Горюшина О. Р.
Санкт-Петербург, поліклініка № 32
Мета дослідження v вивчення взаємозв’язку особливостей овуляторної функції і еутиреоїдного зоба у хворих дифузної мастопатією.
Організація дослідження v проспективне амбулаторне дослідження.
Матеріали v У 180 пацієнтів з дифузною мастопатією в эутиреозе визначали частоту всречаемости еутиреоїдного зоба. З цієї групи було виділено 97 жінок з концентрацією кортизолу в межах норми, не користувалися препаратами, що впливають на функцію гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи та іншими лікарськими засобами, здатними вплинути на фармакодинаміку тироксину або на його ефективність, вагітні, які годують груддю, пацієнтки з фіброзною формою мастопатії та супутніми захворюваннями, при яких терапія тиреоїдними гормонами протипоказана.
Методи дослідження v У 180 пацієнток проводилися рентгенологічна мамографія, ультразвукове дослідження(УЗД) щз, визначення концентрації Т3, Т4, ТТГ, титру антитіл до тиреоглобуліну. У 97 пацієнток v також УЗД органів малого тазу і молочних залоз, визначення концентрації ФСГ, ЛГ, пролактину, естрадіолу, прогестерону, дегідроепіандростерона в групах з різною овуляторної функцією . Після закінчення курсу терапії, середньою тривалістю 3,4+0,02 місяця, L-тироксином у середній добовій дозі 138+1 мкг обстеження було повторено.
Результати v Незалежно від наявності зобу середні значення концентрацій в крові Т3, Т4, ТТГ, ФСГ, ЛГ, пролактину, ДЭАС, естрадіолу, прогестерону були однаковими. У жінок із зобом (на відміну від жінок з нормальними розмірами щз) виявлено кореляції між обсягом зобу і овуляторної функції, між концентрацією ТТГ при лікуванні і зміною концентрацій естрадіолу і прогестерону, між інтенсивністю зменшення обсягу зобу та інтенсивністю зниження концентрацій естрадіолу.
Висновок v Эутиреоидный зоб розвивається під впливом овуляторної функції, комбінації гормонів (ТТГ, естрадіолу, прогестерону) та факторів росту. Гиперэстрогенемия підвищує чутливість тиреоцитов до ТТГ.
Эутиреоидный зоб, мастопатія та порушення овуляторної функції v не тільки частовстречающиеся, але і частосочетающиеся захворювання [3,6,11,13,13,17,18,20]. Можливо, у розвитку еутиреоїдного зоба і мастопатії є загальні механізми, причому не виключена роль порушеною овуляторної функції у патогенезі мастопатії і еутиреоїдного зоба.
На думку більшості авторів, гіпотиреоз та тиреотоксикоз впливають на розвиток мастопатії опосередковано: через порушення функції яєчників [5,6,7,11,12,13,14]. Однак мастопатія зустрічається також при эутиреозе і при нормальній овуляторної функції. Ймовірно, в розвитку мастопатії провідна роль належить місцевим процесів в тканині молочних залоз, а порушення функції ендокринних залоз є фоном.
Роботи різних авторів вказують на те, що овуляторная функція також надає певний вплив на розвиток еутиреоїдного зоба [4,10,15]. Суперечливість результатів досліджень, що стосуються патогенезу мастопатії, а також дані, указавающие на зв’язок овуляторної функції і еутиреоїдного зоба, стали причиною вивчення взаємозв’язку особливостей овуляторної функції і еутиреоїдного зоба у хворих дифузної мастопатією.
Матеріали і методи дослідження. Для з’ясування частоти зустрічальності нетоксического зобу і дифузної мастопатії, а також частоти поєднання зазначеної патології нами було обстежено 550 жінок. Діагноз встановлювався на підставі скарг і клінічних даних. Використовувалася клінічна класифікація зобу, затверджена експертами ВООЗ у 1985 році.
З використанням лабораторних та інструментальних методів діагностики ми обстежили 180 пацієнток з дифузною мастопатією з метою з’ясування частоти встречаемсти еутиреоїдного зоба і дифузної мастопатії, особливостей вмісту тиреоїдних гормонів у крові. Розміри щитовидної залози визначали за допомогою ультразвукового дослідження. Використовувалася ультразвукова класифікація зобу. Концентрація гормонів в крові Т3, Т4, тиреотропного гормону (TSH), титру антитіл до тиреоглобуліну визначалася иммунорадиометрическим методом за допомогою наборів фірми IMMUNOTECH. Чутливість иммунорадиометрического набору TSH Irma IMMUNOTECH — 0,025 ммо/л Всім хворим була проведена рентгенологічна (на 7-10 дні менструального циклу) і ультразвукова (на 5-7 дні менструального циклу) мамографія. Діагноз дифузної мастопатії встановлювався за допомогою клініко-лабораторних даних.
Вивчення впливу овуляторної функції на эутиреоидный зоб проводився у 97 пацієнток з обстежених 180. До групи спостереження увійшли пацієнтки з дифузною мастопатією в стані еутиреозу, з концентрацією кортизолу в межах норми, не користувалися препаратами, що впливають на функцію гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи та іншими лікарськими засобами, здатними вплинути на фармакодинаміку тироксину або на його ефективність, вагітні, які годують груддю, пацієнтки з фіброзною формою мастопатії та супутніми захворюваннями, при яких терапія тиреоїдними гормонами протипоказана. Дослідження концентрації в крові пролактину, фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), естрадіолу, прогестерону, дегідроепіандростерон (ДЭАС), кортизолу, виконані лабораторіями імуноферментного аналізу з використанням моноклональних антитіл. Естрадіол, прогестерон досліджували у фазу розквіту жовтого тіла. Пролактин, ФСГ, ЛГ, ДЭАС v на 5-7 дні менструального циклу. Забір венозної крові здійснювався через 2 години після пробудження, натщесерце. Овуляторну функцію оцінювали, використовуючи результати гормональних досліджень, дані ульразвукового дослідження органів малого тазу на 5-7 дні менструального циклу вимірювання базальної температури. Після обстеження всім жінкам було призначено лікування L-тироксином в максимально переносимих дозах від 75-175 мкг/добу ( середня доза 138+1 мкг/добу), протягом від 3 до 5 місяців (в середньому 3,4+0,02). В кінці курсу терапії було проведено повторне обстеження. Оцінка ремісії мастопатії проводилася за даними рентгенологічної мамографії. При порівнянні рентгенологічних мамограм до і після лікування визначалася динаміка площі та інтенсивності затінення. В онкологічній практиці існує поняття часткової і повної ремісії: повна — при динаміці пухлини на 50% і більше, часткова v від 25 до 49%. Відсутність ремісії v при зміні патологічного вогнища менше, ніж на 25%. Ремиссиию зобу визначали, з’ясовуючи у відсотках зміна обсягу щитовидної залози, що визначається при ультразвуковому дослідженні:
Об’єм щитовидної залози в кінці курсу лікування
( 1- ( ——————— ) ) *100%
Об’єм щитовидної залози до лікування
Ремісію дифузно-вузлового зобу оцінювали, використовуючи формулу :
Динаміка ДНЗ = ( Зміна обсягу щитовидної залози + Зміна обсягу вузла) / 2
З метою кількісної оцінки ремісії було введено поняття результативності терапії, тобто частоти зустрічальності ремісії в результаті лікування. Якість лікування визначалося за допомогою обчислення коефіцієнта кореляції рангів Спірмена. З’ясовувалася кореляція між динамікою мастопатії, яка виражається у відсотках 0%, 25% і 50%, (якістю лікування) та іншими досліджуваними параметрами.
Для визначення параметра інтенсивності динаміки використовувалася формула:
( 1 — параметр в кінці курсу терапії ) *100%
———————
параметр до лікування
Для статистичної обробки отриманих даних нами використовувалися загальноприйняті параметричні і непараметричні методи дослідження кореляційних зв’язків. Корреляционый аналіз проводився з використанням довірчої ймовірності більше 95,5%.
Результати дослідження У 180 пацієнток з диффурной мастопатією в еутиреоїдному стані щитовидна залоза нормальних розмірів без вузлів була виявлена у 57% осіб, одиночний вузол щитовидної залози v 16%, эутиреоидный зоб v в 29%, з них дифузно-вузловий эутиреоидный зоб v у 51% жінок, дифузний эутиреоидный зоб v у 49% пацієнток.
Вміст гормонів щитовидної залози виявилося однаковим у пацієнток з мастопатією при різних клінічних формах еутиреоїдного зоба і без нього (таблиця 1).
Для подальших досліджень пацієнток об’єднали по виду овуляторної функції у групи з ановуляцією, недостатністю лютеїнової фази (НЛФ), нормальним овуляторним циклом. У кожній групі жінок виділили підгрупи: 1 — з еутиреоїдним зобом і 2 – з щитовидною залозою нормальних розмірів без вузлів. Виявилося, що порушення овуляторної функції у жінок, які страждають дифузної мастопатією, не залежало від наявності або відсутності у них зобу (70% і 66% відповідно). Однак, ановуляція частіше спостерігалася при зобі (48%), ніж без нього (34%), а нормальний овуляторний цикл у жінок із зобом зареєстрований рідше (у 26%), ніж без зобу (34%). Необхідно відзначити, що при зобі ановуляція частіше зустрічалася ( 48%), ніж нормальний овуляторний цикл (у 26%). При нормальному вмісті пролактину, кортизолу і нормальної овуляторної функції эутиреоидный зоб зустрічався трохи рідше (у 24% жінок), ніж при обстеженні 180 пацієнток з різною овуляторної функції та гіперпролактинемією, яка спостерігалась у 13% жінок. Крім того, було виявлено, що при нормальному вмісті пролактину і кортизолу в крові у жінок незалежно від характеру овуляторної функції зоб зустрічався рідше, ніж щитовидна залоза нормальних розмірів. При проведенні кореляційного аналізу між овуляторної функції та об’ємом щитоподібної залози якихось чітких кореляцій у підгрупі 2 виявлено не було, на відміну від підгрупи 1, де було зареєстровано декілька закономірностей. У підгрупі 1 була виявлена пряма кореляційна залежність між об’ємом зобу і концентраціями естрадіолу (в межах від 0,56 до 0,74) і прогестерону (в межах від 0,3 до 0,51) у групах жінок із збереженою овуляторної функцією до лікування.У жінок з ановуляцією до лікування виявлена зворотна залежність обсягу зобу від концентрації естрадіолу до лікування та відсутність кореляції між обсягом зобу концентрацією прогестерону до лікування. Обсяг зобу знаходився в прямій залежності від співвідношення естрадіолу і прогестерону тільки в групі з НЛФ до лікування (0,42).
Зіставлення середніх концентрацій ФСГ, ЛГ, пролактину, естрадіолу, прогестерону, ДЭАС до лікування у пацієнток із зобом та без нього в групах з різною овуляторної функцією не виявив істотних відмінностей (таблиця 2).
При аналізі результатів лікування L-тироксином було виділено 2 групи жінок з концентрацією ТТГ менше 0,17 ммо/л, що розцінювалося як медикаментозний тиреотоксикоз і з концентрацією ТТГ вище 0,17 ммо/л, але в нижній межі норми, що трактувалося, як супресивна терапія без тиреотоксикозу.
З результатів, поданих у таблиці 3, слід ,що результативність терапії еутиреоїдного зоба і мастопатії вище при супресивної терапії з тиреотоксикозом, у порівнянні з супресивної терапією без тиреотоксикозу.
Нами було виявлено кореляційний зв’язок між концентрацією ТТГ в крові на фоні терапії і зміною концентрацій естрадіолу і прогестерону в групах жінок із зобом. Інтенсивність зниження естрадіолу в крові у пацієнток із збереженою овуляторної функцією до лікування знаходиться у зворотній залежності від концентрації ТТГ на тлі терапії (в межах від v0,42 до v0,73). У пацієнток з ановуляцією до лікування не виявлена залежність від зниження концентрації естрадіолу. Інтенсивність зниження прогестерону знаходиться в прямій залежності від концентрації ТТГ в крові на фоні терапії (в межах від 0,48 до 0,83) незалежно від характеру овуляторної функції до лікування .
Подальші дослідження показали існування прямого кореляційного зв’язку між інтенсивністю зменшення обсягу зобу та інтенсивністю зниження концентрацій естрадіолу в крові при збереженій овуляторної функції до лікування (в межах від 0,3 до 0,56), при ановуляції v кореляції не було. Зменшення обсягу зобу знаходилося в прямій залежності від інтенсивності зниження концентрації прогестерону у жінок з НЛФ до лікування.
Результативність терапії мастопатії вище, ніж зобу (таблиця 4).
Обговорення. Эутиреоидный зоб зустрічається в районах, ендемічних щодо дефіциту йоду, до 40% випадків [8], а в інших популяціях населення до 30% [18]. Невелике розходження в частоті зустрічальності еутиреоїдного зоба у пацієнток з мастопатією і без неї можна пояснити високою поширеністю самої дифузної мастопатії. Таким чином, можна вважати, що при дифузної мастопатії різні зміни в щитовидній залозі зустрічаються дещо частіше, ніж у загальній популяції. Однак, розвиток мастопатії, мабуть, не визначається існуванням самого еутиреоїдного зоба, так як не залежить від середньої концентрації Т3, Т4, ТТГ, титру антитіл до тиреоглобуліну в крові у пацієнток з мастопатією ( таблиця1). Крім того, зіставлення середніх концентрацій ФСГ, ЛГ, пролактину, естрадіолу, прогестерону, ДЭАС до лікування у пацієнток із зобом та без нього в групах з різною овуляторної функцією не виявив істотних відмінностей (таблиця 2).
Аналіз частоти зустрічальності ановуляций і нормальної овуляторної функції у жінок з зобо і без нього, а також зіставлення частоти зустрічальності зобу і нормальної за об’ємом щитоподібної залози у жінок з нормальним вмістом пролактину, кортизолу, ТТГ в групах з різною овуляторної функцією, відсутність кореляцій між об’ємом щитоподібної залози нормальних розмірів і овуляторної функцією, і зареєстрована кореляція між обсягом зобу і овуляторної функції, а також кореляція між інтенсивністю зменшення обсягу зоба на тлі терапії Т4 і динамікою овуляторної функції показав, що на розвиток зобу впливає овуляторная функція, а овуляторная функція не залежить від наявності зобу. Порушення овуляторної функції є фоном для розвитку не тільки дифузної мастопатії, але і формування еутиреоїдного зоба.
З результатів, поданих у таблиці 3, слід, що результативність терапії еутиреоїдного зоба і мастопатії вище при супресивної терапії з тиреотоксикозом, у порівнянні з супресивної терапією без тиреотоксикозу.
Більш високу результативність терапії мастопатії, ніж зобу (таблиця 4) можна якоюсь мірою пояснити тим, що терапія тиреоїдними гормонами, мабуть, впливає на локальний стероїдогенез в молочній залозі, змінюючи активність ароматази, і підсилює ефект проведеної терапії на овуляторну функцію.
Існує загальновизнана точка зору про те, що при терапії тиреоїдними гормонами еутиреоїдного зоба досягається позитивний ефект за рахунок супресії тиреотрофов аденогіпофіза і, отже, низька концентрація ТТГ не може надавати стимулюючий ефект на тиреоциты. Однак, повна ремісія еутиреоїдного зоба при терапії тиреоїдними гормонами досягається не завжди. Дослідження впливу терапії тиреоїдними гормонами в максимальнопереносимых дозах на овуляторну функцію показало, що у 40% випадків ановуляторний цикл у жінок у стані номопролактиемии та еутиреозу став овуляторним. В. І. Аліпов і співавтори пояснюють цей результат відновленням дофаминэргической регуляції секреції пролактину і ендогенного люліберіну [1]. Таким чином, встановлено, що терапія тиреоїдними гормонами впливає на концентрацію естрадіолу і прогестерону і, отже, на овуляторну функцію.
Дифузна мастопатія і эутиреоидный зоб v частосочетающиеся захворювання. Для мастопатії порушення овуляторної функції є фоном, а розвиток мастопатії визначається, мабуть, процесами стероїдогенезу, що протікають в тканини молочних залоз [2,19,21]. Причому тиреоїдні гомони надають вплив на стероїдогенез. По всій видимості, Т3 впливає на біохімічні процеси в клітині і визначає ароматазную активність цитохрому Р-450 і, отже, стероїдогенез (в тому числі і в тканини молочних залоз) [9]. Висока (як і низька) концентрація тиреоїдних гормонів викликає зміну овуляторної функції. Ступінь супресії ТТГ корелює з динамікою концентрації естрадіолу. Інтенсивність зниження естрадіолу знаходиться у зворотній залежності від рівня ТТГ в крові при лікуванні у жінок із збереженою овуляторної функцією до лікування. Можливо, тиреоїдні гормони впливають на проліферуючий епітелій щитовидної залози опосередковано через естрадіол, який в свою чергу визначає активність факторів росту, які контролюють процеси проліферації епітелію і сполучної тканини і щитовидній залозі. Не виключено, що під впливом лікування L-тироксином концентрація ТТГ зменшується не тільки внаслідок супресії тиреотрофов аденогіпофіза, але і зниження концентрації естрадіолу в крові викликає зниження чутливості тиреоцитов до ТТГ [15]. Овуляторная функція причетна до розвитку еутиреоїдного зоба, причому гиперэстрогенемия (абсолютна або відносна) викликає, ймовірно, гипречувствительность тиреоцитов до стимулюючого впливу ТТГ і, можливо, іншим циркулюючим факторів росту. Динаміка овуляторної функції з подальшим зниженням в крові концентрації естрадіолу у жінок із збереженою овуляторної функцією до лікування та збільшенням прогестерону визначає результативність терапії тиреоїдними гормонами еутиреоїдного зоба, що підтверджує результати досліджень Н.Б.Бердієва і В. А. Зигизмунда [4,10]. На наш погляд комбінація гормонів (естрадіолу, прогестерону, дегідроепіандростерон, трийодтироніну) та факторів росту визначає розвиток еутиреоїдного зоба і мастопатії.
Висновки: Порушення овуляторної функції і эутиреоидный зоб є фоном для розвитку мастопатії. Лікування тиреоїдними гормонами впливає на стероїдогенез, що визначає результативність терапії мастопатії .
Література
1. Аліпов в. І., Безкровний С. В., Носова Л. Р і ін. Лікувальний ефект тиреоидина у эутиреоидных жінок з ановуляторним безпліддям // Акушерство і гінекологія v 1988.- ¦ 11-с. 53-55.
2. Бурдіна Л. М. Клініко-рентгенологічні особливості захворювань молочних залоз у гінекологічних хворих репродуктивного віку з нейро-ендокринної патологією./Автореф.дис.док.мед.наук.-М.-1993. v30с.
3. Горюшина О. Р. Occurence of nontoxic goiterin patients with mastopathy (Частота зустрічальності дифузно-нетоксического зоба у пацієнток з мастопатією) // Журнал акушерства і жіночих хвороб v1999.-т. XLVIII v 1специальный випуск-C. 70.
4. Зигизмунд Ст. А., Садикова М. Ш.,Самойлова О. Н.,Моїсеєва О. М. Гіпофізарно-тиреоїдний та гіпофізарно-надниркова ефекти від комбінованих оральних контрацептивів у жінок з різноманітною анатомією щитовидної залози// Акушерство і гінекологія v 1988.- ¦ 11-С. 50-53.
5. Ільїн А. Б., Безкровний С. В. Молочна залоза v орган репрдуктивной системи жінки// Журнал акушерства і жіночих хвороб.-2000.-т. XLIX,вип.2 -C. 51-53.
6. Кіра Е. Ф., Безкровний С. В., Ільїн А. Б і ін. Вплив препаратів гестагенового ряду на морфо-функціональний стан молочних залоз // Журнал акушерства і жіночих хвороб.-2000.-т. XLIX,вип.2 -C. 75-83.
7. Кузьмін І. А. Стан тиреоїдної та репродуктивної функції у хворих з доброякісними захворюваннями і раком молочної залози. Автореф. дис. канд. мед. наук.-Л.-1991.- с.
8. Мельниченко Р. А., Мурашко К. Е., Малясова С. В. Захворювання щитовидної залози і вагітність // Російський медичний журнал .-1999.-¦3.-з
9. Рябцева І. Т.,Шаповалова К. А.,Ільїна Р. Ф.,Лєскова Р. Е.,Горюшина О. Р. ГБО в терапії ранніх токсикозів вагітних Тези доповідей III Всеармійській науково-практичній конференції з баротерапии»Баротерапія в комплексному лікуванні та реабілітації поранених, хворих і уражених», 28-29 травня, 1997-C. 35-36
10. Самунджан Е. М.,Горевая А. Н.,КартавоваН.С. та ін. Дисгормональні гіперплазії молочної залози.-Київ:Наукова думка,1979.- 160с.
11. Семиглазов В. Ф., Веснін А. Р., Моісеєнко В. М. Мінімальний рак молочної залози,Профілактика, виявлення, лікування. v С-Пб, Гіппократ – 1992-232с.
12. Сєров В. Н.,Прилепська В. Н.,Пшеничникова Т. Я. та ін Практичне керівництво по гінекологічній ендокринології.-М.:Русфармамед,1995.-426с.
13. Сидоренко Л. Н. Мастопатія.-Л.:Медицина,1991.- 263с.
14. Сметник В. П.,Тумилович Л. Р. Неоперативна гінекологія./Керівництво для лікарів.Книга N2.-С-Пб.:Сотіс,1995.-201c.
15. Теппермен ДЖ.,Теппермен Х. Фізіологія обміну речовин та ендокринної системи./Пер.з англ.В.І.Кандора.Під ред. Я. І. Аджипы.-М.:Світ, 1989..653c.
16. Щеплягина Л. А. Медико-соціальні наслідки зростання напруженості зобної ендемії для дітей і підлітків.//Тиреоїд.Росія./Збірник вибраних лекцій провідних ендокринологів Європи.-1997.-C. 41-42.
17. Хопьер Ж. Роль ультразвуку в діагностиці патології молочних залоз./ Лекції 5 З’їзду Російської асоціації ультразвукової діагностики в перинатології та гінекології.-С-Пб.-1998.-C. 57-61
18. Хосталек У. Захворювання щитовидної залози та можливості їх ефективного лікування.//Тиреоїд.Росія/Збірник вибраних лекцій провідних ендокринологів Європи.-1997.-С. 6-9.
19. W. Miller R. Aromatase and breast cancer / Book of abstracts . International conference hormonal carcinogenesis : mechanisms and prevention-May 15-16, 2000.-Р. 13-14.
20. Staren E. D. Ultrasound-guided biopsy of nonpalpable breastmasses by surgeons.//Annals of Surgical Oncology.-1996.-Vol.3,N5.- P. 476-482.
21. Santen R. J. Mechanisms of estrogen-induced carcinogenesis and prevention of breast cancer/ Book of abstracts . International conference hormonal carcinogenesis : mechanisms and prevention-May 15-16, 2000.-Р. 17-18.
Таблиця 1.
Середня концентрація трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), тиреотропного горомна (ТТГ),
титру антитіл до тиреоглобуліну в крові у пацієнток з дифузною мастопатією .
Таблиця 2.
Середні значення концентрації пролактину, фолікулостимулюючого(ФСГ) та лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, естрадіолу, прогестерону і дегідроепіандростерон (ДЭАС) пацієнток з дифузною мастопатією при різній овуляторної функції у підгрупах 1 і 2.
Використані наступні позначення : А-ановуляція, Н — нормальний овуляторний цикл, 1 v эутиреоидный зоб, 2 v щитовидна залоза нормальних розмірів без вузлів
Таблиця 3.
Результативність терапії дифузної мастопатії і еутиреоїдного зоба залежно від концентрації ТТГ на тлі терапії в підгрупах 1 і 2.
Таблиця 4.
Результативність терапії мастопатії та зоба у групах пацієнток з різною овуляторної функцією.
