Теофілін і його похідні застосовуються при бронхіальній астмі протягом 50 років. В нашій країні цей препарат і донині залишається основним засобом, у той час як за кордоном перевагу віддають симпатомиметикам, інгаляційних глюкокортикоїдів і хромогликату натрію. Прагнення відсунути на більш пізній термін призначення теофіліну пояснюється його добре відомими недоліками — необхідністю в багаторазовому прийомі всередину, різкими коливаннями концентрації в крові, невеликий широтою терапевтичної дії, що визначає високий ризик небажаних реакцій. В даний час використовуються дві лікарські форми теофіліну: препарати швидкого, але короткої дії, які бажано використовувати в якості додаткових бронходилататоров при неефективності |3-агоністів, та пролонговані препарати із сповільненим вивільненням активної субстанції, які застосовуються для профілактики нічних нападів.
Фармакодинаміка
Механізмдії. Складається з декількох елементів: пригнічення фосфодіестерази, що призводить до зростання концентрації цАМФ у міофібрил; конкурентну з аденозином взаємодія з пуриновими рецепторами; внутрішньоклітинний перерозподіл іонів кальцію в зв’язку з посиленим захопленням мітохондріями і зниженням його вмісту в цитоплазмі; пригнічення синтезу простагландинів; зниження вивільнення гістаміну з опасистих клітин; підвищення чутливості b-адренорецепторів; інгібування ферменту 5-нуклеотидази. Крім того, теофілін надає метаболічне дію, викликаючи підвищений утворення адреналіну, норадреналіну, інсуліну, вільних жирних кислот. Однак при цьому зростання концентрації адреналіну в плазмі крові достатньо для прояву бронходилатирующего ефекту. Роботами останніх років доведено, що аденозиновый антогонізм має відношення до деяких побічних ефектів теофіліну, таких як серцеві аритмії, гіперсекреція шлункового соку, гастроезофагеальний рефлюкс.
ВПЛИВТЕОФІЛІНУНАРІЗНІОРГАНИІСИСТЕМИ
Впливнабронхолегеневусистему. Теофілін знижує м’язовий тонус бронхіального дерева у хворих з оборотними обструктивними захворюваннями. У хворих з рестриктивными і незворотними змінами під впливом теофіліну відзначається зменшення диспное без поліпшення функціональних показників легеневої функції, що можна пов’язати із збільшенням активності дихального центру. Під впливом теофіліну збільшується мукоциліарний транспорт. Теофілін нормалізує газовий склад крові, збільшуючи спорідненість гемоглобіну до кисню.
Бронходилатуючий ефект теофіліну залежить від концентрації в крові:
< 5 мкг/мл – бронходилатуючий ефект мінімальний;
10-20 мкг/мл — виразний терапевтичний ефект;
15-20 мкг/мл поряд з терапевтичним ефектом можуть спричиняти небажані реакції;
> 25 мкг/мл — виражені небажані ефекти;
> 45-50 мкг/мл можливий смертельний результат.
Встановлено, що при провокації алергеном теофілін робить досить слабкий ефект щодо негайної астматичної реакції, але при цьому значне послаблює пізню астматичну реакцію (через 6-14 годин після інгаляції алергену). У пацієнтів з нічної астмою при прийомі однієї вечірньої дози теофіліну чітко спостерігається пригнічення нічного підвищення гіперреактивності бронхів.
Впливнасерцево—судиннусистемуТеофілін надає пряму дію на судини і серцевий м’яз, а також опосередкований вплив, пов’язаний з вивільненням ендогенних катехоламінів і можливою зміною активності ренін-ангіотензинової системи. Під впливом теофіліну збільшується частота і сила серцевих скорочень, підвищується серцевий викид. У пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) теофілін надає лікувальну і профілактичну дію, покращуючи скорочувальні властивості діафрагми, знижують її сприйнятливість до стомлення. Завдяки вазодилатирующему дії збільшується коронарний кровообіг, покращується кровопостачання нирок, і як наслідок, відзначається помірний діуретичний ефект. Теофілін підвищує опір мозкових судин з одночасним зменшенням їх кровонаповнення і церебральної оксигенації. Це призводить до зниження внутрішньочерепного тиску. У хворих з обструктивними захворюваннями легень і легеневої гіпертензією теофілін викликає зниження тиску у системі легеневої артерії результаті зниження легеневого судинного опору, що супроводжується зменшенням вмісту СО2 в крові і збільшенням насичуваності киснем.
Впливнашлунково—кишковийтракт. Теофілін знижує моторику кишечника, розслаблює стравохідний сфінктер, що призводить до посилення шлунково-стравохідного рефлюксу. Крім того, теофілін стимулює секрецію гастрину і соляної кислоти.
Впливнасечовидільнусистему. Теофілін покращує нирковий кровообіг і збільшує кількість первинної сечі. Крім того, він дещо пригнічує реабсорбцію натрію в проксимальних і дистальних канальцях.
Фармакокінетикапростихформтеофіліну
При внутрішньому прийомі теофілін добре всмоктується, однак біодоступність і багато інші параметри залежать від лікарської форми. Максимальний ефект при пероральному прийомі розвивається через 2 години і триває до 4-6 годин. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається протягом 30 хв. При в/м введенні теофілін випадає в осад у тканинах, в результаті чого розвивається болючість у місці введення, а всмоктування здійснюється повільно і постійно.
Теофілін добре проникає через плацентарний бар’єр і вгрудне молоко. Метаболізм теофіліну здійснюється в печінці за участю мікросомальних ферментів системи цитохрому Р-450. У новонароджених близько 50% теофіліну екскретується з сечею в незміненому вигляді, що пов’язано з недостатньою активністю ферментів печінки.
ВПЛИВРІЗНИХФАКТОРІВНАФАРМАКОКІНЕТИКУТЕОФІЛІНУ
Нелікарськіфактори:
1.Віковіособливості, у новонароджених відзначена низька швидкість метаболізму та елімінації теофіліну. З віком кліренс теофіліну збільшується і до 4 років значно перевищує таку у дорослих. У дітей старшого віку і у дорослих ниркова екскреція незміненого теофіліну складає всього 10%. Період напіввиведення у новонароджених становить 30 год, у дітей 1-6 років — близько 3 год, з 6-12 років -приблизно 6 годин; період напіввиведення у курців коротшає.
2.Стать. Учоловіків кліренс теофіліну на 20-30% вище, ніж у жінок, у зв’язку з чим у них в 3 рази частіше під час лікування виникають небажані лікарські реакції.
3. Куріння. У курців кліренс теофіліну в 2 рази вище, ніж у некурящих, що пов’язано з індукцією мікросомальних ферментів печінки. Тому дози та кратність введення у курців значно вище.
4. Патологічністани:
— хронічнатагострасерцеванедостатність: зниження кліренсу теофіліну;
— цирозпечінки,гепатит:подовження періоду напіввиведення і збільшення об’єму розподілу;
— гіпопротеїнемія: збільшення концентрації теофіліну в крові;
— гіпертиреоз: збільшення швидкості елімінації у 4 рази;
— гіпотиреоз: зменшення швидкості елімінації в 1,5 рази;
—лихоманка: уповільнення виведення теофіліну;
— грип:значне збільшення періоду напіввиведення, пов’язаний з інактивацією системи цитохрому Р-450 інтерфероном, продукція якого посилюється при грипі.
5. Характерїжі:
•їжазвисокимсодержаеимбілківіжирів — прискорює метаболізм теофіліну;
•їжазвисокимвмістомвуглеводів — знижує метаболізм.
6.Часдоби:внічний час сповільнюється всмоктування і посилюється елімінація теофіліну.
Лікарські взаємодії теофіліну:
а) взаємодіїпривсмоктуванні: при поєднанні з антацидами знижується швидкість абсорбції теофіліну, але ступінь всмоктування і швидкість елімінації не змінюється;
б) взаємодіївпроцесіметаболізму:
•швидкість метаболізму підвищується при одночасному застосуванні барбітуратів, карбамазепіну, изопротеренола, рифампіцину, фенилбутазона;
• швидкість метаболізму знижується при поєднанні з алопуринолом, хлорамфеніколом, циметидином, еритроміцином та іншими макролідами (крім спирамицина), оральними контрацептивами, пропранололом, ципрофлоксацином, верапамілом.
Небажаніреакції:
Небажані реакції, які викликаються теофіліном залежать від концентрації препарату в крові.
При концентрації 15-20 мкг/мл відзначаються ефекти з боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, діарея.
При концентрації 20-30 мкг/мл уражається серцево-судинна система: тахікардія, порушення ритму аж до фібриляції шлуночків.
При концентрації 25-30 мкг/мл виникають зміни з боку ЦНС: безсоння, тремор рук, рухове і психічне збудження, судоми. Місцевтерапії:
Застосування препаратів теофіліну короткої дії (аминофиллин) в якості стартової терапії для купірування симптомів астми не виправдане, тому що вони поступаються b2-агоністів по силі бронходилатирующего ефекту, починають діяти повільно протягом 30 хвилин і володіють великою кількістю небажаних реакцій. Однак вони можуть застосовуватися для профілактики нападів астми на 3-й і 4-й щаблях при відсутності пролонгованих форм, а також при знятті симптомів астми на всіх щаблях лікування при відсутності ефекту від симпатоміметиків і М-холінолітиків.
Свідчення
− Додаткова терапія у хворих на БА, коли захворювання не контролюється традиційними дозами глюкокортикоїдів.
− Первинна підтримуюча терапія у пацієнтів, для яких більш кращий пероральний, а не інгаляційний терапевтичний режим.
− Додаткова екстрена терапія у стаціонарних хворих при відсутності ефекту інгаляційних селективних р2-агоністів і системних глюкокортикоїдів у високих дозах.
