Сульфаніламіди

Н. Яблучанский

Medicus Amicus 2002, #5

Сульфаніламіди, які вперше з’явилися близько 70 років тому, докорінно вплинули на проблему багатьох інфекційних захворювань і в середині минулого століття здобули репутацію ліків, «низвергнувших з престолу людську смерть». Незважаючи на появу більш сучасних антибактеріальних препаратів, вони як і раніше «в строю» і гідно займають своє місце в клінічній практиці. Пріоритет створення сульфаніламідів належить німецькому біохіміку Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964), який ще у 30-ті роки минулого століття в пошуку хімічних сполук з антибактеріальними властивостями, дещо модифікувавши структуру червоного барвника пронтозила, виявив, що останній набув виражену терапевтичну активність відносно стрептококів. Лікувальний ефект модифікованого пронтозила був продемонстрований спочатку на інфікованих стрептококом мишах. Волею долі першим пацієнтом, якому він врятував життя, стала дочка винахідника, умиравшая від важкої стрептококової інфекції. Результати свого відкриття G. J. P. Domagk опублікував у 1935 році. Вже через рік в клінічній практиці з’явився перший сульфаніламід, що дав назву новому класу антибактеріальних засобів. Все пізніше синтезовані препарати є похідними містить сульфонамидную групу пронтозила.

Перший досвід широкого застосування сульфаніламідів був вражаючим. Їх призначення французьким легіонерам під час спалаху менінгіту в Нігерії призвело до зниження смертності з 75% до 11%. Не менш значущими досягненнями ознаменувався їх використання в лікуванні важких пневмоній.

Під час другої світової війни сульфаніламіди зміцнили свої позиції завдяки сотням тисяч врятованих людських життів. З часом вони, однак, стали поступово витіснятися новими антибактеріальними засобами. В даний час з сульфаніламідів широко використовується сульфаметоксазол, найбільш часто в комбінації з дериватом 2,4-диаминопиримидина триметопримом.

Вперше про високої антибактеріальної активності цієї комбінації повідомили на початку 60-х років минулого століття C. Hitchings і S. Bushby, але тільки через 10 років на фармринку з’явився перший фірмовий комбінований препарат сульфаметоксазолу і триметоприму — бактрим.

У лікуванні запальних захворювань кишечника і суглобів зі слабкою та помірною активністю використовується комбінація сульфаніламідів з саліцилової кислотою. Найбільш відома — сульфасалазин, в якій сульфогруппа представлена сульфапиридином.

В офтальмології застосовуються сульфацетамид і сульфиоксазола диоламин. Вони випускаються у вигляді мазі і крапель для місцевого лікування очних захворювань інфекційної природи.

Сульфаніламіди витримали випробування часом і займають своє місце в сучасній клінічній практиці. Не використовувати їх не тільки не розумно, але марно, враховуючи привабливі фармакоекономічні показники. Далі ми хочемо привернути увагу до «старого знайомого» багатьох поколінь лікарів — комбінації сульфаніламідів сульфаметоксазолу і триметоприму.

Хімічна характеристика

Представник сульфаніламідів сульфаметоксазол має у своїй структурі парааминобензойную сульфонамидную групу, за будовою практично ідентичну з параамінобензойної кислотою бере участь у синтезі фолієвої кислоти. Модифікація базової параамінобензойної сульфонамидной групи, впливає на фармакокінетичні властивості сульфаніламідів (молекулярна маса, ступінь дифузії через клітинні мембрани, розчинність, токсичність тощо), лежить в основі різноманітності їх лікарських форм (парентерального — внутрішньовенного, кишкового та місцевого застосування).

Незважаючи на приналежність до амфотерным сполук (зі властивості і кислоти і основи), сульфаніламіди — функціонально слабкі кислоти з фізіологічним значенням pH. Використовується в комбінації з сульфаметоксазолом дериват 2,4-диаминопиримидина триметоприм являє собою слабку основу, добре розчиняється у жирах.

Механізм дії

Антибактеріальну дію сульфаметоксазолу і триметоприму пов’язано з виснаженням внутрішньоклітинного запасу тетрагідрофолієвої кислоти, що поставляє метилові групи для біосинтезу тимидиновых нуклеотидів у бактеріях. Сульфаніламіди конкурентно заміщає парааминобензойную кислоту, що бере участь у процесі утворення дигідрофолієвої кислоти, попередниці тетрагідрофолієвої кислоти. У результаті або зменшується рівень дигідрофолієвої кислоти, або утворюється структурна основа фолатів (птероевая кислота), інгібуюча наступні етапи синтезу (так званий помилковий синтез). Триметоприм у бактеріальній клітині інгібує опосередкований специфічної редуктазой процес взаємоперетворення дигідрофолієвої і тетрагідрофолієвої кислоти в концентраціях в 50-60 тис. разів менших, ніж в організмі людини.

Комбінування сульфаметаксазола і триметоприму забезпечує синергізм їх антибактеріальної дії. Фармакодинаміка цієї комбінації унікальна внаслідок високу вибірковість дії відносно мікроорганізмів при відсутності побічних впливів на генетичний апарат людини.

Спектр антибактеріальної дії

Представник сульфаніламідів сульфаметоксазол,

як і триметоприм, діє бактеріостатично, але в комбінації вони обидва набувають синергічний бактерицидний ефект щодо більшості грампозитивних, грамнегативних бактерій і найпростіших.

Стійкість

До сульфаніламідів, як і до інших антибактеріальних препаратів, може розвинутися бактеріальна стійкість, яка носить груповий характер. В її основі — генетично зумовлені зміни в эписомах бактерій, не пов’язані з кумулятивними або ушкоджують ефектами сульфаніламідів.

Фармакокінетика

Призначають всередину сульфаметоксазол і триметоприм практично повністю (90-100%) всмоктуються в травному тракті, поширюються по всьому організму, проникаючи через гематоенцефалічний (від 10 до 50% плазмової концентрації) і плацентарний бар’єри. Найбільш високі їх концентрації виявляються в нирках і легенях. Триметоприм краще проникає в біологічні рідини організму (секрет простати, піхви, жовч та ін), кістковий мозок. Препарати добре зв’язуються з білками плазми (66% у сульфаметоксазолу, у триметоприму — 45%) та виділяються переважно з сечею за допомогою первинної гломерулярної фільтрації і, у меншій мірі, канальцевої секреції. При вилужуванні сечі виведення сульфаметоксазолу посилюється за рахунок гальмування зворотного канальцевої дифузії. Навпаки, підкислення сечі полегшує, а олужнення — ускладнює виведення триметоприму. Період напіввиведення сульфаметоксазолу становить 6-12 годин, триметоприму — 8-10 годин, але при нирковій недостатності, особливо термінальній (клубочкова фільтрація менше 15 мл/хв), може подовжуватися до 1-2 діб.

Показання до примению

Інфекції:

сечостатевих органів, у тому числі захворювання, що передаються статевим шляхом (гонорея, м’який шанкр, венерична лімфогранульома, пахова гранульома);

органів дихання (бронхіт, пневмонія, у тому числі спричинена Pneumocystis carinii, гнійні процеси в легенях і плеврі);

ЛОР-органів (отит, синусит, ларингіт, ангіна);

травного тракту, переважно гострі (черевний тиф, паратиф, холера, дизентерія, ентерити, викликані энтеротоксичными штамами E. сoli);

шкіри і м’яких тканин (акне, фурункульоз, піодермія, абсцес та ранова інфекція);

очей (кон’юнктивіт, блефарит, гнійна виразка рогівки, профілактика бленореї у новонароджених, локальні прояви гонореї, хламідіозу).

Крім того,

препарати можуть використовуватися в лікуванні важких, з системними проявами захворювань інфекційної природи (гострий і хронічний остеомієліт, гострий бруцельоз, септицемія, сепсис, перитоніт, менінгіт, абсцес головного мозку, малярія, викликана Plasmodium falciparum, токсоплазмоз, скарлатина та ін).

Форма випуску, призначення

1.Сульфаметоксазол з триметопримом.

Всередину (таблетки) дорослим і дітям старше 12 років — 960 мг одноразово, або 480 мг два рази на добу. При тяжких інфекціях можливе призначення 960 мг 2 рази на добу. Таблетки та сироп для дітей: 1-2 років — 120 мг 2 рази на добу, 2-6 років — 120-240 мг 2 рази на добу, 6-12 років — 240-480 мг 2 рази на добу.

Суспензія для дітей: 3-6 міс. — 120 мг 2 рази на добу, 7 міс.-3 року — 120-240 мг 2 рази на добу, 4-12 років — 240-480 мг 2 рази на добу.

Парентерально: внутрішньом’язово дорослим і дітям старше 12 років — 480 мг кожні 12 год, діти 6-12 років — 240 мг кожні 12 год В/в краплинно дорослим і дітям старше 12 років — 960-1920 мг кожні 12 годин; дітям 6-12 років — 480 мг 2 рази на добу; 6 міс. – 5 років — 240 мг 2 рази на добу; 6 тижнів. -5 міс. — 120 мг 2 рази на добу. Для досягнення максимальної ефективності постійна концентрація триметоприму в плазмі або сироватці повинна підтримуватися на рівні 5 мкг/мл або вище, а сульфаметоксазолу на рівні 120 мкг/мл (але не вище!). Розчиняти в наступних пропорціях безпосередньо перед введенням: 5 мл розчину для інфузій на 125 мл, 10 мл — на 250 мл, 15 мл на 500 мл інфузійного розчину. У разі появи помутніння або кристалізації розчину до або під час інфузії суміш не придатна для вживання. Тривалість введення — 1-1.5 години (повинна узгоджуватися з потребами хворого в рідині). У кожній лікарській формі кількісне співвідношення триметоприму і сульфаметоксазолу — 1:5.

2. Сульфацетамид закапують по 1-2 краплі в кожний кон’юнктивальний мішок 4-6 разів на добу. Для профілактики бленореї у новонароджених — по 2 краплі в кожний кон’юнктивальний мішок безпосередньо після народження і по 2 краплі через 2 години. Мазь закладають за повіки 3-4 рази на добу.

Несприятливі ефекти

Несприятливі ефекти можуть виникати при прийомі всередину. Як і при призначенні антибіотиків, можливе пригнічення природної мікрофлори травного тракту з розвитком дисбіозу кишечника або псевдомембранозного ентероколіту.

Пряму токсичну дію на травний тракт проявляється синдромом диспепсії (нудота і/або блювання, анорексія, тяжкість після їжі, відчуття швидкого насичення), діареєю (адитивна дія). Серед інших проявів — головний біль, запаморочення, фотосенсибілізація.

Здатність утворювати кристали в просвіті ниркових канальців у сульфаметоксазолу виражена слабо і споживання великої кількості рідини у період лікування може мінімізувати ймовірність внутриканальцевой кристалурії. Дефіцит у пацієнтів глюкозо-6-фосфатдегідрогенази привертає до гемотоксическому дії, що слід враховувати при призначенні препаратів афроамериканцям і вихідців зі східного середземномор’я, серед яких найчастіше визначається недолік цього ферменту.

Досить рідко, враховуючи низьку імуногенність препаратів, можуть розвиватися гіперчутливі реакції у вигляді свербежу, почервоніння шкіри. Ще рідше зустрічаються болі в суглобах і м’язах. Ймовірність несприятливих ефектів сульфаніламідів може бути знижена призначенням фолієвої кислоти (3-6 мг/добу) у дозах, істотно не впливає на антибактеріальну активність. При передозуванні і розвиток токсичних ефектів внутрішньом’язово вводять кальцію фолінат з розрахунку 5-10 мг/добу і проводять гемодіаліз.

Взаємодія з ліками, харчовими продуктами

Через високу здатність зв’язуватися з білками, сульфаніламіди можуть конкурувати з іншими ліками. Завдяки наявності певного структурного подібності вони здатні не тільки посилювати ефекти більшості діуретиків (тіазидових, фуросеміду, інгібітора карбоангідрази) та пероральних гіпоглікемічних засобів, похідних сульфонілсечовини, але і викликати перехресну алергію. Харчові продукти (цвітна капуста, шпинат, морква, помідори, бобові, м’ясо і субпродукти, риба і консерви з неї, кава, шоколад, какао та ін), підвищують вміст у крові і тканинах параамінобензойної кислоти, знижує антибактеріальний ефект сульфаніламідів.

Підсумкові зауваження

Сульфаніламіди займають певну нішу серед інших протимікробних препаратів і є препаратами вибору. У руках досвідченого і грамотного лікаря, який знає і вміло використовує «сильні» і не забывающего про «слабкі» сторони сульфаніламідів, вони залишаються потужним і цілком безпечним зброєю в боротьбі з багатьма інфекціями.