Єлагін Р. В.
Застосування інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА)-редуктази (статинів) для лікування гіперхолестеринемії дозволило істотно вплинути на прогресування ішемічної хвороби серця (ІХС). Терапія статинами веде до зниження кількості серйозних серцево-судинних катастроф, смертності від ІХС та загальної смертності. Результати довготривалих клінічних випробувань дозволили припустити, що досягнуте зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) є досить стабільним і зберігається протягом більш ніж 5 років прийому цих препаратів. Проте в клінічній практиці у пацієнтів, які отримують одні і ті ж дози статинів, згодом часто відзначається поступове підвищення ХС ЛПНЩ. Подібні спостереження намагалися пояснити порушенням пацієнтами режиму лікування. Інше можливе пояснення – тахіфілаксія (зниження лікувального ефекту при повторних введеннях лікарського засобу). Метою даної роботи було вивчення динаміки ХС ЛПНЩ у пацієнтів, які отримують статини (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин або симвастатин), для оцінки можливості тахіфілаксії.
Методи. Ретроспективно проаналізовано результати спостереження за липидным спектром 254 пацієнтів, які мали показання до ліпід-знижує терапії; отримували монотерапію статинами в незмінній дозі 300 днів і більше; не переносили серйозних серцево-судинних ускладнень протягом періоду спостереження; не отримували інсуліну, гіпоглікемічних препаратів, гормональної замісної терапії, глюкокортикоїдів та діуретиків; і у яких була можливість оцінити ХС ЛПНЩ.
Для кожного з пацієнтів за допомогою лінійного регресійного аналізу був розрахований нахил лінії “ХС ЛПНЩ – час”, після чого були обчислені середні показники нахилу (мг/дл/тижд.) для кожної з доз кожного з статинів. Позитивний нахил лінії регресії розцінювали як тахифилаксию до препарату.
Результати. Найбільше зниження рівня ХС ЛПНЩ спостерігалося при всіх вивчених дозах через 6-8 тижнів лікування. При подальшій терапії тахіфілаксія була виявлена у пацієнтів, які отримували аторвастатин в дозах 10 або 20 мг (приріст ХС ЛПНЩ був статистично значущим порівняно з еквівалентними дозами симвастатину). Якщо, проте, розглянуті дози були результатом збільшення раніше прийнятих доз аторвастатину, тахіфілаксії порівняно з эквипотентными дозами симвастатину не спостерігалося. Інші статини у всіх оцінених дозах тахіфілаксії не викликали.
Було також проведено моделювання кінетики тахіфілаксії. Кінетика ХС ЛПНЩ при прийомі аторвастатину мала двофазний характер: після початкового зниження ХС ЛПНЩ (фаза I) спостерігалося його гиперболическое (фаза II) підвищення до досягнення фази плато (+15% порівняно з його найменшим досягнутим рівнем) через приблизно 220 днів з моменту найбільшого зниження.
Враховуючи природу ГМГ-КоА-редуктази та гіперболічний характер збільшення ХС ЛПНЩ, була розроблена одноферментная його кінетична модель, яка з високою точністю дозволяє прогнозувати рівень ХС ЛПНЩ при прийомі аторвастатину.
Обговорення. Різна ступінь зниження ХС ЛПНЩ при лікуванні аторвастатином у залежності від тривалості його прийому спостерігалася і раніше. Наприклад, в одному з досліджень аторвастатин у дозі 80 мг до 8 тижнів лікування викликав 55% зниження ХС ЛПНЩ; в іншому дослідженні при застосуванні того ж препарату в тій же дозі через 18 міс терапії зниження склало 46%.
Результати цього дослідження також вказують, що аторвастатин – препарат з тривалим періодом напіввиведення – викликає тахифилаксию, тоді як інші препарати групи статинів, що мають короткий період напіввиведення, такою властивістю не володіють. Можливе пояснення цього факту полягає в особливостях внутрішньоклітинного холестеринового гомеостазу, який підтримується за рахунок двох процесів: синтезу холестерину всередині клітини і рецептор-залежного эндоцитоза ХС ЛПНЩ сироватки. Доведено, що значне пригнічення ключового ферменту клітинного синтезу холестерину – ГМГ-КоА-редуктази – веде до активації ЛПНЩ – рецепторів. В умовах прийому довго удерживающегося в організмі аторвастатину відбувається тривала інактивація ГМГ-КоА-редуктази, що веде до швидкого збільшення експресії ЛПНЩ-рецепторів, посилення эндоцитоза ХС ЛПНЩ, і , як наслідок – до зниження ХС ЛПНЩ сироватки. Якщо эндоцитоз не дозволяє підтримати клітинний гомеостаз холестерину, розвивається гіперпродукція ГМГ-КоА-редуктази, і активність внутрішньоклітинного синтезу холестерину відновлюється, потреба в рецепторах, що зв’язують ХС ЛПНЩ, зменшується, а вміст ХС ЛПНЩ сироватки знову збільшується. Ця ж модель може пояснити і слабку тахифилаксию (або її відсутність) при поступовому нарощуванні (титруванні) доз аторвастатину.
Препарати ж з невеликим періодом напіввиведення викликають короткочасне пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, не повністю блокуючи синтез холестерину в клітці. Тому одного разу досягнутий рівень експресії ЛПНЩ-рецепторів практично не буде змінюватися. Цю концепцію підтверджує і кінетична модель, використана в даному дослідженні.
Висновки даної роботи ґрунтуються на ретроспективному аналізі даних та повинні бути підтверджені досить потужними проспективними дослідженнями.
Література: Cromwell W. C., Ziajka P. E. Development of tachyphylaxis among patients taking HMG CoA reductase inhibitors. / Am J Cardiol 2000; 86: 1123-1127.
