Абдуева Ф. М., асистент кафедри внутрішніх хвороб
Харківського національного університету ім. В. Н. Каразіна
Загальновизнано, що атеросклероз є мультифакторным захворюванням зі складним патогенезом. Багатий експериментальний матеріал, накопичений протягом останніх десятиліть, дає підставу деяким дослідникам говорити про не просто запальної, але інфекційно-аутоиммунно-запальної теорії його патогенезу. Відповідно до останньої, атерогенез є наслідком неадекватної відповіді на різні форми ушкодження, індуковані інфекціями, турбулентністю та іншими гемодинамічними стресами, а також проатерогенными аутоантигенами.
Аутоімунний механізм розвитку атеросклерозу останнім часом викликає пильний інтерес на Заході, хоча самі ці уявлення не є новими. Аутоімунний механізм розроблявся ще в 70-х роках минулого століття радянськими вченими під керівництвом академіка А. Н. Климова. Назви деяких з його робіт говорять самі за себе: «Иммунобиохимические механізми розвитку атеросклерозу» (1974), «Імунореактивність і атеросклероз» (1986), «Аутоімунна теорія патогенезу атеросклерозу» (1987), «Аутоімунна теорія атерогенезу і концепція модифікованих ліпопротеїдів» (1990), «On the participation of lipoprotein-antibody immune complexes in atherogenesis» (1991).
Завдяки інтернаціональним зусиллям відбувається прогрес у розумінні механізмів рекрутування, диференціації та активації імунних клітин при атеросклерозі. Стінка посудини знаходиться під таким же імунним наглядом, як і інші тканини. Виявляються у здорових артеріях у дітей і підлітків предсуществующие мононуклеарні інфільтрації в найбільш схильних до атеросклерозу судинних ділянках (наприклад, біфуркації) називають асоційованої з судинами лімфоїдної тканиною (АСЛТ), за аналогією з асоційованою зі слизової лімфоїдною тканиною. Передбачається, що АСЛТ має подібну функцію, як локальна система иммунонадзора, моніторірующая поява в крові потенційно небезпечних ендогенних або екзогенних антигенів. Було ідентифіковано кілька атеросклероз-асоційованих аутоантигенов, включаючи окислені ліпопротеїди низької щільності, білки теплового шоку, кардіоліпін, бета2-глікопротеїн-1. Крім аутоантигенов в атерогенез, як в запальний процес , залучені різні сімейства молекул запалення, такі як интегрины, селектіни, клітинні рецептори, білки гострої фази запалення і, безумовно, цитокіни. Складність патофізіології імунної відповіді при атеросклерозі полягає в тому, що одні і ті ж цитокіни, наприклад інтерлейкіни, можуть надавати прямо протилежні ефекти: проатерогенный і атеропротекторный. Баланс між провоспалительными і протизапальними цитокінами та іншими молекулярними учасниками запалення може бути вирішальним для прогресування атеросклерозу. Провоспалительными і, отже, проатерогенными вважаються: С-реактивний білок, E-селектин, ендотоксин, фактор некрозу пухлини (ФНП-g), інтерлейкіни (IL-1b, IL-8, Il-12, Il-18), CD40-CD154, макрофагальный хемоаттрактантный протеїн, лейкотриен P4, продукти деградації ліпоксигенази. Протизапальні/атеропротекторными є: IL-4, Il-10, TGF b (transforming growth factor) і PD6 (platelet-derived growth factor) та інші.
Найбільш вираженими атерогенними властивостями володіють модифіковані ліпопротеїди (окислені, глікозильованого). Окислені ліпопротеїди низької щільності (oxLDL — в англійській транскрипції) є аутоантигенами, що індукують сильний локальний імунну відповідь в бляшці, і багато Т-клітини, инфильтрирующие бляшку, є специфічно активованими проти oxLDL. Крім того, oxLDL можуть стимулювати апоптоз, який бере участь у процесах дестабілізації бляшки. В організмі існують налагоджені механізми елімінації oxLDL шляхом їх зв’язування зі скавенджер-рецепторами («сміттярами») макрофагів і фагоцитозу, а також зв’язування з антитілами. Концентрація oxLDL значно вище у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, ніж у групі контролю. Однак наявність oxLDL не має достовірної кореляції з такими головними факторами ризику ІХС, як гіперліпідемія, гіпертензія, куріння і діабет. Це означає, що елімінація цих факторів ризику не обов’язково вплине на рівні oxLDL. Тому залишається актуальним пошук засобів впливу на вкрай атерогенні модифіковані ліпопротеїди, зокрема на oxLDL.
Іншими не менш значущими в атерогенезе є білки теплового шоку.
Білки теплового шоку (HSP в англійській транскрипції) або шапероны, є цитопротекторами, сприяючи правильним конформаційних укладок нативних або денатурованих білків. HSP беруть участь у патогенезі всіх конформаційних (прионовых) захворювань, амілоїдозі, старіння, хвороб сполучної тканини і серцево-судинної системи. Численними дослідженнями було продемонстровано зв’язок між підвищенням у крові рівня білків теплового шоку і наявністю серцево-судинних захворювань (ССЗ), включаючи атеросклероз, а також між наявністю антитіл до білків теплового шоку і тяжкістю ССЗ. HSP синтезуються в підвищених кількостях у відповідь на ендотеліальний стрес будь-якої етіології: інфекційної, механічної, токсичної та ін. Найбільш значущим в патогенезі атеросклерозу вважають HSP60. Цей представник сімейства HSP є не менш важливим атеросклероз-асоційованим аутоантигеном, ніж oxLDL. HSP60 виявляється безпосередньо в атеросклеротичної бляшці, індукуючи і підтримуючи локальну иммуновоспалительную реакцію. Ендотеліальні клітини і клітини атеросклеротичної бляшки є першими потенційними мішенями для циркулюючих HSP60-специфічних Т-клітин або антитіл. Особливо слід зазначити можливість секреції HSP Chlamydia pneumoniae та іншими патогенами. У зв’язку з цим висувається гіпотеза антигенної мімікрії, коли в результаті появи специфічних антитіл до хламідійним HSP відбувається перехресне реагування з власними гомологічними HSP, тобто виникає аутоімунна реакція. Таким чином, імунітет проти HSP проатерогенный, а проти LDL — захисний.
Аутоиммунно-запальна теорія патогенезу атеросклерозу розвинулася в новий, привабливий і перспективний підхід до його лікування й профілактики — імуномодуляцію. Це нова стратегія, яка полягає в придушенні проатерогенных і активації атеропротекторных імунних факторів.
Ідея імуномодуляції, як і сама аутоімунна теорія, не є новаторською. Так, наприклад, академік А. Н. Климов запропонував кілька методів лікування атеросклерозу, заснованих на принципі імуномодуляції, зокрема, застосування препаратів тимуса.
Однак нещодавно на американському кардіологічному сайті в Інтернет з’явилося кілька сенсаційне повідомлення про перспективу створення противоатеросклеротической вакцини.
Сучасна медична наукова думка зруйнувала традиційний стереотип про вакцинацію як про метод профілактики лише інфекційних захворювань. Клінічні випробування проходять вакцини проти хвороби Альцгеймера, ревматоїдного артриту, діабету I типу, а також різні види протиракових вакцин. Принцип дії останніх заснований на надання властивості імуногенності власним раковим клітинам пацієнта шляхом додавання різних ад’ювантів або перенесення генів, що кодують костимулирующие молекули. У провідних лабораторіях світу йдуть спроби застосувати аналогічний підхід до лікування і профілактики атеросклерозу.
Основний терапевтичної мішенню для вакцинації є oxLDL і його апопротеин В-100. Вакцинація тварин oxLDL, окисленими in vitro, несподівано продемонструвала захисний ефект. З’ясувалося, що поява IgM і IgG, синтезуються проти oxLDL в процесі імунізації у піддослідних тварин, призводить до зниження атерогенезу. Ще необхідно з’ясувати, чи мають антитіла проти oxLDL, синтезовані природним чином, а не індуковані імунізацією, атеропротекторный ефект. Відповідь на це питання відкриває можливість вакцинації у людей. Вакцинація проти мишей особливого епітопу апопротеина В-100, представленого в LDL, знижувала аортальний атеросклероз на 40% і запалення бляшки на 80%.
В силу того, що імунітет проти HSP60 є проатерогенным, вакцинація піддослідних тварин цим протеїном призводила до появи ліпідних смужок, потовщення інтими судин і прогресування атеросклерозу. Можливою терапевтичною стратегією в даному випадку буде блокування власних антитіл до HSP60.
Іншими мішенями вакцинації при атеросклерозі є цитокіни і серед них IL-12. Останній є ключовим активатором цитокинового відповіді Т — хелперів 1-го типу, домінуючих у клітинному пулі Т-хелперів, инфильтрирующих атеросклеротическую бляшку. Експериментальні результати селективної блокади проатерогенного IL-12, шляхом вакцинації у мишей,
показали істотне (на 68,5%) зниження атерогенезу і підвищення стабільності атеросклеротичної бляшки.
Безумовно, модулювання імунної системи при комплексних захворюваннях не може обходитися без ризиків, але, враховуючи медико-соціальне значення атеросклерозу, очікуваний позитивний ефект переважає ризики. Існуючі експериментальні дані свідчать про зниження розвитку атеросклерозу на 50-60%.
Активна імунізація або вакцинація при атеросклерозі не може повністю запобігти розвитку захворювання. Однак поява ефективної вакцини є клінічно затребуваним і послужить необхідним доповненням до загальновизнаних методів лікування, якими є статини, ризик-модифікуючі та інтервенційні втручання.
Рекомендована література:
1. А. Н. Горіхів, Писаржевський С. А. Інфекційно-аутоиммунно-запальна гіпотеза патогенезу атеросклерозу. Інститут атеросклерозу РАПН. www.cardiosite.ru Prediman K. Shah, M. D., F. A. C. C. Immunization for Atherosclerosis Transcatheter Cardiovascular Therapeutics TCT 2005.
2. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685-9.
3. Andrie R, Braun P, Welsch U, Straube E, Hopp HW, Erdmann E, Luderitz B, Bauriedel G. Chlamydial and human heat shock protein 60 homologues in acute coronary syndromes. (Autoimmune reactions as a link between infection and atherosclerosis. Z Kardiol. 2003 Jun;92(6):455-65.
4. Gupta M, Vavasis C, Frishman WH.Heat shock proteins in cardiovascular disease a new therapeutic target. Cardiol Rev. 2004 Jan-Feb;12(1):26-30.
5. Millonig G, Schwentner C, Mueller P, Mayerl C, Wick G. The vascular-associated lymphoid tissue: a new site of local immunity. Curr Opin Lipidol. 2001 Oct;12(5):547-53.
Medicus Amicus #2, 2006
