Сучасна фармакотерапія гастродуоденальних захворювань у дітей

Терра Медика Нова № 3 ’96

Санкт-Петербург, Росія

Загальновизнано, що в даний час одним з найчастіших патологічних станів в дитячому віці є гастродуоденіти (ГД). Значну частку серед них складають ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки шлунка (СОШ) і дванадцятипалої кишки. Складність і різноманіття патогенетичних механізмів, що лежать в основі ГД, а також сочетанность поразки обумовлюють необхідність призначення одночасно декількох препаратів, що не завжди підвищує ефективність лікування, а іноді може призводити до прояву побічних дій. Між тим саме в гастроентерології, як ні в якій іншій області медицини, існує (і з кожним роком зростає) таке різноманіття медикаментозних засобів, що лікарю важко в них орієнтуватися.

В останні роки ринок фармакологічних препаратів поповнився безліччю імпортних сильнодіючих ліків, званих на презентаціях «золотим еталоном», «золотим стандартом», «панацеєю» від виразкової хвороби. Як правило, ці препарати, призначені для дорослих пацієнтів, завдяки промовистою рекламі автоматично починають використовуватися у дітей. Опісля ж кілька років можуть виявитися тяжкі наслідки такої «еталонної» терапії. Саме так сталося з циметидином.

Цілком очевидно, що багато захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у дорослих беруть початок у дитячому віці. Тому особливо важливо своєчасно і правильно лікувати гастродуоденальні захворювання (ГДЗ) у дітей. Не можна допустити, щоб сильнодіючі препарати, які дають швидкий, але іноді миттєвий ефект у дорослих, без достатніх на те підстав призначалися дітям.

Як же лікарю-педіатру розібратися в потоці рекламної інформації, такої яскравої і, на перший погляд, переконливою, проте нерідко суперечливою і неточною, а отже — небезпечною? Спробуємо допомогти йому в цьому.

I. Зниження агресивних властивостей шлункового вмісту

Одна з найважливіших завдань медикаментозного лікування ГДЗ — зниження агресивних властивостей шлункового вмісту. Для зменшення впливу кислотно-пептичного фактора застосовуються антациди та антисекреторні препарати. У лікуванні ГДЗ у дітей перевагу слід віддавати антацидам. Антациди не тільки нейтралізують НСl, але обволікаючу, адсорбуючу дію, збільшують швидкість спорожнення шлунка, знімають спазм воротаря і тому зменшують больовий синдром. Антациди особливо доцільно застосовувати при високій концентрації НСl, але можна — і за будь-якої кислотності у хворого, відмінності будуть стосуватися тільки дози та тривалості терапії.

Сучасні антацидні препарати

Основними компонентами сучасних антацидних препаратів є алюмінію гідроксид та магнію гідроксид (схема 1). Найбільший лікувальний ефект серед антацидів дають алюминийсодержащие препарати, що володіють високою кислотонейтралізуючої здатністю. Для алюмінію гідроксиду характерні повільний розвиток антацидного ефекту і схильність викликати запори. Магнію гідроксид, навпаки, дає швидкий нейтралізує ефект і надає послаблювальну дію. У зв’язку з цим оптимальною є комбінація гідроксидів алюмінію та магнію в певному співвідношенні.

Схема 1

Сучасні антацидні препарати

Антациди слід призначати 4-6 разів на добу через 1 год після їди (через припинення буферного дії їжі в період піку шлункової секреції) або за 1-1,5 год до їди (при «голодних» болях для заповнення антацидного еквівалента, знижений внаслідок евакуації шлункового вмісту), а також на ніч (для захисту СОЖ від кислоти, що виділяється під час нічної секреції). Алюминийсодержащие препарати можуть викликати порушення всмоктування фосфатів з розвитком гіпофосфатемії з відповідними клінічними проявами (болі в кістках, важкість у м’язах, судоми). Вважається, що такого роду побічна дія частіше розвивається при гіпопротеїнемії. При необхідності пролонгації строків лікування алюмініймісткими антацидами слід додатково призначати препарати фосфору або фосфалюгель. Необхідно пам’ятати, що при частому і тривалому застосуванні алюмінійвмісних препаратів можливе накопичення алюмінію в тканини мозку з подальшим погіршенням пам’яті. Деякі автори пов’язують розвиток синдрому Альцгеймера з частим і тривалим застосуванням алмагеля [1].

Антацидні препарати нового покоління (протаб, топалкан) містять метилполиксилоксан і диоктаэдрический смектит — речовини з високою обволікаючої здатністю, що утворюють захисний бар’єр для СОЖ, надають адсорбуючу дію і зменшують метеоризм.

Ряд антацидних препаратів (гавискон, альгикон, топалкан) містять альгиевую кислоту та її похідні. Альгиевая кислота, з’єднуючись в розчині з натрію бікарбонатом, утворює пінисту в’язку суспензію, що покриває тонким шаром слизову оболонку стравоходу і шлунка. Гель лежить на поверхні шлункового вмісту, завдяки чому при гастроэзофагальном рефлюксі (ГЕР) шлунковий сік не може надати агресивної дії на слизову оболонку стравоходу. Антациди на основі альгиевой кислоти особливо показані пацієнтам з ГЕР.

В даний час антациди (кальмагин, Ендрюс Лівер Салт), що містять карбонатну групу (NaHCO3, CaCO3, MgCO3), не рекомендується застосовувати як базисну терапію, оскільки вони можуть викликати відрижку, метеоризм, феномен «віддачі» у зв’язку з утворенням в ході нейтралізації кислоти вуглекислого газу з подальшим рефлекторним викидом НСl. Їх можна використовувати лише епізодично в якості симптоматичних засобів, так як регулярне їх вживання призводить до розвитку системного алкалозу.

У дитячій практиці добре зарекомендували себе гастрофарм і вікалін. Гастрофарм — комбінований препарат, що містить висушені лактобацили, продукти їх життєдіяльності, протеїн і сахарозу. Цей препарат пригнічує кислотність і протеолітичну активність шлункового соку, а також покращує регенерацію СОЖ. До складу вікалін входять препарати вісмуту, магнію карбонат основний, натрію гідрокарбонат, порошок кореневища аїру і кори крушини, рутин і келлін. Завдяки своїй багатокомпонентності, вікалін має антацидний, в’яжучу, протизапальну (зменшує процес ексудації), антисептичну, послаблюючу і бактерицидну дію.

Антисекреторні препарати

Антисекреторні препарати можна розділити на 3 групи: м-холінолітики, блокатори Н2-рецепторів гістаміну та блокатори Н+- і К+, Na+-Атфази (таблиця 1).

м-Холінолітики

(атропін, папаверин, метацин, хлороз) давно застосовуються для лікування виразкової хвороби. Вони блокують М

1 – і М2-холінорецептори, зменшують вироблення НСl, але часто дають побічні ефекти (тахікардію, сухість у роті, порушення акомодації і ін.). До того ж вони блокують секрецію бікарбонатів в СОШ, що викликає великі сумніви в доцільності їх тривалого використання, особливо у дітей.

Селективний антагоніст М1-холінорецепторів гастроцепін (піренцепін) вибірково гальмує секрецію кислоти та пепсину, викликану ваготонією, не має побічних дій. Важливою перевагою гастроцепін є зниження базальної і стимульованої секреції НСl в середньому на 50 %, що дозволяє зменшити больовий синдром і сприяє швидкому загоєнню виразково-ерозивних дефектів,

але не веде до рефлекторної гастринемии з подальшим феноменом «віддачі». Все це дає підставу рекомендувати гастроцепін для застосування в педіатричній практиці у хворих з ерозивно-виразковими ураженнями гастродуоденальної зони на тлі високої валової продукції кислоти (тобто коли не тільки підвищена концентрація НСl, але і збільшений вміст шлункового соку).

Аналогічним препаратом є ріабал — селективний м-холінолітик, що діє переважно на м-холінорецептори слизової оболонки ШКТ, зменшуючи секрецію НСl і пепсину, знижуючи тонус гладкої мускулатури ШКТ, сприяє випорожненню шлунка. Ріабал зручний для прийому у дітей молодшого віку (розчин для перорального прийому, призначається в дозі 1 мг/кг маси тіла).

Блокатори Н2-гистаминорецепторов

є високоефективними препаратами для зниження шлункової секреції. В даний час ми є свідками їх тріумфальної ходи. Ці препарати широко рекламують у друкованих виданнях. Фірми, які поширюють препарати, рекомендують використовувати їх як засоби монотерапії виразкової хвороби, а для профілактики рецидивів — постійно в підтримуючій дозі. У зв’язку з цим необхідно особливо докладно зупинитися на характеристиці цієї групи препаратів і доцільності їх використання в дитячій практиці.

Відомо п’ять поколінь блокаторів Н2-рецепторів гістаміну (таблиця 1). Циметидин — препарат 1-го покоління, запропонований як «панацея» від виразкової хвороби, в даний час майже не вживається. Він сприяє швидкому загоєнню виразкових дефектів, однак після скасування дає ранні рецидиви, що вимагає підтримуючої терапії. Виявилося, що його тривалий прийом нерідко призводить до тяжких ускладнень, таких як лікарський гепатит, нефрит, лейкопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, збільшення синтезу пролактину, гінекомастія та ін.

Таблиця 1

Антисекреторні препарати

Препарати нових поколінь мають високу спорідненість до рецепторів парієтальних клітин, тому можуть застосовуватися в значно менших дозах. При тривалому використанні вони не дають токсичних ефектів, що спостерігаються при застосуванні циметидину. Однак викликається цими препаратами виражене пригнічення кислотоутворення, аж до ахлоргідрії, значно знижує бар’єрну функцію шлунка і сприяє збільшенню обсіменіння СОШ різними мікроорганізмами, в тому числі і Helicobacter pylori. Гипоацидное стан також сприяє розмноженню в порожнині шлунка нитратвосстанавливающей мікрофлори, приймає активну участь в нитрозировании амінів з утворенням канцерогенних нитрозосоединений. У ряді робіт доведено, що базальний рівень нитрозосоединений в кілька разів вище при низькій кислотності,

ніж при високій [2].

Інший важливий негативний момент вживання антисекреторних препаратів — порушення нейрогуморальної регуляції шлунка. Ці препарати не тільки викликають рефлекторну гастринемию у відповідь на підвищення рН в шлунку, але і збільшують число G-клітин в антральному відділі за рахунок подовження періоду їх життя. У свою чергу навіть невеликі коливання вмісту гастрину в сироватці під впливом антисекреторних засобів стимулюють ECL-клітини і викликають їх гіперплазія, причому число цих клітин під впливом гипергастринемии може подвоюватися. Після скасування Н

2-блокаторів це проявляється феноменом «віддачі», або «рикошету», тобто різким підвищенням секреції, що призводить до рецидиву захворювання. Таким чином, призначення таких сильних блокаторів секреції в дитячому віці не виправдано, оскільки може спричинити за собою необхідність постійної антисекреторної терапії з подальшим розвитком непередбачуваних ускладнень.

Інгібітори Н+- і К+, Na+-Атфази

(омепразол, лосек, лопрал, омез, лансопразол, пантопразол) є третьою групою антисекреторних препаратів. Ці препарати представляють собою похідні бензимідазолу і володіють унікальною властивістю блокувати фермент, який входить до складу так званої «протонної помпи» — кінцевої стадії синтезу та екскреції НСl. Вони пригнічує як базальну, так і стимульовану будь-якою речовиною секрецію, оскільки впливають не на рецепторний апарат, а на внутрішньоклітинний фермент парієтальної клітини. Із-за вираженого антисекреторного ефекту показання до їх призначення обмежені навіть у дорослих хворих і тим більше неприпустимо застосовувати інгібітори Н

+-і К+, Na+-Атфази в дитячому віці. По-перше, у дітей, як правило, відсутні обґрунтовані показання до їх застосування (виняток — синдром Золлингераэллисона). По-друге, слід побоюватися застосування антисекреторних препаратів цього типу з-за можливих наслідків викликається ними ахлоргідрії.

II. Підвищення захисних властивостей СОШ

Другою важливою задачею лікування гастродуоденальних захворювань є підвищення захисних властивостей СОШ. Цю роль виконують місцеводіючі кошти — цитопротекторы. До цієї групи можуть бути віднесені препарати з різним механізмом дії: місцеводіючі антипепсиновые засоби (сукральфат, вентер, антепсин), справжні цитопротекторы (синтетичні аналоги простагландинів), антибактеріальні препарати та ін.

Цитопротектором можна назвати будь-який лікарський засіб, в основі дії якого лежить захист клітин СОШ від пошкоджуючих агентів, головним чином завдяки підвищенню продукції захисного слизу і бікарбонатів, а також нормалізації процесів репаративної регенерації. До речовин, підвищує продукцію захисного слизу за рахунок подовження життєдіяльності слізеобразующіх клітин у 1,5-2 рази, відносяться карбеноксолон, ліквірітон. Однак при тривалому використанні цих препаратів, у зв’язку з їх мінерало-кортікоідние активністю, з-за затримки в організмі натрію можливі побічні явища.

З встановленням фактів, що свідчать про участь Helicobacter pylori ульцерогенезе, з’явилася необхідність розширення патогенетичної терапії з урахуванням впливу на ці мікроорганізми. Антибактеріальну дію надають противиразкові препарати, що містять солі вісмуту. При цьому найбільший санирующий ефект викликають колоїдні розчини солей вісмуту — субцитрат вісмуту (де-нол), трикалия вісмуту цитрат (вентрісол), субсаліцілат вісмуту (ятрокс). Колоїдні розчини солей вісмуту відрізняються великою однорідністю з пристінковий слизом, добре з нею змішуються. Своєрідні «пори» в гранулах де-нола, просочуючись слизом, дозволяють їм міцно фіксуватися на слизовій оболонці. Крім того, де-нол надає цитопротективну дію, утворюючи з білками ерозивно-виразкових поверхонь білково-висмутовый комплекс, що захищає тканини від кислотно-пептичної дії шлункового соку.

Незважаючи на антибактеріальну активність де-нола, монотерапія цим препаратом протягом 3 тижнів. тільки в 40-60% випадків дозволяє санувати слизові оболонки від

Helicobacter pylori. Дана обставина змушує включати в терапію інші препарати, активні відносно Helicobacter pylori. У дітей рекомендується застосовувати метронідазол,

тинідазол, фуразолідон.

Широко використовувані у дорослих хворих курси подвійний (омепразол+амоксициклин) або потрійний захисту (де-нол+амоксициклин+трихопол) із застосуванням сильнодіючих антибіотиків представляються не зовсім обґрунтованими в дитячій практиці. З одного боку, при правильно призначеної адекватної та комплексної терапії ГД у дітей, як правило, спостерігається швидке загоєння ерозивно-виразкових уражень СОШ, що не вимагає настільки сильною терапії. З іншого боку, без переконливих підстав призначаються антибактеріальні та антисекреторні препарати, вимикаючі бар’єрну функцію шлунка, призведуть до поглиблення дисбіотичних змін у кишечнику, які і без того поширені у дітей з ГДЗ. До того ж, як показано в ряді робіт, повної ліквідації

Helicobacter pylori СОШ домогтися важко. Навіть після 2-4-тижневої «потрійної терапії» Helicobacter pylori незабаром виявляється знову.

Далеко не всі дослідники поділяють точку зору про першорядної ролі Helicobacter pylori у патогенезі виразкової хвороби та гастритів, наводячи при цьому переконливі доводи. Можливо, в ряді випадків

Helicobacter pylori є не патогенним агентом, а «безневинним свідком», здатним в той же час послабляти захисні механізми МОР [3]. З урахуванням наведених фактів навряд чи доцільно рекомендувати використовувати у дітей дуже активну і тривалу антигеликобактерную терапію, яка сама по собі є агресивною.

Хорошим цитопротективний препаратом є сукральфат (алсукрал, вентер, ульгастран, сукрейз), який практично не має протипоказань до застосування у дітей. Механізм дії препарату полягає в утворенні комплексних сполук з білками тканин в області пошкодженої слизової оболонки. Сукральфат адсорбує пепсин і жовчні кислоти, збільшує стійкість слизової оболонки до кислотно-пептическому фактору. Останнім часом доведено наявність у цього препарату антигеликобактерных властивостей, які не поступаються по своїй ефективності сумісному застосуванні омепразолу, кларитроміцину, метронідазолу. Вентер блокує зростання

Helicobacter pylori внаслідок припинення адгезії Helicobacter pylori до парієтальної клітці. Нешкідливість і достатня ефективність цього препарату дозволяють широко рекомендувати його до використання у дітей з ерозивно-виразковими ураженнями гастродуоденальної області.

Істинними цитопротекторами є синтетичні аналоги простагландинів (мізопростол, сайтотек, арбопростил та ін). За механізмом дії вони можуть бути перспективними для використання у дітей, оскільки знижують базальну та стимульовану шлункову секрецію, стимулює репараційні процеси. Однак ці препарати нерідко викликають диспепсичні явища.

При лікуванні ГД, що протікають з порушеннями моторики, дуоденогастральным і гастроезофагальним рефлюксами, показано призначення церукала (реглана, метоклопраміду), надає безпосередню дію на замикальну функцію кардії. Церукал зменшує шлунково-стравохідний рефлюкс, прискорює спорожнення шлунка, підвищує опірність СОЖ до пошкоджень. Зрідка можливі побічні дії у вигляді помірних гіперкінетичних явищ, сонливості, шуму у вухах, сухість слизових оболонок порожнини рота. Нормалізації моторики шлунка сприяють бромоприд і домперидон (мотіліум). Ці препарати діють м’якше церукала, рідше дають побічні ефекти.

Таким чином, основним принципом фармакотерапії гастродуоденальних захворювань у дітей повинен залишатися принцип «не зашкодь», що передбачає призначення мінімальної кількості препаратів з максимальним терапевтичним ефектом з урахуванням патогенетичних особливостей захворювання.

Мова йде не тільки і не стільки про раціональне використання фармакологічних засобів. Проблема набуває екологічне значення — під загрозою опиняється стабільність внутрішнього середовища дитячого організму.

Література

1. Bachman DL, Wolf PA, Zinn RT, et al. Incidence of dementia and probable Aizheimer’s diseases in a general population. Neurology 1993: 43 (3Pt1): 515-9.

2. Рубенчик БЛ. Утворення канцерогенів з сполук азоту. Київ: Наукова думка, 1990: 220.

3. Borody TJ, Cole P, Noonan S, et al. Recurrence of duodenal ulcer and Campylobacter pylori infection after eradication. Med J Aust 1989: 151(8): 431-5.