Ослаблення противоишемической активності органічних нітратів є основною проблемою при використанні цих препаратів. Стабільні концентрації нітратів в плазмі при лікуванні будь-якими лікарськими формами незмінно призводять до розвитку толерантності, хоча з різною швидкістю і частотою. Толерантність обумовлена різними механізмами: виснаження запасів сульфгідрильних груп, необхідних для перетворення органічних нітратів в NO, зниження активності цитохрому Р450, рефлекторна нейрогормональная стимуляція, зниження чутливості гуанилатциклазы і збільшення об’єму плазми. Зменшення утворення оксиду азоту є однією з основних причин розвитку толерантності до нітратів. Спроби попередити появу толерантності шляхом застосування донаторів сульфгідрильних груп, таких як N-ацетилцистеїн або метіонін, не увінчалися успіхом. Рефлекторна стимуляція симпатичної (ервной системи з викидом катехоламінів і підвищення активності ренін-ангіотензинової системи з гіперпродукцією ангіотензину II у відповідь на вазодилатацію також можуть відігравати певну роль у розвитку толерантності до нітратів. Є дані про те, що одночасне застосування фуросеміду або інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, зокрема каптоприлу, може запобігти розвитку толерантності до нітратів у хворих на стенокардію, хоча для підтвердження цієї гіпотези необхідні подальші дослідження. Загальновизнано, що з метою запобігання розвитку толерантності до нітратів необхідно використовувати переривчасту схему дозування препаратів цієї групи, що забезпечує їх відсутність в плазмі протягом певного інтервалу часу. Ізосорбіду динітрат дає більш виражений противоишемический ефект при прийомі два або три рази на добу. Щоб уникнути толерантності при поддерживаюшей терапії, його можна призначати з асиметричною схемою або дин раз на добу у великій дозі. Протвоишемический ефект найкраще проявляється при призначенні препарату 8.00 і 15.00 годині. При використанні пластиру з нітратами його корисно налити на 12-14 ч.
При призначенні ізосорбід-5-мононітрату толерантність в цілому зустрічається рідше, чому сприяє асиметричний прийом звичайних таблеток (наприклад, в 8.00 і 13.00 годин) і наявність пролонгованої форми препарату. При використанні останньої відбувається плавна зміна концентрації ізосорбід-5-мононітрату в плазмі крові і є досить тривалий безнитратный період. Наші дані (Н.А.Єгорова) також підтверджують більш низьку частоту розвитку толерантності при прийомі ізосорбід-5-мононітрату в різних формах у порівнянні з такою при лікуванні ізосорбіду динитратом. Ці відмінності підкреслюють переваги застосування ізосорбід-5-мононітрату у хворих на стенокардію. При застосуванні звичайних таблеток ізосорбід-5-мононітрату в дозі 20 мг 2 рази на добу через 2 тижні толерантність до нітрату була виявлена у 27% випадків, а через 4 тижні — вже 36%. При лікуванні пролонгованої формою препарату в дозі 50 мг один раз на добу через 2 тижні толерантність відзначена у 10% хворих, а через 4 тижні — у 20%. Таким чином, при використанні пролонгованої форми толерантність до нітратів розвивалася помітно рідше, ніж при лікуванні звичайною формою ізосорбід-5-мононітрату.
