Столяренко Ю. П.
Історія створення лідокаїну: Науково-біографічне видання.
— Самара; СамГМУ, 2001. — 36 с.
ПЕРЕДМОВА
Що ми знаємо про лідокаїн? Це перший місцевий анестетик амідного ряду, синтезований Нільсом Лофгреном в 1943 р. В даний час це один з найбільш ефективних місцево-анестезуючих препаратів, що застосовуються у всьому світі, «золотий стандарт», основний препарат для аплікаційної анестезії, протиаритмічними засіб…
При написанні монографії з історії знеболювання в стоматології ми зіткнулися з проблемою відсутності повної інформації у вітчизняній літературі з історії створення лідокаїну і щодо вчених, які зробили внесок у вирішення однієї з найважливіших проблем медицини. Сподіваємося, що дана робота якоюсь мірою заповнить існуючу прогалину в інформації.
У виданні використано матеріали і деякі ілюстрації з монографії K. Lindqvist, S. Sundling (1993), інформація фірми «AstraZeneca АВ», люб’язно надані її менеджером паном Ригмором Перссоном. (Відтворено з дозволу). Висловлюю глибоку подяку і вдячність також В. А. Чупахіна — за допомогу в перекладі і комунікації.
Природно, уникнути помилок неможливо, тому буду надзвичайно вдячний за всі зауваження, які будуть враховані в ході подальшої роботи.
Автор
ДОСЛІДЖЕННЯ РОСЛИН
Все почалося з інтересу німецького хіміка Ганса ван Улера (Hans von Euler) до хімічних субстанцій в природі (рис.1).
Рис.1. Ганс Карл Сімон фон Ейлер (ван Улер) — німецько-шведський біохімік (1873-1964). Видатна особистість: лауреат Нобелівської премії (1929), Великого хреста Федеральної служби ФРН (1959). Почесний академік 7 університетів світу. У роки Першої світової війни служив військовим льотчиком у німецькій армії, протягом останніх років війни командував ескадрильєю бомбардувальників. Займався біохімічними дослідженнями різних природних продуктів
У 1896 р. Сванте Арреніус (Svante Arrhenius), корифей шведської хімії, умовив його приїхати до Стокгольма для роботи особистим асистентом (рис.2). Ван Улеру було в цей час 23 роки. У фокусі його наукових інтересів були ензими, вітаміни та хімічні секрети генів. Книга Улера «Хімія рослин» (I907-I908) стала класичною, а також ом натхнення для знайомих хіміків, які пізніше стали піонерами нових дисциплін в біохімії. Він отримав Нобелівську премію з хімії у 1929 р. разом з сером Артуром Гарденом (Arthur Harden) з Лондона за дослідження дріжджів і бродіння. Премія була присуджена за алкогольне бродіння — «бродіння цукрів та активність ензимів у цьому процесі».
Рис.2. Сванте Арреніус (1859 — 1927) В історію світової науки шведський фізико-хімік ввійшов як класик природознавства. Автор теорії електролітичної дисоціації. Лауреат Нобелівської премії 1903 р.
До початку XX століття багато вчених вже вважали, що виробництво хімічних речовин залежить від генів. Ван Улер вважав, що хімія ензимів може підвищити знання біології і генетики. Він хотів дослідити, як гени і ензими хімічно взаємопов’язані, і записати фактичний процес передачі спадкової інформації з точки зору хімії. Разом з Нильсоном Елі (Nilsson Ehle) він зацікавився, чому окремі види ячменю були так стійкі до певних шкідників. У 1932 р. професор Герман Нільсон-Елі (Herman Nilsson-Ehle) в університеті Люнда запропонував ван Улеру ячмінь, який піддався мутації, що зробила його нездатним проводити хлорофіл. Дослідження мутованого ячменю мали розширений характер. Ван Улер розділив роботу між декількома групами своїх колег і студентів, Харрі Хелстром (Harry Hellstrцm) взяв спектрометричні дослідження спиртових екстрактів з листя ячменю. За допомогою ультрафіолетової спектрометрії він знайшов складову, схожу з индолом. Пильне вивчення дозволило виявити в 1933 р., що це з’єднання може бути представлено формулою С11Н14N2. Це виявився отруйний алкалоїд, що міститься тільки в рослинах з недоліком хлорофілу. Ван Улер охрестив його «грамином» в честь назви сімейства рослин Gramine. Основою цих досліджень стала ідея, що токсин може служити як сільськогосподарський пестицид. Кілька інших ізольованих досліджень було присвячено вивченню грамина. Висновки із старих історій про верблюдах в Середній Азії, які відмовлялися є конкретні види трав, перевіряли в Росії академік А. П. Горіхів і С. С. Норкіна, взялися за дослідження різних трав. З Аrundo donax або гігантського очерету, який може вирости до 7-метрової висоти, і стовбур якого використовується для виготовлення флейт і трубок оргбна, а також інших дерев’яних інструментів, вони змогли виділити алкалоїд донаксин з молекулярною формулою, як у індолу, знайденого ван Улером і Хелстромом — С11Н14N2. Він був ідентичний грамину.
Ван Улер після цього серйозно зацікавився точної молекулярною структурою грамина, підтвердженням якої повинен був стати синтез його в лабораторії. Існуюча формула могла бути представлена щонайменше двома різними ізомерами. Вибір ізомеру для синтезу був підтриманий професором, чиї докази стали вирішальними. З точки зору хімії вибір був невдалим, що дуже засмутило ван Улера. Він змінив свою думку, коли спробував його синтезувати. В цей час з’являється наступна важлива особистість в історії створення лідокаїну — Холгер Ердман (Holger Erdtman).
ХОЛГЕР ЕРДМАН — ХІМІК ВІД ПРИРОДИ
Рис. 3. Професор Холгер Ердман. При дегустації синтезованих речовин виявив ефект місцевого знеболювання, що надалі спонукало до пошуку нових анестетиків
Хіміком Холгер Ердман (рис. 3) став з дитячих років. У 15-річному віці він прийняв участь в дослідженні скам’янілого поселення, яке було знайдено в торф’яному болоті. Найбільше його цікавила кисла рідка чорна земля торфівників, що було досить дивно.
Його захоплювали хімічні процеси в природі, а після прочитання книги ван Улера «Хімія рослин» був захоплений хімією остаточно і безповоротно. Ердман почав вчитися хімії під керівництвом ван Улера в інституті Загальної та Органічної хімії Стокгольмського університету і в 1926 р. отримав ступінь, яка мала явний ухил до природничих наук — ботаніки, хімії, загальної зоології. Захоплення юності Ердмана з вивчення перегною торф’яних боліт було все ще сильним і придбані їм нові знання дозволили заглибитися далі в його хімію. Але все-ж на час йому довелося відмовитися від цієї теми, так як ван Улер дав завдання написати завершальні тези ренину — важливого біохімічному ферменту. У процесі роботи Ердман зробив відкриття, яке донині має важливе значення в розумінні метаболізму в нирках і життєвої ролі іонів кальцію і магнію в активації реніну та інших ферментів. У часи Ердмана, безсумнівно, недооцінювали роль кальцію в активації ферментів і тільки через багато років було проведено детальне дослідження цього механізму. Ця робота привела до здобуття Нобелівської премії по фізіології і медицині біохіміками Е. Фішером і Е. Дж. Кребсом в 1992 р. Пішло майже 60 років на те, щоб описати, як відбувається процес включення і виключення реакцій в клітинах організму. Відкриття Ердмана у 1928 р. було опубліковано і використовувалося кількома хіміками в 30-е і 40-і роки, хоча його власні інтереси полягали в дослідженні лісів і боліт.
У 1934 р. Холгер Ердман захистив докторську дисертацію, яка була присвячена отриманню з фенолів кислоти чорнозему. В процесі теоретичного обґрунтування він був настільки сучасним, що використовував електронну теорію, з якою познайомився під час навчання в Англії. Згідно з цією теорією, розподіл електронів в молекулах впливає на фізіологічні властивості речовин і реактивність. Це було нове напрям, яке не знайшло розуміння його противників та екзаменаційної комісії. В результаті Ердман не отримав високі оцінки, хоча він, імовірно, їх заслужив. Професор Брор Холмберг (Вгог Holmberg) вирішив, що Ердман обдурив очікування у своїй аналітичній роботі, так як виконував її не один. Проте в Англії він не міг зробити її в поодинці. Блискуча дисертація була загублена, і майбутнє Ердмана як дослідника стало сумнівним, низька оцінка його праці не давала можливості стати викладачем і почати власні дослідження. Однак Ганс ван Улер отримав цілком достатнє фінансування за Нобелівську премію і всесвітню репутацію, що дозволило йому найняти доктора Хольгера Ердмана помічником викладача у свій Науково-дослідний інститут Органічної хімії для дослідження структури грамина.
СИНТЕЗ ГРАМИНА
Ердман почав роботу по синтезу, але отримав грамін. З двох можливих структурних формул була обрана неправильна. Він зазнав невдачі! Перш ніж він знайшов час, щоб зробити спробу синтезу іншого складу з такою ж молекулярною формулою (т. е. іншого ізомеру), Теодор Віланд (Theodor Wieland) та Чі Ю Хсинг (Chi Yi Hsing) у Німеччині зуміли синтезувати цю речовину. Воно було ідентично грамину. Ця невдача Ердмана і ван Улера була перетворена в успіх. На відміну від грамина, вироблений Эрдманом изограмин мав дивовижну властивість викликати оніміння язика і губ, яке Ердман зауважив при його дегустації. Він міг би бути задоволеним цим і не продовжувати подальших досліджень; зрештою, изограмин був токсичний, а процес його отримання складний — він ніколи не зміг би стати конкурентоспроможним знеболюючим засобом.
Пізніше, в 1971 р. в листі колезі професорові Бо Холмстедту (У Ноlmstedt), Ердман вказав на теоретичну можливість аналогічних властивостей проміжних речовин, що утворюються в процесі синтезу, які він продовжував пробувати на смак, тим же способом, що і раніше. «Ідея була настільки ідіотична, що я перевіряв пізніше і не знайшов нікого, хто запропонував би що-небудь подібне до цього», — писав Ердман. «Головна річ, тим не менш, полягала в тому, що ця поверхнева ідея змусила мене куштувати речовини на смак — з результатом, знайомим кожному — ефектом оніміння. Аніліну такого типу технічно дуже легко робити. Я думав, що знайшов дещо важливе і це пахне грошима! Я зробив безліч аналогів, і всі з них давали ефект оніміння. Я послав цю новину у фірму «Astra». На зустріч зі мною було надіслано кілька хіміків. Вони виявили невеликий інтерес, проте порадили мені зв’язатися з Ульфом ван Улером (Ulf von Euler), що я і зробив. Найбільш обнадійливим був той факт, що речовина було «добре», як новокаїн. Нільс Лофгрен тоді запропонував мені свою допомогу, щоб робити подібні речовини. Було ясно, що необхідний повний і систематичний пошук в цій області. Із-за невеликого інтересу, показаного «Астра» і «потребою в публікаціях», результати (в досить жахливо складеної статті) були опубліковані в шведському журналі «Svensk Kemisk Tidskrift» (1937, vol.48, p.163). Це була «рука долі», що ми не мали в шафі лабораторії 2, 6-dimethylaniline [2,6-xylidine]. Якщо б він був, ми звичайно ж синтезували б «Ксилокаин» і опублікували б всі властивості цієї речовини! Ганс ван Улер втратив інтерес до цієї проблеми, коли виявив, що навіть змінений ячмінь, містить грамін, може бути атакований хробаками нематоди — і я був «тимчасово звільнений».
Рис. 4. Будівля Стокгольмського політехнічного інституту на вулиці Kungstensgatan, 45. Побудована в 1904 р. Було науковим центром. У ньому знаходилися факультети хімії, фізики, математики, ботаніки та геології, а також юридичний та історії мистецтва. Тут, у невеликій лабораторії у підвальному приміщенні без вікон, був синтезований лідокаїн
Це — версія розвитку подій Хольгера Ердмана, написана тільки через 35 років. Вона, ймовірно, дещо забарвлена досадою, що Лофгрен став людиною, який «пожинав нагороди» за те, що він (Ердман) «сіяв». По суті, з цього приводу сказати нічого.
Тут з’являється Нільс Лофгрен. Це було його перше знайомство з синтезом місцевих анестетиків, робота, яка захопила його на все життя.
Лофгрен у 1933 р. вступив на хімічний факультет Стокгольмського політехнічного інституту і до 1935 р. був співавтором (з Hellstrom і von Euleг) статті, в якій описувалося виділення алкалоїду грамина з мутантних видів ячменю. Будучи студентом, він став асистентом в Інституті біохімії, а наступного року — асистентом викладача в хімічній лабораторії, керованої ван Улером. Вона займала той же поверх, що й Інститут органічної хімії, на вулиці Kungstensgatan, 45. Лофгрен познайомився з Эрдманом. Робота з синтезу його зацікавила, і він запропонував допомогу Эрдману. Так як вони обидва були сильно зацікавлені зв’язком між молекулярною структурою і фізіологічним ефектом, а Лофгрен був молодим і талановитим хіміком, Ердман з вдячністю прийняв цю пропозицію. Фармацевтична компанія «Аstrа» для роботи виділила «невелику суму». Це дало можливість заплатити за реактиви та біохімічні випробування — можливо кілька сотень крон на місяць, на термін менше року. Як розповідав очевидець подій Бенгт Ліндберг (Bengt Lindberg), тепер професор хімії, Ердман домігся того, що «Pharmacia» надала маленький грант на дослідження, так як він знав директора компанії. Прохолодне ставлення з боку «Astra» було, можливо, внаслідок того, що компанія не думала про можливість знайти заміну новокаїну.
Рис. 5. Ульф ван Улер (1905-1983) був першим медичним дослідником, який випробовував новий місцевий анестетик, вироблений в лабораторії його батька Ганса ван Улера Эрдманом і Лофгреном в 30-ті роки. Фізіолог Ульф ван Улер відкрив норадреналін і простагландини, отримав Нобелівську премію з фізіології і медицині в 1970 р.
Коли синтезувалися різні речовини, вони піддавалися попередньому випробуванню в лабораторії, яке полягало у дегустації або терті про мову. Всі з них, здавалося, давали ефект оніміння, і найбільш багатообіцяючі були послані в «Astra» на подальші випробування. Для цього завдання компанія найняла Ульфа ван Улера, сина Ганса ван Улера, в якості медичного консультанта (рис. 5). Він працював фізіологом в Каролінському інституті. З 16 синтезованих сполук 10, як передбачалося, були особливо цікаві. Ульф ван Улер сконцентрував увагу на них і перевіряв їх дія на очах піддослідних кроликів. Капаючи різні розчини на рогівку, він визначав силу їх місцево-знеболюючого ефекту. Вона вимірювалася роздратуванням рогівки волосками різної товщини, яка була необхідна, щоб змусити кролика моргнути. Кілька з досліджених складів давали сильний ефект, але коли Ульф ван Улер порівняв їх з новокаїном, який у ті роки залишався кращим місцевим анестетиком, виявилося, що жоден з них не був здатний з ним конкурувати.
Ердман і Лофгрен опублікували результати досліджень у «Svensk Кеміѕк Tidskrift (1937, vol.49 — а не 48, як згадано Эрдманом в його листі Холмстедту). Це була важлива стаття для обох хіміків. Написана німецькою мовою хімії того часу: Ьber eine neue Gruppe von Lokalanasthetisch wirksamen Verbindungen (Про нову групу сполук, що володіють місцевоанестезуючу дію) — рис. 6.
Рис. 6. Найбільш важлива публікація Ердмана і Лофгрена, в якій автори підвели підсумок синтезу і аналізу 16 нових місцево-знеболюючих речовин. Одне було дуже схоже на лідокаїн, але не вивчено достатньо глибоко
Після проведених досліджень Холгер Ердман вважав, що подальший синтез безперспективний. Компанія «Astra» не знайшла нового речовини, здатного конкурувати з анестетиками, що вже були на ринку, і припинила свою скромну фінансову підтримку. Ганс ван Улер втратив інтерес, як тільки було виявлено, що грамін неефективний проти шкідників сільськогосподарських рослин; крім того, він не хотів особисто фінансувати дослідження місцевих анестетиків, так як ця проблема була далека від тієї, якою традиційно займався інститут. З тих пір Ердман використовувався Гансом ван Улером для досліджень в приватному порядку. Щоб заробляти на життя, він вимушений був знайти іншу роботу. В цей час він зробив останню спробу отримати додаткове фінансування від «Astra». Приїхавши без попередньої домовленості в штаб-квартиру компанії в Sodertalje, він звернувся до Арвіду Альроту (Arvid Ahlroth), менеджеру «по рослинах», з яким познайомився на зустрічі хіміків в Стокгольмі. Альрот домовився з президентом «Astra» Берьє Габриельсоном (Borje Gabrielsson) про зустріч з Эрдманом один на один. В результаті — невелике фінансування Эрдману було надано.
Холгер Ердман був змушений залишити відділ хімії, кажучи пізніше, що зробив він це без жалю, оскільки інтелектуальний клімат не був настільки хороший, як це могло б бути. Як прихильник Соціал-Демократичної партії, він, ймовірно, мав на увазі сильне пронемецкое настрій Ганса ван Улера і його реакційне ставлення до життя. Сам Ердман був переконаним англофилом і не любив ван Улера. Лофгрен, навпаки, був схильний до соціалізму. У той час його погляди також відрізнялися від поглядів ван Улера. Він був надзвичайно радикальним і пізніше навіть став членом комітету Стокгольмського Радикального Студентського Клубу. Можливо, що Ердман хотів перешкодити Лофгрену продовжувати роботу і переконував його, що нічого більше не вийде синтезу, який вони виконали разом. Він написав у листі, датованому 1971 р., наступне: «Я був дуже засмучений, дізнавшись, що Лофгрен продовжував нашу роботу з амідами, так як у мене було стійке намір продовжити дослідження, коли я отримаю професорство Хомпана (У Holmstedt). Я сказав про це Лофгрену «за келихом виноградного вина». При використанні тих же засобів комунікації він повідомив мені, що я не розумів, що аминокислый анилид речовина, на якому варто концентруватися (!). Лофгрен в кінцевому рахунку отримав ліцензовану ступінь і був «добрий» достатньо, щоб послати мені листа зі словами «з вдячністю за ідею».
ЗАНЕПОКОЄННЯ І ПОЛІТИКА
У Швеції був великий загострення пристрастей після поширення в Німеччині фашизму і приходу до влади Гітлера. Ван Улер був нацистом, а швидше націоналістом. Він захоплювався Німеччиною при колишньому кайзера. У його кабінеті, наприклад, висів великий портрет кайзера Вільгельма (від стелі до підлоги). Він також дбав про багатьох єврейських хіміків, які покинули Німеччину з-за нацистського переслідування, допомагаючи їм з роботою і довгостроковими контрактами в його інституті.
Тепер, коли Холгер Ердман більше не мав постійного місця дослідження, він став викладачем у гімназії і був прийнятий на випробувальний термін Norra Латинській школі, В I937-I938 рр. він працював на півставки викладачем в Norra Реальному училищі. Пізніше отримав роботу в Центральній лабораторії целюлозної промисловості в Королівському Технологічному інституті (КТІ), куди він був найнятий Е. Хэглюндом (E. Hagglund). З’явилася можливість до дослідження натуральних хімічних продуктів, особливо лігніну. Його хімічна кар’єра досягла своєї вершини. Ердман отримав кафедру органічної хімії в КТН в 1945 р. і положення, що дозволяє випускати багато студентів, які продовжували навчання в докторантурі.
Лофгрен працював помічником викладача в Інституті біохімії в 1935-1936 рр., а пізніше в загальній хімічній лабораторії інституту (1936-1941). Він продовжив свою викладацьку діяльність і на цей час припинив практичну роботу по місцевих анестетиків. На початку 40-х років Лофгрен зробив нову спробу відновити дослідження, які він починав в Эрдманом. У період з травня 1940 по червень 1942 р. Лофгрен розробив місцевий анестетик локастин (Lokastin) — комбінацію новокаїну та аніліну. Цей синтез був фактично першим місцевим анестетиком Лофгрена, який клінічно перевіряли на пацієнтах. Токсичність та фармакологічні випробування були виконані в академічній лікарні в Уппсала Свантом Аннерстамом (Svante Annerstam) і Стігом Сьелином (Stig Sjolin). Анестетик мав перевагу, так як міг виготовлятися з сировини всередині країни, але все ж він не мав такого ефекту як новокаїн. Це був хороший альтернативний місцевий анестетик в період поточної кризи. При роботі для «Pharmacia» Лофгрен також використовував свої знання природних речовин, займаючись виділенням активних компонентів, що обумовлюють стійкість злаків, головним чином жита, до грибів ріжків. Дослідження ріжків сприяло створенню безлічі ефективних ліків для лікування мігрені, гіпертензії і гінекологічних захворювань. Це забезпечило успіх великий швейцарської фармацевтичної компанії «Sandoz». Алкалоїди ріжків, запропоновані Лофгреном, знайшли практичне застосування під час війни.
Лофгрен часто думав про проблему розробки місцевого анестетика, більш ефективного, ніж новокаїн. Ймовірно, німецькі хіміки, які працювали з ван Улером, надихнули і направили його думки тому в 30-ті роки до синтезу аніліну. Основна ідея під час роботи з Эрдманом полягала в тому, що місцево-знеболюючий засіб повинен мати плоску молекулу. Лофгрен, ймовірно, відмовився від цієї ідеї, як розповідала Інга Фішер (Inga Fischer), — одна зі студенток Лофгрена у 1942 р. Він почав думати в новому напрямі щодо орто-ефекту, і це в кінцевому підсумку призвело до створення двох речовин, які стали відомими як LL30 і LL 31. (Речовини називалися на честь Лофгрена і Люндквиста, а цифри пов’язані з порядковими номерами синтезованих дослідних зразків). Так як дві метилові групи займають орто-положення в бензольному кільці, молекула набуває зігнуту структуру із-за розподілу електричного заряду. LL30 мало відрізнявся від одного з місцево-знеболюючі складів, синтезованого ним ще в 30-ті роки — лише одна метиловая група (СН3) була новою (рис. 7). Функціональне розходження було значно і полягало в просторовій орієнтації молекул, яка сильно відрізнялася.
Рис. 7. LL 30 — зразок нового місцевого анестетика лідокаїну
Дегустація залишалася єдиним методом, використовуваним Лофгреном для порівняння сили дії препаратів. Метод в цілому був дуже неточний, щоб вирішувати підходить новий склад як практично застосованого місцевого анестетика.
ПОЯВА ЛЮНДКВИСТА
Поява молодого Бенгта Люндквиста (Bengt Lundqvist), студента-хіміка, принесло дещо нове для Лофгрена. Люндквист застосував в хімії новий метод випробування речовин — експериментальні ін’єкції, які потім стали використовувати на Kungstensgatan, 45. В цей час вони не мали достатніх коштів, тому не могли собі дозволяти використання піддослідних тварин, так що він став їх «піддослідної свинкою». Люндквист був гарячим експериментатором, повним ентузіазму до випробування різних ліків на собі. Навіть якщо кролики та морські свинки були доступні, дослідники не використовували їх. Головною причиною цього стала простота виконання випробувань на собі, щоб вирішити наскільки хорошим був новий препарат. Вони не мали ніякого фармацевтичного ноу-хау і досвіду експериментів на тваринах. Ризик здавався мінімальним — у всякому разі Люндквист був спокійний (рис. 8).
Рис. 8. Ін’єкція в основу пальця була найбільш використовуваним методом випробування місцевого знеболювального ефекту на добровольцях. Укол голкою в кінчик пальця дозволяв визначити, коли наставала анестезія і коли дія поступово проходило
Сам Лофгрен описав, як «Lunkan» (так називали Бенгта Люндквиста) попросив, щоб його допустили апробувати препарат на собі, після чого він дав йому LL30. В цей час анестетик у них вже був (синтезований, ймовірно, в кінці 1942 р.). В якості інструкції для проведення дослідів Люндквист використав книгу, надану йому тезкою Бенгтом Лагергреном (Bengt Lagergren), студентом-медиком, його компаньйоном і помічником, який спочатку запозичив її у доктора Торстена Горда (Torsten Gordh). Використовуючи техніку провідникової анестезії, він вводив собі препарат в палець і фіксував тривалість анестезії. Вимірював кров’яний тиск, пульс, відзначав наявність побічних ефектів. Люндквист робив ін’єкція себе в руки, ноги і тіло. Він навіть включив у свої записи ефект від спинномозкової анестезії, яку він зробив собі перед дзеркалом. Така складна по тим часам анестезія виконувалася тільки в лікарнях, де були фахівці, антидоти та обладнання для реанімації на випадок, якщо виникне ускладнення.
Не ясно, чи пов’язано це з експериментом, але був випадок невдалої спроби Люндквиста відкрити вхідні двері. Він возився з ключем, постійно кидав його і був прийнятий за п’яного. Можливо, що його пальці відмовлялися коритися із-за ефекту місцевої анестезії.
Роздратований Люндквист зник з лабораторії з LL30 і знову з’явився після кількох днів відсутності,
сказавши, що це кращий місцевий анестетик з усіх і підтвердив цю заяву детальним звітом про проведені дослідження. Це додало Лофгрену більше впевненості в тому, що він, нарешті, знайшов речовину, яка так довго шукав (рис. 9).
Рис. 9. Нільс Лофгрен (ліворуч) був хімічним художником з багатою уявою, він об’єднав в собі точність з інтуїцією. Одухотворений і повний ідеями, але в той же час страждає меланхолією. Бенгт Люндквист був молодим, тихим і замкнутим експериментатором, який відчував все на собі. Знімок зроблений у хімічній лабораторії поряд з приладом, використовуваних для синтезу
ДОСЛІДНИКИ
Головну роль в історії лідокаїну зіграли, звичайно, Нільс Лофгрен і Бенгт Люндквист. Вони трудилися, щоб зробити своє відкриття, багато в чому жертвуючи собою, запатентували його, а пізніше отримали можливість насолоджуватися своєю часткою від прибутку. Вони були дуже різними людьми, можливо, тому вони так досягли успіху разом з самого початку. При зустрічі в 1942 р. Люндквист був молодим студентом, а Лофгрен співробітником кафедри, на дев’ять років його старше. Люндквист приніс ковток свіжого повітря в навчальну хімічну лабораторію з її застояної атмосферою. Удвох вони часто залишалися в кабінеті Лофгрена, щоб обговорити хімічні основи місцевої анестезії. Лофгрена протягом довгого часу переслідувала ідея, що всі місцеві анестетики можна отримати зі звичайної хімічної структури. Люндквист, з іншого боку, спалюваний цікавістю поекспериментувати на власному тілі з різними хімічними речовинами — був природженим експериментатором.
Нільс Лофгрен — хімік і особистість
Нільс Лофгрен був однією иэ чудових фігур серед шведських хіміків-дослідників — нетрадиційний, з багатою уявою, примхливий і свого роду геніальний вчений, який був також надзвичайно прискіпливий і ніколи не здавався, поки не досягав своєї мети. Протягом декількох років Лофгрен був одним з найбагатших людей в Швеції — за синтез лідокаїну він отримав велику суму. Але ці гроші принесли йому більше невдач, ніж щастя і разом з пристрастю до алкоголю і меланхолією привели його до смерті у віці 53 років.
Він був людиною з атлетичною статурою, більше шести футів (понад 180 см) зростанням. Його вага коливався між 85 і 95 кг. «Надзвичайно приємна та енергійна особистість» — так він був описаний Бертилем Такманом (Bertil Takman), колегою і другом, який працював з ним на кафедрі хімії з 1943 р. Він мав власну думку на багато речей, часто жартував з оточуючими, був творчою особистістю, що виділяється у багатьох відношеннях своїм романтичним поглядом на життя. Наприклад, його захоплення музикою. Його брат був професійним музикантом, а його дружина, Інгрід, на якій він одружився в 1940 р., була дочкою Густава Лагерквіста (Gustav Lagerqvist), музиканта камерного оркестру. Лофгрен виріс в музичному середовищі, і музика для нього означала багато. Як жартома він сказав, що якщо ви не любите Моцарта і Бетховена, то ніколи не підніметеся в очах Лофгрена. Він був великим шанувальником опери і вчився грати на скрипці, пізніше він зберігав скрипку і підставку для нот у своєму кабінеті. За словами одного Бьерна Люнинга (Bjorn Luning), його музичні здібності, проте, були досить скромними і за наступні роки його гра анітрохи не поліпшилася. І тим не менш, в подальшому він навіть брав уроки гри на віолончелі, щоб покращити свої вміння на музичне терені.
Романтик в серце, він любив бувати в сільській місцевості і розслаблятися від повсякденної рутини. Він також був досить спортивним. Стверджував, що в юності був дуже хорошим футболістом. Він любив ігри з м’ячем у всіх видах. Якщо йдучи по вулиці бачив дітей, які грають у футбол, він не міг пройти мимо і не пограти трохи з ними. В домі у нього був стіл для настільного тенісу і він любив грати за першої зручної нагоди. Як говорили колеги і члени сім’ї, фізично він був дуже міцним.
Лофгрен був надзвичайно справедливою людиною і завжди намагався чинити по совісті. Якщо він з ким-то виходив з себе або чинив несправедливо, то намагався зробити все що міг, щоб вибачитися і якось компенсувати це.
В одязі волів неформальний стиль, подібно до сучасного університетського студента.
В інституті ван Улера
Професор Ганс ван Улер, лауреат Нобелівської премії з хімії 1929 р., був керівником Інституту органічної та біологічної хімії в Стокгольмському університеті. Навесні 1933 р. туди надійшов 19-річний студент Нільс Лофгрен. У зв’язку з природними здібностями до хімії Лофгрену в 1935 р, запропонували посаду асистента лектора. Він проводив різні дослідження зі старшими колегами, поєднуючи з навчанням. Лофгрен спільно з Холгером Эрдманом видав одну з основних наукових праць. Вони обидва були визначними домінуючими особистостями. Після декількох років спільної роботи їх погляди розійшлися. Що вони не могли працювати разом, як говорив Такман, було загальновизнаною істиною, однак вони поважали один одного як професіонали. Про те, що вони не були ворогами, свідчить наступний факт. Лофгрен заміщав з хімії Ердмана в Norra Реальної гімназії, де Ердман працював викладачем на півставки в 1938 р. Ердман в цей час знайшов нову роботу і запропонував замість себе Лофгрена.
Робота з ботаніки та хімії у воєнний час
40-і роки були важким часом для Швеції, їй загрожувала окупація фашистської Німеччини. Все це час Лофгрен залишався переконаним антинацистом. Він проходив військову службу в піхоті, а пізніше, під час війни, працював у Національному Підрозділ Хімічного Захисту (НПХЗ), яке було засновано в 1937 р. і розташовувалося в Урсвике, на північно-заході Стокгольма. Його директором був фізик Рольф Сиверт (Rolf Sievert), засновник шведської атомної фізики, радіобіології та радіаційної захисту.
Незважаючи на службу у воєнний час, Лофгрен продовжував працювати в хімічній лабораторії на вулиці Kungstensgatan, 45. Однією з його робіт було дослідження вибухових речовин. Він також допоміг у пошуках альтернативних ліків, які могли бути зроблені з сировини, доступного шведським фармацевтичним компаніям.
Рис. 10. Леонард Голдберг, фармаколог. Першим продемонстрував перевагу LL30 порівняно з новокаїном
Коли з’явилася необхідність перевірити LL30, Лофгрен звернувся до Леонарду Голдбергу (Leonard Goldberg) в Каролінський інститут, щоб той докладно проаналізував токсичність і ефективність LL30 порівняно з новокаїном, який в той час був еталонним місцевим анестетиком. Після всього лише двох тижнів випробувань він отримав попередні дані, які свідчать про те, що LL30 перевершував інші препарати, не викликав роздратування і мав низьку токсичність (рис. 10, 11)
Рис. 11. Леонард Голдберг в лабораторії Каролінського інституту
Кандидатську дисертацію по хімії Нільс Лофгрен успішно захистив 30 липня 1943 р.
З дисертацією за плечима він сконцентрувався на допомогу в науковій роботі молодих колег з його команди. Вони, працюючи з ентузіазмом, отримали ряд чудових результатів місцевих анестетиків, які стали документальним матеріалом для їх дисертацій. За підтримки фірми «Astra», де Лофгрен працював науковим консультантом, фінансова ситуація дещо покращилася. Незважаючи на популярність, яку Лофгрену приніс лідокаїн, він продовжував викладацьку діяльність на кафедрі хімії до початку 50-х років.
Патентування LL30
Отримавши позитивні результати випробування LL30, Лофгрен і Люндквист швидко склали патентне заяву, підписану ними обома і приєднали до нього звіт Голдберга. Героїчні випробування Люндквиста на собі вразили Лофгрена, і він вирішив, що повинен розділити з ним прибуток, яка могла бути отримана від продажу лідокаїну. Патент був виданий 15 липня 1943 р. Потім вони взялися за роботу з продажу препарату фармацевтичної компанії. Після відмови декількох фірм («Pharmacia», представництв компаній з США), в кінцевому підсумку «Astra» 22 листопада 1943 р. отримала права на виробництво та розповсюдження ксілокаіна (лідокаїну) у всьому світі. Дослідники отримали 10,000 шведських крон як свого роду «передоплату», плюс ліцензійні платежі і відсоток з прибутку. Коли почався збут, вони повинні були отримати наступні 5,000 крон. Тільки кількома роками пізніше, коли препарат був зареєстрований і випущений на фармацевтичний ринок під комерційною назвою «Ксилокаин», з’явилися по-справжньому великі гроші. Пізніше, щоб уникнути дуже великих податків, Лофгрен навіть був змушений переїхати до Швейцарії (рис. 12).
Рис. 12. Нільс Лофгрен в робочому кабінеті (Лозанна, 1952)
Докторська дисертація Лофгрена
Перед захистом докторської дисертації Лофгрен дуже хвилювався (рис. 13). Він особливо боявся за те, яку позицію займе опонент, біохімік і доктор Ерік Джорпес (Eric Jorpes). Джорпес, який був відомий своєю різкістю, народився в Kokar, на одному з островів, що належать Фінляндії, став громадянином Швеції в 29-річному віці. Професор в Каролінському інституті, він отримав всесвітню популярність за роботу з очищення антикоагулянту гепарину. 54-річний опонент був на вершині своєї наукової кар’єри і міг бути надзвичайно критичним, якщо б захотів. Злі язики говорили, що з точки зору хімії Лофгрен після сварки з Эрдманом в 30-ті роки не зробив майже нічого нового, і що по суті тільки метиловая група відрізняє LL30 від одного з потягів, які синтезувалися їм разом з Эрдманом.
Рис. 13. Титульний аркуш докторської дисертації Нільса Лофгрена, яка підвела підсумок досліджень ксілокаіна
На захист Лофгрен переконливо довів значення ксілокаіна. Джорпес був налаштований позитивно, хвалив наукові якості дисертації. Разом з тим, його несхвалення викликав той факт, що дослідники випробовували нові місцеві анестетики, нерозважливо проводячи експерименти на собі і добровольцях. Крім того, Джорпес вважав, що Лофгрен не повинен недооцінювати важливість його роботи з Эрдманом.
Коли Лофгрен отримав найвищі відгуки на дисертацію, він відчув задоволення. Це сталося більш ніж через 13 років після захисту кандидатської дисертації в Стокгольмському політехнічному інституті. Він досяг найвищої точки у своїй науковій кар’єрі.
Проблеми анестезіологів
При проведенні місцевого знеболювання новокаїном проблемою була мала тривалість дії анестетика, підготовка до анестезії і неможливість зберігання розчину з вазоконстриктором. Порошок спочатку повинен бути розведений. Розчин новокаїну з адреналіном важко зберігати, так як останній на повітрі швидко руйнується. Адреналін має додаватися в розчин новокаїну краплями (що дуже неточно!) і безпосередньо перед ін’єкцією. Тому підготовка до анестезії була тривалим процесом. Анестезіологам і хірургам потрібен був анестетик, який діяв би швидко, ефективно і тривалий час, міг зберігатися у флаконах. В цей час з’явився лідокаїн, який задовольняв цим вимогам. У 40-і роки в Швеції під місцевою анестезією виконувалася 1/3 операцій. Це було більш безпечно для пацієнтів.
Великий ризик місцевої анестезії виникав при втручаннях в областях, багатих кровоносними судинами — токсичний вплив на серцево-судинну і нервову системи. Саме тому важливо було провести випробування на токсичність лідокаїну порівняно з новокаїном.
Навмисні передозування
Торстен Гордий (Torsten Gordh) — піонер в області шведської анестезіології,
людина, відповідальний за клінічні випробування ксілокаіна, згадує: «Я провокував токсичну реакцію на ксилокаин, яка переконувала мене, що лікування при цьому буде таким же, як при передозуванні новокаїну. Я навмисно давав пацієнтам подвійну дозу, у них починалися конвульсії і судоми. Але ми знали як лікувати це ускладнення з допомогою барбітуратів. Так що токсична реакція стихала і все закінчувалося добре. Ми вирішили, що максимальна доза дорівнює одному граму. Обстежуваним пацієнтам давали три грами!
Коли ксилокаин почали використовувати за кордоном, були випадки токсичних реакцій. При цьому застосовували 2% розчин, в той час як я був задоволений результатами введення 0,25% розчину. На мою думку, використовувати 2% розчин було досить ризикованим. Виправдано це тільки для стоматології, де вводять мінімальну дозу — 1 мл Єдина проблема, яка спочатку виникала у стоматологів, була пов’язана з тим, що вони використовували металеві шприци. Частинки металу зі шприца викликали роздратування тканин у пацієнтів в місці ін’єкції. В стаціонарах ми використовували скляні шприци і не мали таких ускладнень».
Дослідження в стоматології
У 1944 р. стоматологи вперше використали у своїй практиці препарат LL30, який пізніше став відомий, як ксилокаин і лідокаїн. Хильдинг Бйорн (Hilding Bjorn) викладав в Королівській школі Стоматології в Стокгольмі (рис.14).
Рис. 14. Хильдинг Бйорн, стоматолог, а пізніше професор. Розробив електричний прилад, що дозволяє точно вимірювати глибину анестезії ксилокаином. Його дослідження відіграли велику роль у розвитку стоматології та знеболення
Його докторська дисертація стосувалася електростимуляції зубів. З допомогою винайденого електричного стимулятора (прообразу сучасного электроодонтометра) він оцінював поріг больової чутливості в зубах. Це була чудова вимірювальна техніка, яка добре підходила для випробування ефективності нового місцевого анестетика LL 30. Він створив модель болю екстраординарного якості. Допомагали проводити випробування помічник викладача Свен Хульд (Sven Huldt) і його дружина, Гудрун (Gudrun), яка вмовляла студентів взяти участь в експериментах, часто супроводжуються болем. В якості компенсації студенти отримували спирт і по 15 крон на день непогана сума в той час.
На жаль, за словами Голдберга, Бьерн хотів опублікувати результати «Svensk Tandlakare-Tidskrift», що було «ідіотською ідеєю». Потрібно було публікуватися в «Lancet», так як шведські стоматологічні журнали не мали широкого розповсюдження у світі. Але вони не думали про це, коли надрукували серію з 5 статей. Роботи містили основні результати медичних і стоматологічних досліджень ксілокаіна і були видані в 1948 р. До цього часу нічого не публікувалося, так як не був готовий патент і Лофгрен заборонив будь-які публікації.
БІОГРАФІЯ НІЛЬСА ЛОФГРЕНА
Нільс Магнус Лофгрен (Nils Magnus Lofgren) народився 18 серпня 1913 р. і виріс в Гамлеби (Gamleby) і Атвидаберге (Atvidaberg). Його батько Батіг Хьялмар Лофгрен (Knut Hjalmar Lofgren) був бухгалтером, одружився на Еммі Ліндберг (Emmy Lindberg). У Нільса було 2 старших брата і сестра. Після здачі випускних іспитів у Norrmalm середній школі Стокгольма у 1932 р. працював стажистом в аптеці в Даларне. Він кинув свою першу роботу на фармацевтичному терені і навесні 1933 р. був зарахований до Стокгольмського політехнічний інститут (тоді він ще був частиною Стокгольмського університету). Працював асистентом викладача в інституті Біохімії з 1935 по 1936 рік та центральної хімічної лабораторії інституту з 1936 по 1941 рік. У липні 1943 р. отримав вчений ступінь кандидата наук. Успішно захистив докторську дисертацію 24 травня 1948 р. і був призначений викладачем з хімії 8 червня 1948 р.
13 січня 1956 р. Лофгрен став доцентом на кафедрі органічної та біологічної хімії в Стокгольмському політехнічному інституті, а 1 липня 1963 р., — професором на кафедрі органічної хімії в Стокгольмському університеті. Протягом наступного року він покинув цей пост і став займатися самостійними дослідженнями.
Лофгрен за синтез лідокаїну отримав багато нагород і призів. У 1952 р. він був представлений до золотої медалі Шведської хімічної Академії, а в 1956 р. — до золотої медалі Королівської Шведської Академії природничих наук. У 1962 р. він став почесним доктором стоматології в Стокгольмі.
Помер Нільс Лофгрен у 1967 р. Після його смерті фірмою «Astra» була заснована стипендія його імені — «Стипендія Нільса Лофгрена» — за досягнення в галузі фармацевтичної хімії. Ця нагорода щорічно вручається молодим дослідникам, в основному для наукових поїздок.
БІОГРАФІЯ БЕНГТА ЛЮНДКВИСТА
Бенгт Джозеф Люндквист (Bengt Josef Lundqvist) народився 5 жовтня 1922 р. в Стокгольмі. Він був єдиною дитиною Гети і Джозефа Арвіда Люндквистов (Gota et Josef Arvid Lundqvist). Його батько мав виробничий бізнес. Дитиною Бенгт дуже любив спортивні змагання: біг по пересіченій місцевості, плавання, стріляння. У 1941 р. він закінчив Цstra Реальну гімназію. З математики його оцінки були хороші, хоча, ймовірно недостатньо, щоб вивчати медицину в Каролінському інституті. Він отримав високі оцінки з англійської мови, математики, хімії і низькі — за релігійних занять, малювання та французької мови. Після закінчення школи він пішов на військову службу, а потім поступив в Стокгольмський політехнічний інститут. Фехтування було хобі, яке в його житті затьмарило всі інші. Основна зброя — шабля, але він також пробував себе з рапірою, виступаючи у складі Шведської національної команди. Дуже цікавився медициною, але вибрав хімію. Став помічником викладача (старшим лаборантом) і отримав вчений ступінь з хімії.
Помер Бенгт Люндквист в Стокгольмі в 1953 р., доживши до 30-річного віку.
ЗНАЧЕННЯ ЛІДОКАЇНУ ДЛЯ МЕДИЦИНИ
Лідокаїн був першим з препаратів групи амідів, широко застосовуються в клініці. Його використовують у медицині завдяки здатності викликати швидко настає і досить тривалу анестезію, як місцеву, так і регионарную. Розчини лідокаїну застосовують для інфільтраційної анестезії, для блокування периферичних нервів і перидуральною анестезії. Крім того, 5% розчин цього препарату використовують для спінальної анестезії тривалістю 30-60 хв. Лідокаїн застосовують також у мазях, желе і аерозолях для місцевої анестезії слизових оболонок і шкірних покривів (крем і пластир ЕМЛА).
Внутрішньовенні інфузії лідокаїну проводять за показаннями, безпосередньо не пов’язаних з анестезією. Цей препарат набув широкого застосування в кардіологічній практиці для лікування і профілактики шлуночкових аритмій (екстрасистолія, тахікардія, миготіння, фібриляція), у тому числі в гострому періоді інфаркту міокарда, при імплантації штучного водія ритму, при глікозидній інтоксикації, наркозі. Крім того, внутрішньовенне введення лідокаїну почали застосовувати з метою зниження високої температури тіла, для аналгезії при хронічних болях та як доповнення до загальної анестезії.
На основі вивчення лідокаїну були розроблені багато інших амідні місцеві анестетики: мезокаин, прилокаїн, мепивакаин, бупівакаїн, этидокаин, артикаин, ЕМЛА та ін. Пошук науковців триває…
ХРОНОЛОГІЯ
30-ті роки
Відкриття лідокаїну передували дослідження токсичності рослин. Це все почалося з вивчення професором Гансом ван Улером природних продуктів в Стокгольмському Інституті загальної та органічної хімії.
1932
Ван Улер і Харрі Хелстром вивчають мутований сорт ячменю на токсичність для виявлення зв’язку між генетичною структурою і фізіологічними властивостями, Лофгрен закінчує середню школу в Стокгольмі.
1933
Ван Улер і Хелстром досліджують токсичність рослин і компонентів індолу з формулою С11H14N2.
1935
З гігантського очерету в Росії академік А. П. Горіхів і
С. С. Норкіна виділяють ту ж субстанцію, що ван Улер і Хелстром, і дають їй назву донаксин. Лофгрен стає асистентом викладача і публікує свою першу статтю спільно з ван Улером і Хелстромом.
1935
Ван Улер і Ердман публікують своє відкриття синтезу ізомеру грамина, який володіє місцевою анестезуючою дією.
1936
Нільс Лофгрен і Холгер Ердман починають більш пильні дослідження синтетичних аніліном, що надають місцево-анестезуючий ефект.
1937
Теодор Віланд у Німеччині успішно синтезує грамін. Ердман і Лофгрен публікують результати дослідження 16 речовин, які дають ефект оніміння при потирании про мову; 10 з них вивчає Ульф ван Улер в експериментах на кроликах.
Ердман завдає несподіваний візит у фірму «Astra», шукаючи підтримку для продовження досліджень. Однак експерименти по місцевих анестетиків припиняються, і Ердман йде з відділу хімії працювати викладачем у гімназії.
1940
Лофгрен прийнятий науковим консультантом у фірму «Pharmacia» на рік, після цього він стає асистентом викладача навчальної хімічної лабораторії.
1941
Бенгт Люндквист — студент Цstra Реальної гімназії в Стокгольмі. Лофгрен закінчує навчання з астрономії, фізики і хімії.
1942
Нільс Лофгрен успішно синтезує багатообіцяючий місцевий анестетик, який пізніше один з його учнів Бенгт Люндквист відчуває на собі. Анестетик отримує назву LL30, так як це був 30-й досвід по синтезу, проведений Лофгреном і Люндквистом.
1943
Найважливіший рік в історії створення лідокаїну. На початку року Люндквист за своєю ініціативою проводить експерименти з LL30 на собі і з’ясовує його дуже гарну місцево-анестезирующую активність.
Квітень
Торстен Гордий, експерт з знеболювання в Каролінському госпіталі, і Леонард Голдберг, фармаколог в Каролінському інституті, дізнаються про появу LL30. Голдберг починає проводити дослідження його токсичності.
Травень
14 травня 1943 р. Голдберг захищає докторську дисертацію. Перед цим він показує Лофгрену результати дослідження токсичності — лідокаїн набагато менш токсичний новокаїну. Грунтуючись на цьому Лофгрен і Люндквист роблять спроби зацікавити фармацевтичні компанії.
В середині травня Лофгрен і Люндквист зустрічаються на кафедрі хімії з керівником дослідницького відділу Бертилом Сьегреном. Пізніше фірма «Astra» отримує детальний звіт по LL30 і заявляє про свій інтерес до препарату.
В суботу 29 травня Голдберг читає лекцію в Каролінському інституті,
описуючи і демонструючи присутнім успішні випробування нового шведського місцевого анестетика LL30.
Липень
15 липня 1943 р. Лофгрен і Люндквист отримують патент на виробництво LL30. Лофгрен захищає кандидатську дисертацію і отримує можливість займатися викладанням у вищих навчальних закладах і отримувати гранти на дослідження.
Вересень
Досить несподівано Лофгрен і Люндквист отримують 25,000 доларів на конференції в Стокгольмі від американського наукового аташе за розробку нового анестетика.
Листопад
22 листопада 1943 р. «Astra» отримала права на виробництво та розповсюдження LL30 у всьому світі.
Січень 1944
Під керівництвом Бертила Сьегрена розпочата розробка LL30 в новій центральної лабораторії фірми «Astra». Торстен Гордий у Каролінському госпіталі організовує перші клінічні випробування LL30. Голдберг і представник фірми «Astra» Стін Вейдлінг продовжують порівняльні експерименти на тваринах. Незадовго до цього, стає ясно, що можливість отримання однією зі складових LL30 m-xylidine є вирішальною для процесу виробництва. Незважаючи на війну, сім хімічних фірм в Німеччині залучаються на конкурс з виробництва цієї речовини.
Лютий
Вибрано комерційна назва «Ксилокаин». Лофгреном і Люндквистом фірмі «Astra» представлений анестетик LL31.
Жовтень
Фармакологічні та фізіологічні дослідження Голдберга, а також клінічні випробування Горда показали переваги LL30 перед новокаїном і LL31.
1944
Стоматологи і лікарі інших спеціальностей вперше використали у своїй практиці LL30, який пізніше став відомий як лідокаїн (міжнародна назва) і ксилокаин (торгова назва).
1946
Хилдингом Бьєрном та Свеном Хулдом розпочаті серйозні клінічні випробування на пацієнтах стоматологічних за допомогою електричного стимулятора Бьерна.
Березень
Нільс Страндберг (Nils Strandberg) повідомляє про 98 випадках видалення зуба мудрості із застосуванням лідокаїну (без ускладнень і із зменшенням часу кровотечі), а також про 500 спостереженнях, коли анестезія наступала через 30 сек і тривала понад 6 годин. LL 31 був набагато менш ефективний.
Червень
Сьегрен (Ѕјцдгеп) виробляє LL31 з адреналіном і LL30 без нього. Все ще не вирішено питання про дуже великому тиску в процесі виробництва, необхідному для синтезу LL31.
1947
Перша лекція про результати клінічних була прочитана Торстеном Гордій на засіданні Шведської Асоціації анестезіологів і на першій післявоєнній конференції Північної Асоціації хірургів. Виходить стаття Бйорна, Хулдта і Голдберга в стоматологічному журналі «Svensk Tandlakare -Tidskrift».
Січень 1948
Ксилокаин випущений в Швеції, відбулася прес-конференція, вийшла брошура по застосуванню препарату.
У журналі Шведської Асоціації стоматологів Люндквист з співавторами опублікували результати клінічних випробувань місцевого анестетика в зуболікарській практиці.
Квітень — листопад
Лофгрен успішно захищає докторську дисертацію по ксилокаину.
Ксилокаин реєструється в США і випускається в Скандинавії, Бельгії та Нідерландах.
1949
Починаються дослідження ксілокаіна для патентування в США.
1950
Ксилокаин випускається в Аргентині та Канаді.
1951
Ксилокаин випускається в Австралії. Побудований завод для виробництва анестетика в США. Ксилокаин схвалений Американським агентством забезпечення безпеки. Надходить замовлення на 10 млн стоматологічних картриджів на суму 3,5 млн шведських крон. Люндквист впав з драбини на кафедрі хімії і отримав струс головного мозку.
1952
Лофгрен отримує золоту медаль Шведської Хімічної Асоціації. Лофгрен і Люндквист переїжджають в Швейцарії.
1953
Помирає Бенгт Люндквист.
1955
Лофгрен стає професором на кафедрі органічної хімії Стокгольмського політехнічного інституту (Hцgskola — інститут відокремився від Стокгольмського університету на початку 40-х років).
1956
Ксилокаин надходить в Бразилії, Колумбії та Мексики. Лофгрен нагороджується золотою медаллю Шведської королівської академії природничих наук.
1960-е
У США кардіологи виявили, що лідокаїн усуває загрожують життю серцеві аритмії. Ним лікували президента Д. Д. Ейзенхауера. Лідокаїн стає всесвітньо відомим анестетиком і препаратом вибору для лікування шлуночкових екстрасистолій.
1962
Лофгрен стає почесним доктором стоматології в Стокгольмі.
1963
Лофгрен — професор Органічної хімії в Стокгольмському університеті. Запущений у виробництво цитанест (прилокаїн).
1967
Лофгрен помирає у своїй літній резиденції на острові Vдrmdц (Стокгольмський архіпелаг).
1973
«Astra» продовжує розробку нових місцевих анестетиків. Відкрито спеціальний підрозділ «Контроль за болем».
«Astra» набуває права на провадження карбокаина (міжнародна назва мепивакаин) і маркаина (міжнародна назва бупівакаїн).
Ганс Еверс (Hans Evers) і Фредрік Броберг (Fredrik Broberg) створили специфічну суміш, що складається з лідокаїну і прилокаина, ЕМЛА-крем, що дозволяє проводити поверхневу анестезію шкірних покривів.
1984
Крем ЕМЛА представлений в Скандинавії в 1984-1985 роках, пізніше в Англії, Нідерландах, Бельгії, Канаді, Аргентині та Австралії. У 1993 р. розпочато реалізацію в Німеччині, США, Франції та Італії.
1989
Розпочато випуск пластикових одноразових ампул (Polyamp). Розробка упаковок для найбільш використовуваних місцевих анестетиків.
1992
Продажі місцевих анестетиків досягають 1 млрд 870 млн шведських крон і складають 12% обсягів продажів всієї компанії «Astra».
Лідокаїн в Європі виробляють також фармацевтичні компанії Німеччини — «Astra Chemicals GmbH», «B. Braun Melsungen AG», «ЕЅРЕ», «Merz», «Pharmaton», «Stroschein», Австрії — «Gerbo», «ESPE», «Astra Chemical GmbH», Швейцарії — «Astra Pharmaceutica AG», «ESPE», «Sintetica S.A.», «Streuli», «Pharmaton», Угорщини — «Egis» та ін.
1996
Початок клінічного застосування нового амідного місцевого анестетика тривалої дії наропина (ропивакаина) — фірма «AstraZeneca».
ЛІТЕРАТУРА
Дощицин Ст. Л. Застосування лідокаїну для лікування хворих з порушенням серцевого ритму //Кардіологія. — 1970. — №9.- С. 80-86.
Ковино Б. Р. Локальні анестетики //Післяопераційна біль: Керівництво /Пров. з англ.; Під ред. Ф. Майкла Ферранте, Тімоті Р. Вейд-Бонкора. -М: Медицина, 1998. — С. 202-250.
Горіхів А. П. Хімія алкалоїдів: Монографія.- 2-е изд., испр. і дод. -М: Изд-во АН СРСР, 1955. — 860 с.
Горіхів А. П., Норкіна C. С. // Журнал загальної хімії. — 1937.- №7. — С. 673. (Цит. по А. П. Орєхова, 1955.)
Соловйов Ю. І. Сванте Арреніус (1859 — 1927): Науково-біографічна серія. — М: Наука, 1990. — 317 с.
Столяренко П. Ю., Кравченко Ст. Ст. Місцева і загальна анестезія в геронтостоматології. — Самара: СамГМУ, Самарський науковий центр РАН, НДІ «Міжнародний центр з проблем літніх», 2000. — 196 с.
Столяренко П. Ю. Історія знеболювання в стоматології (від давнини до сучасності): Монографія. — Самара: НВФ ТОВ «CMC», СамГМУ, 2001. — 172 с.
Ehrenberg L. The Time-Concentration Curve of Local Anaesthetics // Acta Chemica Scandinavica. — 1948. — Vol.2. — P. 63-81.
Euler H., Hellstrцm H., Lofgren N. Zur chemischen Genetik chlorofillmutierender Gerstensippen // Hoppe — Seyler’s Zeitschrift fьr physiologische Chemie. — 1935. — Bd. 235. — S. 37-42.
Lindqvist K., Sundling S. Xylocaine — a discovery — a drama — an industry. — Stockholm: Astra, 1993. — 190 p.
Lipp M. D. W. Die Lokalanдsthesie in der Zahn-, Mund – und Kieferheilkunde. — Berlin: Quintessenz, 1992. — 174 с.
Lofgren N. Studien ьber Lokalanдsthetika // Arkiv fцl Kemi, Mineralogi och Geologi. -1946. — Vol. 22 A. — №18.
Lofgren N., Lundqvist B. Studies on Local Anaesthetics II // Svensk Kemisk Tidskrift. — 1946. — Vol. 58. — P. 206 — 217.
Lofgren N., Widmark G. Studies on Local Anaesthetics IV // Svensk Kemisk Tidskrift. — 1946. — Vol. 58. — P. 323 — 335.
Lofgren N. Xylocaine. A New Synthetic Drug. — Stockholm: Hцgstrцms, 1948.
Lofgren N., Tegner C., Takman B. Studies on Local Anaesthetics XVI // Acta Chemica Scandinavica. — 1957. — Vol.11. — P. 1724-1737.
Lundqvist B., Lofgren N., Perssson H., Sjogren B. Metal lons as a Cause of Swelling after Local Anesthesia in Dental Practice // Acta Chirurgiica Scandinavica. — 1948. — Vol. 97. — P. 239-258.
