Алло-ТКМ (захворювання системи крові):
— тотальне опромінення тіла (ТОЙ) + циклофосфан;
— бусульфан + циклофосфан;
— бусульфан + циклофосфан + вепезид
— бусульфан + циклофосфан + АЛГ (антилимфоцитарный глобулін).
При ауто-ТКМ найбільш поширеними є комбінаціями:
— циклофосфан + кармустин + вепезид;
— кармустин + вепезид + цітозар + мелфалан.
Використання надвисоких доз цитостатиків і променевої терапії часто призводить до розвитку ускладнень з боку внутрішніх органів (серця, печінки, легенів, нирок та ін) як в найближчі терміни після призначення высокодозной хіміопроменевої терапії, так і у віддаленому періоді.
Підбір донора кісткового мозку (периферичних стовбурових клітин)
Одним з основних факторів, що визначають успішність виконання алло-ТКМ, є підбір сумісного за HLA – системою донора кісткового мозку (периферичних стовбурових клітин) Донором кісткового мозку може бути повністю сумісний за HLA-системою здорова людина у віці до 50 років.
У разі відсутності повністю сумісного донора можливе використання частково сумісного донора. При виборі донора кісткового мозку не мають розбіжності по групі крові і статевій хромосомі.
Підбір донора периферичних стовбурових клітин (ПСКК) здійснюється на підставі принципів вибору донора кісткового мозку.
Взяття кісткового мозку
Паркан кісткового мозку виконується під загальною анестезією (наркозом), хоча можливе використання перидуральною (спинномозкової) анестезією. Кістковий мозок отримують з допомогою голок з великим діаметром отвору шляхом множинних пункцій гребеня крила клубової кістки з обох сторін. Обсяг кісткового мозку, отримування в результаті цієї процедури, не повинен перевищувати 10-15 мл/кг маси тіла донора.
З метою профілактики розвитку гострої реакції “трансплантат проти хазяїна” (РТПХ) можливе видалення Т-лімфоцитів за допомогою моноклональних антитіл з алогенного кісткового мозку перед його введенням. Аутлогичный кістковий мозок може бути очищений від домішки злоякісних клітин з використанням цитостатиків.
Аутологичный кістковий мозок після взяття, як правило, піддається криоконсервированию з використанням криопротектора диметилсульфоксиду (ДМСО) та програмного заморожування. Зберігання заморожених клітин здійснюється при -196 гр.З в рідкому азоті.
Процедура взяття (эксфузии) кісткового мозку не викликає серйозних ускладнень у 99% донорів, однак розвиток ускладнень може бути обумовлено впливом наркозу або станом після швидкої крововтрати.
Інфузія (введення) кісткового мозку реципієнту при алло-ТКМ або сингенной ТКМ проводиться внутрішньовенно, крапельно, через 24-48 годин після закінчення хіміо – або променевої терапії. Введення аутологічного кісткового мозку проводиться тим же способом, максимально швидко після його розморожування при температурі +42…+45 гр.С.
Взяття периферичних стовбурових клітин
До останнього часу основним ом ГСК при трансплантації був кістковий мозок (аллогенный, аутологичный).
Разом з тим ТКМ має ряд недоліків:
необхідність наркозу,
больовий синдром в місці забору кісткового мозку,
висока ймовірність контамінації (забруднення) пухлинними клітинами.
крім того, взяття кісткового мозку часто буває неможливим у хворих після променевої та інтенсивної хіміотерапії.
У зв’язку з цим була запропонована ТПСКК, фізіологічною основою якої з’явилися дані про вихід стовбурових клітин з кісткового мозку в кров.
ТПСКК має ряд переваг порівняно із ТКМ:
при отриманні ПСКК немає необхідності загальної анестезії, а отже, існує можливість взяття ПСКК амбулаторно,
відновлення після режиму кондиціонування гранулоцитарного, тромбоцитарного і эритроидного паростків відбувається швидше у разі ТПСКК,
при використанні ауто-ПСКК ймовірність домішки злоякісних клітин у трансплантаті (при ремісії захворювання) менше, порівняно з аутологичным кістковим мозком,
відсутність необхідності проведення компонентної терапії.
Мобілізація ПСКК може виконуватися з допомогою цитостатиків (циклофосфан, ифосфамид та ін). Однак у дітей основним засобом для мобілізації ПСКК є рекомбінантні ростові фактори (нейпоген, граноцит, лейкомакс).
Паркан ПСКК проводять зазвичай на 4, 5, 6-й дні від початку введення колонієстимулюючого фактора (КСФ). В цей час спостерігається значне підвищення кількості лейкоцитів периферичної крові (у 4-10 разів) і ГСК.
Кріоконсервація ПСКК здійснюється методом, аналогічним заморожування кісткового мозку.
Ускладнення, пов’язані з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин у дітей.
Ускладнення раннього період після трансплантації (виникають протягом 100 днів після ТГСК).
1. Ускладнення, пов’язані з призначенням режиму кондиціонування:
панцитопенія (зниження числа гранулоцитів, тромбоцитів і еритроцитів),
ураження шлунково-кишкового тракту (нудота, блювота, рідкий стілець, виразки у роті тощо),
інтерстиціальний пневмоніт (пульмоніт) – пошкодження легеневої тканини при використанні тотального опромінення,
ураження серцево-судинної системи,
ураження нирок і сечостатевої системи,
шкірні поразки і випадання волосся,
нейротоксичність,
порушення водно-електролітного балансу.
2. Ускладнення, пов’язані з інфекціями.
Розвиток тяжких імунодефіцитних станів після ТГСК призводить до виникнення різних інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових), виникають майже у всіх хворих на тому чи іншому етапі після ТКМ.
Для профілактики і лікування таких інфекцій призначаються відповідні препарати.
3. Гостра реакція “трансплантат проти господаря”.
При алло-ТКМ найбільш грізним ускладненням і однією з основних причин смерті залишається реакція “трансплантат проти хазяїна” (о. РТПХ), яка виникає в 30-60% випадків і зазвичай супроводжується появою ознак приживлення донорського (пересадженого) кісткового мозку.
При виконанні алло-ТКМ від сумісного неспорідненого донора кісткового мозку ймовірність розвитку о. РТПХ зростає до 80%. Гостра РТПХ підрозділяється на I, II, III і IV ступеня в залежності від інтенсивності клінічних проявів.
Існують дані про взаємозв’язок проявів о. РТПХ з розвитком в подальшому рецидиву злоякісного захворювання, оскільки паралельно о. РТПХ проходить так звана реакція “трансплантат проти лейкозу”.
Таким чином, о. РТПХ I і II ступеня є бажаною, оскільки її перебіг яких не потребує спеціального лікування, або знаходиться під контролем. Це ж стосується о. РТПХ III і IV ступеня, але її поява вкрай небезпечно, так як терапія цього стану нерідко буває безуспішною (при о. РТПХ III і IV ступеня смертність досягає 80-100%).
Клінічними проявами о. РТПХ є:
ураження шкіри у вигляді висипу, у більш тяжких випадках – руйнування верхнього шару шкіри з утворенням пухирів;
порушення функції шлунково-кишкового тракту (нудота, блювота, рідкий стілець, болі в животі);
ураження печінки (жовтяниця).
Для профілактики о. РТПХ використовуються циклоспорин або поєднання його з іншими имунодепрссантами (метотрексат, гормони, антилимфоцитарный глобулін — АТГ, иммуран), а також видалення Т-лімфоцитів з пересаджуваних клітин кісткового мозку.
Лікування о. РТПХ проводиться великими дозами гормонів, можливе застосування моноклональних антитіл.
4. Реакція відторгнення (неприживления) донорських гемопоетичних стовбурових клітин
Реакція відторгнення (неприживления) донорських гемопоетичних стовбурових клітин супроводжується розвитком панцитопенії і аплазії (зниження кількості всіх клітин крові і кісткового мозку) і виникає у 1-3% хворих після алло-ТГСК.
Ймовірність її значно зросте (до 20%) у хворих з анемією, після множинних переливань крові, а також отримали донорський кістковий мозок від частково сумісного донора або після видалення Т-лімфоцитів.
Заходами профілактики розвитку реакції відторгнення є проведення режиму кондиціонування в повних дозах, а також призначення иимунодепрессантов протягом тривалого періоду часу після алло-ТГСК. При підозрі на відторгнення трансплантата необхідно застосування ростових факторів (Г-КСФ, ГМ-КСФ, еритропоетин).
5. Веноокклюзивна хвороба печінки (ВОБ).
Важке ускладнення, що виникає у 10-60% хворих після ТГСК. Захворювання обумовлене пошкодженням клітин печінки високими дозами цитостатичних препаратів. Клінічно ВОБ характеризується жовтяницею, швидким збільшенням розмірів печінки, збільшенням ваги, асцитом (скупченням рідини в животі) і болями в черевній порожнині.
При тяжкому перебігу ВОБ розвиваються ниркова недостатність, зниження кількості тромбоцитів, енцефалопатія (пошкодження головного мозку). Перші ознаки ВОБ можуть з’явитися на 10-14 день після ТГСК.
Лікування ВОБ складна і включає комплекс заходів, спрямованих на підтримання водно-електролітного балансу, сечогінних засобів. При розвитку ниркової недостатності показаний гемодіаліз (очищення крові за допомогою апарата штучної нирки).
В якості заходів профілактики розвитку ВОБ використовують гепарин і простагландин Е.
Ускладнення пізнього періоду після трансплантації (виникають пізніше 100 днів після ТГСК).
1. Хронічна реакція” трансплантат проти хазяїна” (хр.РТПХ) спостерігається в 30% і більше випадків після алло-ТКМ від HLA-сумісного донора кісткового мозку і може виникнути як самостійно, так і бути продовженням протягом о. РТПХ.
Клінічними проявами хр.РТПХ є склеротичні зміни шкіри, депігментація або гіперпігментація шкіри, випадання волосся, ураження шлунково-кишкового тракту, легенів, печінки, суглобів, м’язів, очей, атрофія лімфоїдних органів.
Хронічна РТПХ поділяється на: обмежену та поширену в залежності від ступеня залучення в процес шкіри і печінки. Лікування хр.РТПХ проводиться циклоспорином і гормонами. Можливо також поєднання з іншими імунодепресантами (иммуран).
2. Затримка росту є особливістю перебігу посттрансплантационного періоду у дітей. Найбільш часто це ускладнення зустрічається при включенні в режим кондиціонування тотального опромінення тіла (ТОЙ) і пов’язано з впливом великих доз опромінення на вироблення гормону росту (ГР).
Дефіцит (нестача) ГР спостерігається у 90% дітей, подвегшихся опромінення голови в момент режиму кондиціонування і отримували цю терапію на етапі до ТГСК, а також у 40% дітей. отримували опромінення лише в момент ТГСК.
3. Порушення функції репродуктивних (відтворювальних) органів і щитовидної залози. Зміна функції репродуктивних органів пов’язана з безпосереднім впливом высокодозной хіміотерапії і променевої терапії. Менш ніж у 10% жінок відновлюється функція яєчників протягом 3-7 років після ТГСК. Сперматогенез (утворення сперми) повністю відсутня після проведення променевої терапії, однак протягом тривалого періоду часу можливе його відновлення.
Порушення функції щитовидної залози можливо у 40% хворих після ТГСК і найчастіше розвивається у дітей з хворобою Ходжкіна (лімфогранулематозом), які отримували опромінення шиї.
4. Ураження очей найбільш часто супроводжує розвиток хр. РТПХ. Виникнення катаракти є ускладненням высокодозной променевої терапії і виявляється у 20% хворих, що мали в режимі кондиціонування ТОЙ.
5. Виникнення другої злоякісної пухлини. У хворих після ТГСК збільшений ризик виникнення другої пухлини (лімфома, лейкоз, пухлина головного мозку, меланома, рак печінки, остеогенна саркома, рак щитовидної залози), що пов’язано з застосуванням хіміотерапії, опромінення та імунодепресантів.
Ймовірність розвитку другої пухлини більше у пацієнтів, вік яких був менше 30 років на момент ТГСК і збільшується паралельно тривалості життя після ТГСК.
Рецидиви (повернення) основного захворювання є нерідко причиною смерті після ТГСК.
У зв’язку з цим все більша увага приділяється використанню імунотерапії (інтерлейкін-2, інтерферони тощо) після трансплантації, особливо після проведення ауто-ТГСК.
www.pror.ru
