Роль спадкових факторів і факторів зовнішнього середовища в розвитку і перебігу бронхіальної астми у дітей (огляд літератури).
Бронхіальна астма (БА) належить до числа розповсюджених хвороб є надзвичайно актуальною проблемою сучасної педіатрії. В останні роки відзначається ріст частоти БА у дітей (2, 13,15). Епідеміологічні дослідження, проведені в Росії згідно з Міжнародною програмою ISAAC (73), дозволили встановити, що поширеність БА серед дітей і підлітків становить від 5% до 15% і значно перевищує дані офіційної статистики. Важкі форми складають 12-14% всіх випадків БА, збільшилася кількість хворих з безперервно рецидивуючим перебігом захворювання, відзначається збільшення летальності у дітей з тяжким перебігом БА (13, 33,82).
Дослідження останніх років свідчать про те, що переважна більшість хворих БА мають дебют захворювання в періоді раннього дитинства (52,58,67,123,171). У теж час, досить часто діагноз БА встановлюється через 5-10 хвилин після появи перших клінічних симптомів хвороби (13, 25). Діти з БА, як правило, спостерігаються з приводу рецидивуючого бронхообструктивного синдрому (БОС), ГРВІ з обструктивним синдромом і т. п. За даними J. Levy , дитина звертається до педіатра в середньому 16 разів до того, як йому поставлять діагноз «бронхіальна астма». Лише у 25% дітей діагноз ставиться протягом першого року після появи симптомів захворювання (60).
Початкові прояви БА, як правило, протікають у вигляді БОС. У роботах вітчизняних авторів було показано, що майже у половини дітей раннього віку, госпіталізованих з приводу БОС, захворювання є дебютом БА. Водночас, серед дітей дошкільного віку, часто, більше 6 разів у році, що хворіють респіраторними захворюваннями, БА мала місце в 20% випадків (13,56).
Згідно з даними літератури, БОС залишається частою патологією у дітей раннього віку, однак відомості про його частоті суперечливі (13,62,108, 123,171). Диференціальний діагноз БОС складний, на виникнення і розвиток бронхообструкції у дітей впливають різні фактори, в тому числі особливості будови бронхіального дерева, властиві дітям перших років життя. Відомо близько 100 захворювань, проявом яких може бути БОС. У теж час, дебют БОС у переважної більшості дітей розвивається на тлі респіраторної інфекції, що може маскувати прояв основного захворювання. Будучи, по суті, гетерогенним станом, БОС має різні наслідки. За даними літератури у дітей раннього віку БА є варіантом перебігу БОС у 30-50% випадків (56,108,247). Таким чином, діти з БОС є групою високого ризику розвитку БА, однак не ясно, в яких випадках БОС трансформується в БА. Показано, що 40% дітей з БОС мають профіль цитокінів, характерний для атопії (11). У теж час, гиподиагностика БА, особливо у дітей раннього віку — досить часте явище у повсякденному педіатричній практиці. Пізніше початок лікувальних заходів, неадекватна фармакотерапія ведуть до погіршення якості життя дітей, більш тяжкому перебігу БА, інвалідизації і поганого прогнозу захворювання. (29,58).
Дані літератури свідчать, що оптимальним є проведення первинної профілактики БА у дітей з груп ризику розвитку хвороби (15,58,99,206). Мета первинної профілактики полягає в попередженні розвитку астми. В даний час ця проблема активно вивчається дослідниками багатьох країн, що знайшло відображення у Програмі ВООЗ та Національної програми Росії «Первинна профілактика алергії і бронхіальної астми». В рамках програм проводяться широкомасштабні дослідження з виявлення надійних маркерів для оцінки ступеню схильності дитини до атопії, вивчається ступінь ймовірності розвитку захворювання при наявності факторів ризику, розробляються методи ранньої, доклінічної діагностики БА та патогенетично обгрунтовані схеми профілактичних заходів. Безумовно, ці дослідження ведуться в нерозривному зв’язку з поглибленням знань про механізми розвитку та перебігу БА (15,58).
У дев’яності роки істотно змінилися уявлення про етіопатогенезі БА, розроблено нові підходи у лікуванні захворювання. Основоположним документом стала Національна програма «Бронхіальна астма у дітей. Стратегія лікування та профілактика» (1997), в якій враховані основні положення офіційного спільного документа ВООЗ та Національного інституту здоров’я США «Бронхіальна астма. Глобальна стратегія» (1995). Основна мета програми – впровадження в практичну охорону здоров’я наукових досягнень останніх років, патогенетично обґрунтованих, уніфікованих підходів до лікування та профілактики бронхіальної астми у дітей (14,29,58).
Сучасна концепція патогенезу БА передбачає, що захворювання у дітей розвивається на основі хронічного алергічного запалення бронхів, їх гіперреактивності і характеризується періодично виникаючими нападами утрудненого дихання в результаті поширеною бронхіальної обструкції, зумовленої бронхоконстрикцией, гіперсекрецією слизу, набряком стінки бронхів (27,58).
Найбільш істотними в розвитку БА є наявність схильність до атопії та гіперреактивності бронхів спадкового характеру. Більшістю авторів визнається, що є атопія полигенно наслідуваним захворюванням (13,15,130,189). Значущість генетичних факторів підтверджується сімейної концентрацією атопічних захворювань, високою частотою атопії у однояйцевих близнюків в порівнянні з разнояйцовыми і експериментальними генетичними дослідженнями (10,130).
Створено шкали ризику розвитку атопії у залежності від особливостей генеалогічного анамнезу в сім’ях пробандів. *** Генетичний ризик розвитку БА у дитини підвищується пропорційно наявності у нього одного або двох хворих батьків або сибсов (130). За даними H. Kaufman і O. Frick (139), ризик захворювання у дитини при відсутності атопії у батьків складає від 0 до 20%; наявність атопічних проявів у одного з батьків підвищує ризик до 30-50%, у двох – до 60-100%. В даний час визначено ряд генів, порушення яких може бути значимим для формування БА. До них, зокрема, відноситься кластер генів, що кодує синтез ІЛ-4 та загального IgE (189) кластери генів, відповідальних за виникнення бронхіальної гіперреактивності. Існує припущення про ймовірне участю гена, що кодує синтез ІФН-g, у формуванні атопічного захворювання (164,228,229).
Встановлено, що кластери генів, що кодують синтез і секрецію основних цитокінів, які приймають участь в реалізації атопічного імунної відповіді, розташовані на 5 хромосомі (інтерлейкіни-3, -4, -5, -9, -13); на 11 хромосомі (b-ланцюг высокоаффинного рецептора до загального ІдЕ), 16 хромосомі (рецептор до інтерлейкіну-4), 12 хромосомі (ИФНд). Генетичний контроль специфічного IgE здійснюється кластером генів, локалізованих в ділянці 6р21.3. Ген b2-адренорецептора включений в регіон 5q31-5q33, причому в цілому ряді досліджень продемонстровано роль цього гена і в зміні бронхіальної гіперреактивності при астмі. Отже, встановлено незалежне успадкування як мінімум трьох чинників, що визначають розвиток атопічною БА: загального ІдЕ, специфічних ІдЕ і бронхіальної гіперреактивності. Крім того, виявлено, що генетичний поліморфізм пояснює індивідуальні особливості відповіді на різні екзогенні алергени у хворих на БА (121,176,181,187,189,210,211,254).
Проте в даний час інтерес більшості досліджень сфокусований на проблемах экспессионной генетики. Відомо, що БА є мультифакторіальних захворювання, при якому генетична схильність реалізується при дії факторів зовнішнього середовища (2,13,15,120,193). До факторів зовнішнього середовища відносять будь-які дії (фактори ризику), здатні експресувати гени атопії.
Теорія мультифакторіальної природи виникнення БА набуває все більшу значимість у зв’язку з можливістю розробки методів лікування та профілактики з урахуванням максимально значущих факторів ризику. В даний час увага дослідників прикута до внутрішньоутробного періоду розвитку дитини та періоду раннього дитинства, які є основним у формуванні такого захворювання, як бронхіальна астма. Вже в період внутрішньоутробного розвитку, на початкових етапах формування імунної системи плода, різні агенти, включаючи інфекції, харчові алергени і фактори навколишнього середовища, на тлі генетичної схильності, включаються у складний процес формування фенотипу хвороби. Кульмінацією цих численних взаємодій з’явиться розвиток Th2-запалення, бронхіальної гіперреактивності і обструкції дихальних шляхів, які і будуть характеризувати клінічну картину астми. Розуміння механізмів розвитку БА на самих ранніх етапах її формування може забезпечити можливість нових досліджень і наблизити реалізацію первинної профілактики цього захворювання (58,99,206).
Отже, фенотипічні прояви захворювання, включаючи його клінічний перебіг, ступінь бронхіальної гіперреактивності, гіперпродукцію загального та специфічних IgE, залежать від суми генетичних чинників і факторів зовнішнього середовища. Серед численних факторів, що підвищують ймовірність розвитку БА, виділяють некеровані (як правило, спадково обумовлені) і керовані (піддаються корекції) (58). Потенційна мінливість керованих факторів може бути використана для первинної профілактики БА.
Ключову роль у розвитку БА у схильних осіб відіграє сенсибілізація до різних чужорідних антигенів. Ранньому розвитку БА у дітей сприяє внутрішньоутробна сенсибілізація плода при підвищенні фетоплацентарного бар’єру при токсикозах вагітних, гострих вірусних або бактеріальних інфекцій у них, загостренні хронічних запальних захворювань. Наявність професійних шкідливостей у матері, зловживання у період вагітності або годування груддю высокоаллергенными продуктами, неконтрольований прийом ліків можуть викликати сенсибілізацію дитини і обумовити в подальшому розвиток клінічних проявів БА (111,246). Виникненню хвороби можуть сприяти патологічний перебіг вагітності і нераціональне харчування матері в анте– і постнатальному періодах, забруднення атмосферного повітря і повітря приміщень, пасивне куріння і багато інші фактори (4,13,58,156,172,253). Концепція можливої внутрішньоутробної сенсибілізації плода була підтверджена і деякими експериментальними дослідженнями (61,160,239,240).
Несприятливі фактори навколишнього середовища сприяють ранньої маніфестації БА у дітей, причому не стільки забруднення атмосферного повітря, скільки надлишкова побутова антигенна навантаження: запиленість житла, що сприяє розмноженню кліщів роду Dermatophagoides, вогкість, наявність плісняви в приміщеннях, домашній контакт з тваринами, птахами, сухим кормом для риб і т. д. Забруднення домашньої середовища особливо істотно у зв’язку з тим, що діти перших трьох років життя більшу частину часу проводять у житловому приміщенні (13,55,110).
У теж час, результати досліджень дозволяють предметно говорити про внесок сенсибілізації промисловими хімічними алергенами у формування БА у дітей. При цьому низькомолекулярні экопатогены (нітрити, сульфіти) виступають в ролі промоторів алергії, сприяючи сенсибілізації до широкого спектру алергенів (13).
В цілому внесок екологічних факторів у формування БА складає 15-25% (197), однак у практичному відношенні ці фактори є керованими, т. к. екологію житла, екологію навколишнього середовища можна активно змінювати. Тому рішення гостро стоїть проблеми зростання БА у дітей в сучасних умовах вимагає здійснення масштабних профілактичних, у тому числі екологічних, програм (15).
Великий інтерес представляє вивчення наявність атопії у матері, як фактора зовнішнього середовища, становлення імунної відповіді у дитини. Показано, що високий рівень цитокінів Th2 матері може викликати зниження секреції ІФН-g плоду, тим самим сприяючи поляризації неонатальної імунної системи шляхом Th2 та розвитку алергії у постнатальному періоді. Цю концепцію підтверджують дослідження продукції цитокінів неонатальними Т-клітинами (191,242,244). Результати дослідження пояснюють збільшення ризику розвитку алергічного захворювання у дитини при наявності алергії саме у матері, ніж при наявності алергії у батька (146). Підкреслюється роль материнського впливу, так званий ефект Carter ‘ a: при наявності атопії тільки у матері 48% сибсов мали прояви атопії, а у 38% спостерігалася БА; при наявності атопії тільки у батька атопічні прояви виявлялися у 33% дітей, а астма – у 25%.
В даний час існує припущення, що IgE не проникає через плаценту. Беручи до уваги той факт, що кров плода і матері не змішуються, постає питання про існування інших механізмів внутрішньоутробної сенсибілізації. Можливе пояснення цього феномена полягає в тому, що антигенні протеїни, циркулюючі в крові матері, проходять плаценту і сенсибілізує фетальні лімфоцити. Завдяки деякими експериментальними дослідженнями встановлено високий ризик внутрішньоутробної сенсибілізації дітей з сімейним атопічним анамнезом. Причому, з одного боку, дитина має досить високий ризик успадкування генетичних факторів атопії, з іншого боку, наявність атопії у матері може з’явитися додатковим, в даному випадку середовищні фактором, экспрессирующим гени атопії та реалізує фенотип хвороби (160,191,208,209).
Реакція організму на вплив несприятливих стимулів багато в чому визначається функціональним станом внутрішніх органів і систем. Наявність супутніх соматичних захворювань робить істотний вплив на перебіг БА (2,5,29,43,62,65,66,90). Дані літератури свідчать, що захворювання шлунково-кишкового тракту, ендокринної системи, серцево-судинної системи, ЛОР-органів можуть бути обтяжуючою фоном перебігу БА, зменшувати ефективність проведеної терапії і погіршувати прогноз захворювання (15,23,48,54).
Встановлено, що однією з причин підвищення реактивності бронхіального дерева і, як наслідок, маніфестації проявів БА є гастро-езофагальний рефлюкс (ГЕР) (86,147,235). На думку ряду авторів, найбільш значущим у формуванні ГЕР-індукованої астми є рефлекторний механізм розвитку нападів задухи: забрасываемое агресивне вміст шлунка викликає стимуляцію вагусних рецепторів дистальної частини стравоходу, рефлекторно індукуючи бронхоконстрикторный ефект (141). Частіше ГЕР знаходять у дітей з яскраво вираженими симптомами нічний бронхіальної астми (7). Патологічний ГЕР у дітей з бронхіальною астмою за даними різних авторів виявляється у 25-80% випадків. Варіабельність частоти залежить від використаних критеріїв діагностики захворювання.
Обговорюється зв’язок ГЕР з клінічними і функціональними проявами БА у дітей. Деякі автори відзначають достовірне поліпшення клінічних симптомів БА на тлі проведеної консервативної або хірургічної терапії ГЕР у дітей (100), інші дослідники висловлюють певні сумніви в ефективності антирефлюксної терапії в лікуванні БА (136).
Сучасні уявлення про патогенез БА створили передумови детального дослідження ендокринного ланки з метою пошуку нових резервів в лікуванні і профілактиці захворювання (40). У зв’язку з цим поєднання патології щитовидної залози та БА залишається однією з невирішених проблем (22,39,44,45). Одна з імовірних теорій впливу гормонів щитовидної залози на перебіг БА пов’язана з їх регулюючим дією на кількість, співвідношення та активність різних субпопуляцій адренергічних рецепторів. Показано, що у пацієнтів з аутоімунним тиреоїдитом потреба в b2-агоністах в 2 рази більше, ніж у пацієнтів не мають патології щитовидної залози. Ці дані можуть служити поясненням спостерігається у ряду хворих зниженої чутливості до b2 агоністів. Зменшення кількості b-адренорецепторів нерідко виявляється і при гіпотиреозі. Таким чином, необхідний диференційований підхід до призначення лікарських препаратів у хворих на БА та дітей з груп високого ризику формування БА при супутній патології щитовидної залози.
Особливе значення у хворих на БА має поєднана патологія з іншими захворюваннями атопічної природи. Висловлюється думка, що клінічна реалізація атопічного захворювання у осіб із спадковою схильністю залежить від поєднаного впливу факторів зовнішнього середовища і при певних умовах може змінюватися (2). Підтвердженням цьому служать дані епідеміологічних досліджень, проведені в рамках Міжнародної програми ЕТАС, які свідчать про те, що атопічний дерматит досить часто є маркером майбутнього розвитку респіраторної алергії (59,251).
Надзвичайно важливою в патогенезі БА, як фактора, що визначає фенотипічну реалізацію захворювання, а потім його перебіг, а часом і результати БА, є роль інфекції (58,134,152,225,245). Добре відомо, що інфекційний процес може стати тригером нападу бронхоспазму, а збудник — стати причинно-значущим алергеном. Крім того, показано, що повторні респіраторні інфекції в ранньому дитячому віці пошкоджують незрілу систему імунітету у вигляді можливої активації клону Th2 і гноблення клону Th1, а також пригнічення супресорної функції Т-лімфоцитів. Рецидивуючі респіраторні інфекції у дітей можуть сприяти гіперпродукції IgE, розвитку гіперреактивності бронхів і сенсибілізації організму до неінфекційних алергенів (2,68, 104,134, 139,152,225,245). Таким чином, респіраторна інфекція є фактором ризику, який може мати відношення як до формування БА в дитячому віці, так і провокувати загострення хвороби.
Вплив інфекції, зумовленої внутрішньоклітинними («атиповими») збудниками, на перебіг алергічного запалення бронхів у хворих на БА ще більш багатогранно (94,95,119,142). Численні дані літератури останнього десятиліття свідчать про те, що хламідійна і мікоплазменна інфекції активно впливають на імунологічні реакції хворого БА, змінюючи перебіг захворювання (47,95). Крім того, хворі з атопічною формою БА генетично схильні до персистирующему течією внутрішньоклітинних інфекцій. Уточнення ролі і місця атипових збудників у виникненні, перебігу та прогнозі БА має принципове значення для визначення тактики лікувальних і профілактичних заходів захворювання (8,28,46).
Хламідійні інфекції займають значний питому вагу серед різноманіття інфекційної патології людини. Хламідії є облігатними внутрішньоклітинними патогенами, тобто вони здатні розмножуватися тільки внутрішньоклітинно (32,79,87,133). Нормальний життєвий цикл хламідій зазвичай становить 48-72 години. Однак за певних умов можлива персистенція хламідій. Персистенція передбачає довготривалу асоціації хламідій з клітиною-господарем, хламідійні клітини знаходяться в життєздатному стані, але культурально не виявляються. Однак ґрунтований збудник зберігає здатність відновити активне зростання і процес реорганізації в інфекційні форми (8,46,85,157).
Найбільш актуальними видаються дослідження з імунологічно індукованої персистенції (16). Показано, що прецедент персистенції можуть індукувати багато факторів імунної системи: інтерферони, інтерлейкіни 4, 5, фактор некрозу пухлин-альфа, макрофаги та ін (105,175).
Ключову роль у взаємодії хламідійної інфекції з імунною системою організму-господаря, що визначає перебіг захворювання і впливає на персистенцию хламідій, відіграє синтез інтерферону-гамма (ІФН-g). Встановлено, що високі рівні ІФН-g можуть повністю затримувати реплікацію хламідій і, крім того, сприяти лізису інфікованих клітин з виходом нежиттєздатних форм збудника, що і лежить в основі звільнення від інфекції (74). Низькі рівні ІФН-g індукують розвиток морфологічно аномальних внутрішньоклітинних форм, що призводить до персистенції збудника (46,96).
Встановлено, що хламідійна клітина виробляє антилизосомальные ферменти, що перешкоджає травленню фагосомы, тим самим різко знижуючи ефективність фагоцитозу. Таким чином, фагоцитоз при хламідійної інфекції є незавершеним і супроводжується вкрай несприятливою різновидом внутрішньоклітинного паразитування, що призводить до загибелі фагоцитів або накопичення лейкоцитів з незавершеним фагоцитозом, які, в свою чергу, виділяють в уражений орган велика кількість медіаторів запалення (46,137).
Також необхідно враховувати, що наявність змішаних інфекцій, як правило, погіршує перебіг і прогноз хламидиозов. Особливо несприятливе поєднання хламідійної та трихомонадної інфекції, оскільки трихомонада є резервуаром для хламідій і забезпечує стійкість хламідійної інфекції до антибактеріальної терапії (53).
Таким чином, розвиток, перебіг і результат хламідійної інфекції визначається, насамперед, станом макроорганізму, особливостями його імунних реакцій (в тому числі і генетично обумовлених), показників гомеостазу, наявністю супутньої патології та багатьма іншими факторами, а також унікальними біологічними властивостями збудника, його здатністю до тривалої персистенції, антигенну та імунологічної мімікрії.
Найбільший інтерес у дослідників в даний час викликають інфекції, зумовлені Chlamydophila pneumoniae (C. pn). Дані щодо поширеності цієї інфекції досить суперечливі. Є вказівки, що частота серопозитивних випадків у дорослого населення сягає 70% (частіше виявляються “залишкові “ імуноглобуліни класу G) (21). Проте дослідження останніх років, у яких були використані сучасні високоспецифічні серологічні методи, свідчать про те, що антитіла до C. pn. виявляються тільки в 17-40% випадків (79,119,140).
C. pn. є однією з причин респіраторної патології — до 15-25% всіх випадків. Найбільш часто інфекція, зумовлена C. pn. зустрічається у дітей і молодих дорослих людей і протікає у вигляді пневмонії (т. зв. атипові пневмонії), гострого і хронічного бронхіту, фарингіту, синуситу, отиту. Захворювання, як правило, перебігають малосимптомно. Можливо реінфікування C. pn., у цьому випадку перебіг хвороби важчий, ніж при первинному інфікуванні (1,21,119).
Нова сторінка у вивченні ролі C. pn. була відкрита в середині 90-х років, коли широке використання серологічних методів діагностики дозволило уточнити роль хламідійної інфекції при таких соматичних захворювань, як бронхіальна астма, атеросклероз та інші.
***В даний час сформувалася струнка концепція, що ключову роль у регуляції імунної відповіді при БА грають Т-лімфоцити хелпери (CD4+). При попаданні алергену відбувається переробка його антиген-презентирующими клітинами (макрофагами та ін), які сприяють активації хелперних Т-лімфоцитів (Th0) і в подальшому — їх проліферації і диференціювання. Під впливом певного спектру цитокінів може формуватися один з двох варіантів Т лімфоцитів: Th1, які продукують IL-2 та ІФН-g, що є потужним активатором фагоцитозу, і, тому, займають центральне місце в клітинному імунній відповіді, і Th2, які продукують цитокіни IL-4, IL-5, ІЛ-10, ІЛ-13, відповідальні за формування гуморальної імунної відповіді (113,163,196). У свою чергу, цитокіни Th1 клітин індукують диференціювання Th0 в напрямку Th1 і інгібують утворення Th2 клітин, тоді як цитокіни, що продукуються Th2 клітинами, викликають зворотний ефект: IL-4 направляє диференціацію Th0 в бік Th2 (126,213,217).
Варіант імунної відповіді залежить, по-перше, від генетично обумовлених особливостей імунологічних реакцій організму (так в осіб з атопією є генетично обумовлена поляризація диференціювання Th0 по шляху Th2), по-друге, від характеру алергену (126). ІЛ-4, який продукується Th2 хелперних лімфоцитами, відіграє ключову роль у перемиканні В-клітини з синтезу IgG на синтез IgE, який є основним імунологічним маркером сенсибілізації (126,215). Окрім IL-4, Th2-клітини продукують IL-5, який асоціюють з эозинофильным запалення при БА (216). У теж час є встановленим, що в імунологічній відповіді при хламідійної інфекції ІЛ-5, поряд з низьким рівнем ІФН-g, багато в чому обумовлює персистенцию мікроорганізму (105).
Таким чином, у хворих з атопічною БА, інфікованих C. pn., з одного боку, має місце генетично обумовлена гіперпродукція Ig E і ряду цитокінів (ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ФНП-a та ін) які підтримують алергічне запалення, з іншого боку, низький рівень ІФН-g та гіперпродукція ІЛ-5, характерні для цієї групи хворих, полегшують інфікування і сприяють персистенції збудника.
Дані літератури свідчать, що з серологічно підтвердженим хламідійної респіраторною інфекцією асоціюють як розвиток гострих нападів задухи, так і хронічний, рецидивуючий перебіг БА, що підтверджує роль цього внутрішньоклітинних патогенів у розвитку гіперреактивності дихальних шляхів (15, 107,132,169,177). На думку Hahn D. L і McDonald R. респіраторна інфекція, зумовлена C. рп., може призвести до розвитку БА у генетично схильних, але раніше не страждали астмою пацієнтів (145,178). Показано, що у дітей з БА у віці до 5 років, інфікованих C. рп., бронхоспазм виникає достовірно частіше, ніж не у інфікованих (142,143). Встановлено, що у дітей з БА, резистентної до проведеної терапії, достовірно частіше виявлена асоціація з інфекцією C. рп.(142). У той же час деякі дослідники висловлюють сумнів щодо ролі C. рп. у розвитку БА, не виявивши переконливих доказів взаємозв’язку інфекційного процесу та алергічного запалення (148,202).
Надзвичайно важливими представляються численні дослідження, що показали ефективність противохламидийной терапії у хворих з БА, інфікованих C. pn.. Мультицентровые міжнародні дослідження, проведені серед хворих 13-65 років, які страждають на БА, показали значне поліпшення перебігу захворювання та зменшення стероидозависимости після 3-місячного курсу антибактеріальної терапії антибіотиками з групи макролідів (103,142). Враховуючи наявність в життєвому циклі хламідій антибиотикорезистентной фази розвитку (ретикулярное тільце), а також здатність хламідійної інфекції до персистированию, більшість дослідників вважають, що тривалість лікування макролідами хворих з БА, асоційованої з C. pn., не повинна бути менше 4-6 тижнів (95,103,142). Є вказівки на високу ефективність малих доз макролідів у хворих з БА при тривалому, до 3-6 місяців, застосуванні (168).
Дослідження, проведені у Великобританії і США (145,159), виявили статистично достовірне збільшення стероидозависимых форм бронхіальної астми у хворих, інфікованих C. рп., порівняно з неінфікованими. Багатоцентрове подвійне сліпе проспективне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження по оцінці терапевтичної ефективності рокситромицина показало, що після проведення специфічної антибактеріальної терапії відзначалося поліпшення протягом захворювання і зниження стероидозависимости (142,145,159).Крім того, було показано, що терапія рокситромицином надає не тільки етіотропне дію, але і позитивний імуномодулюючий ефект (70,173,174).
Досить активно в даний час обговорюється питання про використання в комплексному лікуванні БА, асоційованої з хламідійною інфекцією, імуномодуляторів і препаратів інтерферону. Експериментальні дані на тваринах демнострируют виражене противохламидийное дію деяких імуномодуляторів(18,34,35). Проте єдиної думки з цього питання поки не існує. Більшість дослідників з обережністю ставляться до індукторів інтерферону у даної категорії хворих, враховуючи наявну у них генетично обумовлену неспроможність інтерфероногенезу. Застосування препаратів інтерферону вважають переважніше (16,255).
Поряд з великою кількістю робіт про роль хламідійної інфекції в розвитку і перебігу БА, є чимало відомостей про вплив і інших інфекційних збудників, особливо – Mycoplasma pneumoniae (M. pn). Так, за даними деяких авторів інфікованість дітей з БА цим збудників досягає 90% (36,47).
До патогенного потенціалу мікоплазм слід віднести їх здатність тривало персистувати і розмножуватися в тканинах макроорганізму, а також змінювати метаболізм інфікованих клітин, порушувати нормальні регуляторні механізми імунокомпетентних клітин (63,106,108,182,183).
Встановлено, що мікоплазми здатні стимулювати синтез макрофагами ІЛ-6, що має широкий спектр біологічної активності (153). Відомо, що ІЛ-6 є провоспалительным цитокіном, синтез якого достовірно вище у хворих з атопією, особливо в стадію загострення захворювання (232,238). Крім того, була показана здатність ІЛ-6 викликати спонтанний синтез IgE в культурі В-лімфоцитів у хворих атопічними хворобами. Таким чином, мікоплазменна інфекція може з’явитися патогенетично значущим ланкою у розвитку атопічного захворювання у схильних осіб. Так у літературі є вказівки на дебют БА у дітей на тлі мікоплазмової пневмонії (15).
Мікоплазми надають цитопатическое дію на фагоцитирующие клітини, тим самим пригнічують фагоцитарну активність. З іншого боку, тривало персистуючи у фагосомах, мікоплазми індукують незавершений фагоцитоз. Це призводить до порушення функції презентації антигену макрофагами і внаслідок цього порушується клітинна кооперація в системі імунної відповіді (101,117,167,243).
Деякі види мікоплазм мають властивості так званих суперантигенов і здатні безпосередньо зв’язуватися на мембрані антигенпредставляющих клітин з антигенами ГКС II класу (комплементарності їх ділянок) і з ділянкою Vb рецептора Т-клітин. При цьому відбувається стимуляція Т-лімфоцитів до проліферації та продукції лімфокінів, а В-клітин – до продукції антитіл. Виявлений феномен, на думку авторів, дозволяє розкрити механізми ініціації та регуляції деяких алергічних та імунопатологічних процесів, викликаних мікоплазмами. В експерименті було показано, що спектр генів, локалізованих в 6 хромосомі і контролює функції ГКС, визначає чутливість лімфоцитів до дії мікоплазм. Так деякі види мікоплазм здатні індукувати або посилювати експресію макрофагами антигенів ГКС 1 і II класів. Встановлено, що існує генетичний контроль індукції киллерной активності Т-лімфоцитів та їх чутливості до митогенному дії мікоплазм (117,129,167,251).
У теж час, M. pn. здатні стимулювати лімфоцитами синтез ІЛ-2, основний індуктор синтезу ІФН-g. Индуцирующая здатність цього збудника порівнянна по інтенсивності з конковалином А. (200).
Мікоплазми індукують синтез гуморальних антитіл всіх класів, поява яких зазвичай носить характер часової послідовності. Однак гуморальний відповідь при микоплазмозах дещо відрізняється від послідовного синтезу антитіл до інших збудників. Так встановлено, що при інфекції, спричиненої M. pn., продукція IgM може тривати протягом багатьох місяців після інвазії збудника і, отже, не може вказувати на недавнє інфікування (101,138,192).
Описано різні клінічні форми мікоплазменної інфекції дихальних шляхів, спричинені M. pn. Тяжкість захворювання і спектр його клінічних проявів залежать від рівня ураження респіраторного тракту, віку хворого, вірулентності збудника та потенціалу імунологічної захисту інфікованої людини. Частим проявом микоплазменой інфекції респіраторного тракту є наявність ознак порушення прохідності бронхів у вигляді бронхоспазму (63,84). Навіть при легкому перебігу мікоплазмової інфекції нижніх дихальних шляхів відзначається зниження вентиляційної функції легень, зменшується об’єм легенів і бронхіальна прохідність. БА, асоційована з мікоплазменну інфекцію, має тенденцію до затяжного перебігу та частим рецидивам захворювання (36,47). Крім того, у хворих з БА, інфікованих M. pn., значно уповільнюється процес очищення дихальних шляхів, причому тенденція до уповільнення очищення відзначена навіть через рік, а функціональні зміни респіраторного тракту після перенесеної мікоплазменної інфекції виявлялися як у дорослих, так і у дітей протягом від одного до трьох років (138). Зниження функцій дихальної системи та циліарного активності миготливого епітелію сприяє інвазивності збудника і можливості вторинної реінфекції.
При змішаній інфекції збудники, взаємодіючи один з одним в організмі людини, можуть суттєво змінювати свої патогенні властивості, а також впливати на механізми регуляції імунітету. Внаслідок цього клінічна картина при змішаній інфекції не є простим підсумовуванням симптомів, характерних для моноинфекций, а має певні особливості і нерідко тяжкий перебіг, тобто це якісно нова форма інфекційного процесу (63,131,155).
Таким чином, літературні дані свідчать, що інфекція, викликана внутрішньоклітинними збудниками, змінює імунний відповідь людини (як загальний, так і місцевий), внаслідок чого гострий інфекційний процес може зумовити дебют БА в осіб зі спадковою схильністю до атопії (140). У теж час, атипові інфекції у хворих БА підсилюють алергічне запалення бронхів, підвищують бронхіальну гіперреактивність, сприяють колонізації дихальних шляхів іншими патогенами. Дана ланцюг подій погіршує перебіг хвороби, призводить до рецидиву і прогресуючого перебігу БА, а також розвитку стероидозависимых форм (94,95,144). Своєчасно проведена ерадикація атипових патогенів у дітей груп ризику може зменшити ймовірність розвитку захворювання, що обґрунтовує доцільність етіотропної терапії до комплекс заходів первинної профілактики БА. У теж час, у хворих БА, інфікованих внутрішньоклітинними збудниками, комплексне лікування, що включає антибактеріальну терапію у поєднанні з базисної протизапальної і, при необхідності, бронхолітичної терапії може з’явитися основою вторинної профілактики, що повинно сприяти покращенню перебігу і прогнозу захворювання.
Дані літератури свідчать про значну роль факторів зовнішнього середовища в розвитку і перебігу БА, однак, їх фенотипічна реалізація можлива хвороба, як правило, у осіб з генетичною схильністю до атопії і мають чітко прослеживающиеся особливості імунного та інтерферонового статусу.
Система інтерферону, одна із основних регулюючих систем організму, відіграє важливу роль у розвитку всіх імунних і запальних реакцій, і алергічного запалення зокрема (2,13,31,214). Інтерферони (ІФН) являють собою гликопротеиды з молекулярною масою 18-20 кД, секретируемые різними клітинами під впливом вірусів, бактерій і деяких інших біологічно активних речовин. За сучасними уявленнями, ІФН відносять до цитокинам — розчинною міжклітинних медіаторів. ІФН були відкриті в 1957 році A. Isaacs і Lindemann G. та відповідно до класифікації, прийнятої ВООЗ в 1980 році, поділяються на три класи ІФН: альфа, бета і гамма (19,34,51,72,224).
В даний час встановлено, що система ІФН включає кілька компонентів: самі інтерферони; гени і їх репрессоры; специфічні клітинні рецептори і ферментні системи, активізація при взаємодії ІФН з рецепторами (221). Функціонування системи інтерферону строго закономірно й складається з чітко наступних один за одним етапів: індукція, продукція, ефекти і представляє своєрідну ланцюгову реакцію у відповідь на «сигнал тривоги». Основні ефекти ІФН можна підрозділити на противірусні, антимікробні, радиопротективные, антипроліферативні (у тому числі антитуморогенные) і імуномодулюючі. Доведені взаиморегулирующие зв’язку системи інтерферону з імунної та нейроендокринної системами організму (34,186).
Основними клітинами-продуцентами ИФНа є В-лімфоцити, а також натуральні кілери (ЄК), моноцити, макрофаги. Цей тип ІФН циркулює по всьому організму і має виражену противірусну, антипроліферативну та иммунорегуляторное дію. Тоді як ИФНb синтезується фібробластами, епітеліальними клітинами, макрофагами, але володіє практично тими же біологічними ефектами, що і ИФНа, однак діє тільки в місці утворення.
ИФНд в нормі продукується переважно Тһ1-клітинами, ЕК-клітинами і великими гранулосодержащими лімфоцитами (CD3+, CD4+, CD8+, CD11+) (2,83), причому його синтез найбільш активно відбувається у присутності допоміжних клітин (зазвичай моноцитів і макрофагів)(34,54). Крім того, доведено, що здатність виробляти ИФНд в тій чи іншій мірі володіють всі імунокомпетентні клітини (34,199,201,203). Індукторами синтезу є алергени, мітогени, віруси, бактерії і деякі лімфокіни (зокрема ІЛ-1 та IL-2), причому продукція ІЛ-1 та ИФНд перебуває в позитивній кореляційній залежності, що є фізіологічним для організму людини (30,237). Найбільшу увагу алергологів залучено до вивчення імунорегуляторних функцій ИФНд. Встановлено, що цей цитокін активує макрофаги, стимулює фагоцитоз і функції ЕК, регулює силу імунної відповіді, сприяє адгезії гранулоцитів до ендотеліальних клітин. Надзвичайно важливим є здатність ИФНд гальмувати алергічний відповідь. Численними дослідженнями доведено, що при недостатній продукції ИФНд відбувається поляризація імунної відповіді у напрямку Th-2, що при антигенному впливі може призводити до гіперпродукції імуноглобулінів класу Е. Таким чином, ИФНд, грає найважливішу роль в розвитку і становленні атопічної патології у індивідуума, що дуже значимо також і для БА (2,13,165).
Основним механізмом дії, ИФНд може бути віднесений до провоспалительному медиаторному ланки (13), сприяючи активуванню макрофагів, збільшуючи продукцію цитокінів, зокрема ФНП-a і ІЛ-1, та посилюючи бактерицидну активність сироватки крові (121,186,214). У той же час ИФНд, будучи антагоністом ІЛ-4, призводить до зниження гіперпродукції IgE, що має важливе значення в регуляції імунної відповіді при атопічних захворюваннях (54,75,92,116,214). З цих позицій, ефект ИФНд при атопічному запаленні може розцінюватися як протизапальний.
Традиційною є думка, що система ІФН є ланкою імунітету, відповідальним за забезпечення противірусної толерантності організму. У теж час, у світлі сучасних досліджень з’являється все більше даних про те, що ІФН є важливими медіаторами імунітету і це дозволяє віднести їх до сімейства регуляторних цитокінів (51,205).
Серед проявів імуномодулюючу функції системи ІФН найбільш значущими є наступні:
— роль основних модуляторів системи природної цитотоксичності, що впливають на активність природних кілерів (34,226);
— посилення під дією ИФНа і ИФНb експресії антигенів гістосумісності I класу (199);
— активація Т-супресорів і ініціація синтезу розчинної фактора супресії імунної відповіді під дією ИФНд (128,203);
— збільшення під дією ІФН? числа Fc до IgG на мембранах макрофагів, що сприяє виконання таких важливих функцій, як фагоцитоз, антитілоутворення і антитілозалежна цитотоксичність (34,194);
— посилення з допомогою ІНФ? експресії антигенів головного комплексу гистосовмстимости П класу, що призводить до збільшення активності антигенпрезентирующих клітин, посилення сенсибілізації Т-хелперів, збільшення цитотоксичних моноцитів, підвищення секреції інших лімфокінів, таких як фактор некрозу пухлини (ФНП) та інтерлейкін-2 (ІЛ-2) (199); при цьому найважливішою властивістю ИФНд є його здатність поляризувати імунну відповідь у бік переважання першого типу Т-хелперів (Th-1), таким чином забезпечуючи повноцінне функціонування клітинного імунітету.
За допомогою реалізації перерахованих вище властивостей досягається висока ефективність і універсальність ИФНов як факторів, що забезпечують разом із захистом організму від інфекційних агентів, реалізацію широкого спектру імуномодулюючих впливів. Саме ця універсальність і послужила підставою для запропонованого Ф. В. Єршовим (1980) поняття «интерфероновый статус».
Перші відомості про вікові особливості системи ІФН з’явилися в 30-і рр. нашого сторіччя. Надалі роботами Ст. Д. Соловйова, Т. А. Бектемирова, Ф. В. Єршова, В. о. Малиновської та ін. було встановлено ряд механізмів морфо-функціонального дозрівання системи ІФН, починаючи з раннього періоду онтогенезу.
У новонароджених функція цієї системи здійснюється переважно ИФНд, проте, і його синтез значно знижений, особливо у недоношених дітей (51). Це зумовлює, поряд з іншими факторами, зсув показників імунорегуляторного індексу в бік переважання супресорної активності Т-лімфоцитів, зниження киллерной активності клітин, кількісний і функціональний дефіцит фагоцитів і, як результат, частоту розвитку різних інфекцій у новонароджених (250). Серед причин пригнічення продукції ІФН у новонароджених значущою є властиве цьому періоду життя стан системи ПОЛ-АОЗ: висока інтенсивність перекисного окислення ліпідів, що є на ранньому етапі життя основної складової енергетичного обміну, і недостатність антиокислювальних ферментів (3,17,50).
В період новонародженості в крові у дітей циркулює «ранній» ІФН, кількість якого тим більше, чим значніше недоношеність (50,51). Такий «незрілий» ІФН відрізняється за фізико-хімічними і біологічними властивостями від ИФНов, що синтезуються клітинами дорослого організму: гідрофобності, зниженими антивірусним, антипроліферативну та імуномодулюючим властивостям. Захисні властивості «раннього» ІФН, мабуть, незначні, але є дані про його вплив на диференціацію клітин плоду і зв’язку про зниження його продукції з відхиленнями у внутрішньоутробному розвитку (51,223).
В процесі розвитку дитини відбувається поетапне становлення системи ІФН: зникає «ранній» інтерферон, розширюється спектр активних ИФНов, збільшується їх продукція і вдосконалюється взаємодія з імунною та іншими системами (17,38,50,51,80,81,224). Проте синтез ІФН у дітей, особливо раннього віку, значно знижений порівняно з дорослими. Це обставина, у поєднанні з недосконалістю імунітету і нейроендокринної регуляції, обумовлює сприйнятливість до інфекційних захворювань, велику частоту важких і затяжних форм (38,233).
Поряд з віковими (фізіологічними) особливостями, різні відхилення в системі ІФН можуть спостерігатися і по ряду інших причин. Серед них — порушення живлення, дія радіації, техногенні забруднення навколишнього середовища й ін., негативний вплив яких на організм, перш за все дитячий, вже доведено. Знижена здатність лейкоцитів до продукції ІФН виявлена у дітей, що знаходяться на ранньому штучному вигодовуванні, часто хворіють, живуть в умовах підвищеної радіації, а також у дітей, які зазнали внутрішньоутробного або постнатальному інфікування (6,9). У 10-20% донорів у великих промислових містах відзначаються ознаки дефектності системи ІФН. Підтверджено зниження интерферонпродуцирующей реакції лейкоцитів у відповідь на вплив іонізуючого випромінювання, що оцінюється як стресовий стан системи ІФН. Встановлено, що зниження аж до глибокого пригнічення интерфероногенных потенцій клітин може наступити після тривалих і інтенсивних вправ, при стресових ситуаціях, тривалому перебуванні в стані невагомості. (34). При цьому відзначається підвищена схильність до інфекційних захворювань. Зниження интерферонпродуцирующей активності клітин крові відбувається і в зимові місяці, ніж, можливо, визначаються сезонні підйоми захворюваності деякими інфекційними захворюваннями. Дефіцит синтезу інтерферонів може бути транзиторним, але не виключена можливість дефекту і на генетичному рівні (19,248).
Нові, патогенетично обумовлені, фармакологічні напрямки терапії БА пов’язують з розробкою антагоністів цитокінів Тһ2 лімфоцитів і активаторів Тһ1 клітинної відповіді (166,234,236). Одним з таких підходів є спроба застосування препаратів інтерферону та індукторів інтерфероногенезу. Передумовами для їх застосування при лікуванні БА служать зниження продукції ІФН-g, обумовлене патогенетичними механізмами розвитку атопічного запалення, часті респіраторні інфекції у даної категорії хворих, необхідність застосування глюкокортикоїдів (20,34,69,88,111,170).
Експериментальні дослідження на тварин показали інгібуючу дію ИФНд на слизеобразование бронхіальних залоз, зниження гіперреактивності і кількості еозинофілів в дихальних шляхах, зменшення рівня імуноглобуліну Е в сироватці крові (150,151).
Ряд досліджень у вітчизняній і зарубіжній літературі присвячені застосуванню препаратів ІФН та індукторів ІФН при атопії у дітей. Є відомості про клінічної ефективності та безпеки застосування препаратів рекомбінантного ІФН. Однак недоліком цих робіт є оцінка ефективності, заснована тільки на клінічних симптомах захворювання (20,50,89,218).
Об’єктивна оцінка ефективності цих препаратів у комплексній терапії БА, з визначенням динаміки показників інтерферонового статусу, проводилася в нечисленних дослідженнях і при малій вибірці спостережень (49,97,236). Отримані результати неоднозначні і вимагають подальшого вивчення.
Таким чином, дані літератури свідчать, що в осіб, генетично схильних до атопії, переважання субпопуляцій Тһ2-клітин, відповідальних за диференціювання В-лімфоцитів в IgE-продукують плазматичні клітини, і зниження фізіологічного інгібуючої дії ИФНд на синтез IgE, призводить до гіперпродукції IgE, рівень якого багато в чому визначає тяжкість перебігу атопічної патології (13,75,165). З іншого боку, у цих індивідуумів може відзначатися зниження противірусної та протимікробного захисту, ступінь якої багато в чому залежить від наявності дизрегуляторных порушень в системі інтерферону. Отже, в дослідженнях останніх років встановлено очевидний внесок ИФНд як розвиток, так і в становлення атопічних хвороб у дитини. Більше того, вивчення спонтанної та індукованої здатності клітин до продукції ИФНд, може з’явитися фактором, що визначає ступінь ризику розвитку атопічної патології, так і прогноз розвитку захворювання в кожному конкретному випадку (11). Застосування препаратів ІФН та індукторів інтерфероногенезу може з’явитися одним з перспективних напрямків як первинної профілактики атопії, так і в лікуванні захворювання.
У теж час протягом атопічних реакцій визначається не тільки порушенням функціонування системи ІФН, але і дисрегуляцией основних ланок цитокинового каскаду. Є багато робіт, присвячених вивченню і характеристиці імунологічних показників і міжклітинних цитокинопосредованных взаємодій при розвитку запалення у хворих на БА. Описаний ряд медіаторів запалення (цитокінів), визначення вмісту яких в різних біологічних рідинах людини може служити одним з критеріїв, що відображають тяжкість запальної реакції (57,78,248).
Визначальна роль у розвитку атопічного запалення належить інтерлейкіну-4 (ІЛ-4), продуцирующемуся, в основному, активованими Тһ2 лімфоцитами. Цей монокин надає свою дію, зв’язуючись зі специфічними рецепторами, экспрессируемыми на клітинних мембранах. ІЛ-4 кодується геном, розташованим на 5 хромосомі поруч з генами для ІЛ-3, ІЛ-5, ГМ КСФ. ІЛ-4 впливає на покояться В-клітини, роблячи їх чутливими до дії різноманітних стимулів, крім того, він підвищує проліферативну активність Т – і В-лімфоцитів. Однією з найважливіших особливостей цього цитокіну є його здатність індукувати селективну експресію IgE і IgG. Багато ефекти ІЛ-4 регулюються ІФН-g (2,34,57,71).
ІЛ-4 – предмет головного інтересу алергологів у зв’язку з його центральною роллю в синтезі IgE. Здатність Т-клітинних клонів підтримувати продукцію IgE прямо пропорційна продукції ІЛ-4. Відомо, що при оцінці імунного статусу осіб, які страждають на БА, основна увага приділяється, як правило, вмісту сироваткового імуноглобуліну Е (IgE) (як загального, так і специфічного). Це пов’язано з тим, що IgE є основним патогенетичним ланкою в механізмі розвитку будь-яких атопічних запальних реакцій, до числа яких відносять і запалення бронхів при переважній більшості форм БА (2,34,54,75,76,116,158). Akcakaya N. Та співавт. (93) визначали рівні ІЛ-4 та IgE у хворих з бронхіальною астмою та їх здорових однолітків. Вміст цитокінів в обох групах склало ІЛ-4 0,318+0,09 нг/мл і 0,106+0,017 нг/мл; IgE 469+256U/ml і 62+25U/ml.
Показано, що вміст ІЛ-4 у крові дітей з алергічними хворобами корелює з клінічними проявами (в т. ч. з періодом хвороби і тривалістю захворювання) і рівнем IgE (57). Tang M. І співавт.(227) досліджували стимульовану продукцію ІЛ-4 і ИФНд клітинами периферичної крові у дітей з алергічними захворюваннями. Відзначено, що у дітей з високим рівнем сенсибілізації (IgE більш 600U/ml) продукція ІЛ-4 була достовірно вище, а ІФН-g достовірно нижче, ніж у здорових однолітків. Тоді як при середньою і слабкою ступенем сенсибілізації рівень ІЛ-4 та ІФН-g були порівнянними в обох групах. Робиться висновок про більш вираженому дисбалансі у продукції цитокінів у дітей з більш вираженою сенсибілізацією.
У формуванні атопічного запалення бере участь безліч різних медіаторів запалення, їх функції багато в чому взаємозалежні. До їх числа відносяться фактор некрозу пухлин-альфа (ФНП-a) та інтерлейкін-1 (ІЛ-1) (42,158). Слід зазначити, що перераховані цитокіни, поряд з ІФН-g, відносяться до індукторів апоптозу, що має важливе значення при оцінці їх механізмів дії.
Основними продуцентами ІЛ-1 є фагоцитирующие мононуклеари різної тканинної локалізації, але він може також продукуватися та іншими типами клітин, такими як фібробласти, ендотеліальні клітини, кератиноцити, нейтрофіли, Т – і В-лімфоцити, ЕК-клітини (41,54). Спочиваючі клітини не продукують ІЛ-1, експресія гена ІЛ-1 з утворенням біологічно активного білка починається тільки після активації клітин різними індукторами (98,155). До числа найбільш активних індукторів синтезу ІЛ-1 відносяться різні типи алергенів, компоненти клітинної стінки бактерій, агрегований IgE, рецептор для IgE (CD 23), а також ряд цитокінів, таких як ІЛ-2, ІЛ-6, ФНП-a та ІФН-g. Зворотна регуляція синтезу ІЛ-1 має місце у присутності кортикостероїдів, простагландинів, циклоспорину А та ряду інших речовин (34,42,54,71).
Біологічні ефекти ІЛ-1 надзвичайно різноманітні і виявляються майже у всіх органах і тканинах (71). Одним з найбільш істотних властивостей ІЛ-1 є стимуляція проліферації антигенчувствительных Т-лімфоцитів. ІЛ-1 сприяє диференціюванню «нульових» Т-хеперных лімфоцитів (Тһ0) в Т-хелперные клітини першого (Тһ1) і другого (Тһ2) класу. Крім того, доведено, що ІЛ-1 здатний індукувати синтез ІЛ-2 і ІЛ-4, а також посилювати експресію рецепторів клітин до цих медіаторів, причому найбільша стимулююча активність ІЛ-1 пов’язана з Тһ2-клітинами, що продукують IL-4 (41,71,112).Крім того, існує думка, що ІЛ-1 сприяє викиду гістаміну з базофила (180).
Встановлено, що є дві форми ІЛ-1, звані інтерлейкіном-1-альфа (ІЛ-1a) та інтерлейкіном-1-бета (ІЛ-1b)(41,71). У нормі, домінуючою секреторної формою у людини є ІЛ-1b, тоді як практично весь ІЛ-1a залишається всередині клітини або пов’язаному з цитоплазматичної мембраною стані (71). При різних патологічних процесах має місце підвищення вмісту в інтерстиціальної рідини ІЛ-1a (41,71). Таким чином, при патологічному процесі найбільшу інформативність несе виявлення в біологічних середовищах організму секреторної форми ІЛ-1a. Існують роботи, що свідчать про збільшення вмісту цього цитокіну в сироватці крові при БА. Встановлено, що кількість ІЛ-1a у сироватці крові дітей, хворих на БА значно підвищувався приступном і ранньому постпріступном періоді захворювання, а потім його сироваткове зміст різко знижувалося (57). При вивченні даних літератури, нам не зустрілося робіт, присвячених вивченню вмісту ІЛ-1a у хворих на БА, в залежності від тяжкості приступного періоду захворювання.
Таким чином, ІЛ-1 є головним медіатором розвитку місцевої запальної реакції. Визначення циркулюючих форм ІЛ-1a може служити важливим показником, що характеризує вираженість будь запальної реакції, в тому числі і атопічного запалення.
Основними продуцентами ФНП-a є моноцити і макрофаги, але він також може синтезуватися лімфоцитами і гранулоцитами крові, ЕК-клітини, Т-лімфоцитами (135). Головними індукторами синтезу ФНП-a вважаються ліпополісахариди та інші компоненти бактерій, крім того, стимуляторами утворення ФНП-a є деякі цитокіни, до яких відноситься і ІЛ-1 (54,125).
За механізмом біологічної дії, ФНП-a входить в групу прозапальних цитокінів і в період запуску запального процесу, виконує найважливіші функції: активує ендотелій, сприяє адгезії лейкоцитів до ендотелію за рахунок індукції експресії на ендотеліальних клітинах адгезійних молекул і подальшої трансэндотелиальной міграцією лейкоцитів у вогнище запалення, активує лейкоцити, індукує продукцію інших прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6), що володіють синергідну з ФНП-a дією. Крім того, ФНП-a, в синергізмі з ІЛ-2, посилює продукцію Т-клітинами ІФН-?. Біологічна дія ФНП-a в чому схоже з ефектами ІЛ-1 (42,64).
При атопічному запаленні, секретируемый огрядними клітинами ФНП-a, бере участь у регуляції експресії молекул адгезії, відповідальних за виборчу адгезію еозинофілів на ендотелії місцевих судин. Продукція і секреція ФНП-a є одним з механізмів, за допомогою якого еозинофіли беруть участь у мукозном запаленні, а також у пошкодженні клітин епітелію та ендотелію при хронічних запальних захворюваннях повітроносних шляхів. Крім того, існує думка, що ФНП-a є речовиною, відповідальним за хронізацію атопічного запалення (54,252). Крім перелічених ефектів, ФНП-a здатний втручатися в процеси регуляції синтезу IgE, сприяючи гіперпродукції цього імуноглобуліну (31).
Обговорюючи імунітет індивідуумів, схильних до атопії, не можна не враховувати таку важливу ланку клітинного імунітету, як фагоцитоз. Численні дані літератури свідчать про наявність функціональних порушень фагоцитарної системи у хворих на БА, причому однією з причин цієї дисфункції є зниження продукції ІФН-g, потужного активатором фагоцитозу (13). Дослідження функціонального стану фагоцитарної системи раніше відносили до вивчення факторів неспецифічного захисту організму. Проте в роботах останніх років відзначено, що фагоцитирующие клітини через синтезуються ними цитокіни впливають на формування специфічних імунних реакцій (13,42,200). Отже, функції клітин фагоцитарної системи зводяться не тільки до поглинання і перетравлення чужорідних агентів, але перш за все до презентації антигенів Т-лімфоцитів і секреції цитокінів та інших біологічно активних речовин. Важливо, що дана ланцюг подій призводить до порушення функції презентації антигену макрофагами і внаслідок цього порушується клітинна кооперація в системі імунної відповіді.
Крім того, макрофаги, зокрема альвеолярні, експресують на своїй мембрані рецептори для ІдЕ-антитіл, що сприяє їх залученню до алергічні реакції 1 типу. При активації макрофаги в легенях звільняють активні форми кисню, що призводить до зміни оксидантно-антиоксидантної системи клітин, а також впливу на b-адренорецептори (31). Ступінь вираженості тієї чи іншої иммунопатологической реакції, задіяної у патогенезі захворювання, значною мірою може спричинити клінічну картину БА. Тому, за останніми рекомендаціями ВООЗ, дослідження функціонального стану фагоцитарної системи є обов’язковим імунологічним критерієм хворих з атопією (13).
Таким чином, природа атопії мультифакториальна, в її розвитку, фенотипическом прояві беруть участь генетичні фактори і фактори навколишнього середовища. Їх взаємодія взаємозумовлено, але не є простим підсумовуванням окремих факторів. Наприклад, відомо, що фенотип БА залежить від генетичних характеристик індивідуума, насамперед, від генетично обумовленого характеру імунної відповіді, і впливу середовищних факторів, у тому числі супутніх інфекцій. Проте встановлено, що інфекційний процес може визначати поляризацію імунної відповіді, причому деякі віруси та атипові збудники активують Th2 клони лімфоцитів, що сприяє клінічної реалізації атопії, у той час як Mycobacterium vaccae, вірус кору (219) поляризують імунну відповідь у напрямку Th1 і перешкоджають розвитку хвороби. Результати експериментів, що дозволяють говорити про те, що раннє вплив мікобактерій може попереджати розвиток алергічних реакцій (220,234).
Деякими авторами висловлюється припущення, що зростання захворюваності атопічними хворобами в розвинених країнах пов’язаний зі зміненим типом інфекційного впливу на людину, особливо на першому році життя дитини (152,154). Результати дослідження, проведеного у Великобританії, припускають ймовірність того, що медичні протиінфекційна заходи сприяли зростанню числа проявів атопії (134). У цьому дослідженні у 2 тисяч дітей, які отримали імунізацію кашлюкової вакциною, частота атопії зросла в 1,6 рази. В експериментальних моделях показано, що коклюшна білки можуть діяти як активатори Th2 реакцій імунітету (198).
Одні з найбільш актуальних питань, що стоять перед лікарем: поєднання яких факторів визначає, щоб хвороба відбулася і який її подальший прогноз? Відповіді на ці питання можна знайти тільки в результаті широкомасштабних досліджень, що проводяться на стику імунології, алергології, педіатрії, епідеміології і экспрессионной генетики.
В даний час перед вченими всього світу реально стоять завдання створення об’єктивної оцінки ступеня ризику розвитку захворювання і розробки принципів і методів первинної профілактики атопії, у тому числі, БА (15,99,154,206). Піднімаючи питання про первинної профілактики астми, перш за все, необхідно чітко визначити групи високого ризику формування БА та розробити комплекс програм, диференційованої для кожної групи (99,206,207).
Найбільш доступними методами первинної профілактики БА у даний час є заходи, що зменшують або виключають вплив керованих факторів навколишнього середовища (58,230).
Серед профілактичних заходів безсумнівна роль грудного вигодовування, знижує ризик розвитку алергії, а також припинення куріння під час вагітності; уникнення пасивного куріння матір’ю і дитиною; раціональне харчування вагітної, годуючої жінки з обмеженням продуктів, що володіють високою алергенної і гистаминлибераторной активністю; попередження гострих респіраторних вірусних інфекцій у матері під час вагітності і у дитини; обмеження лікарського лікування під час вагітності суворими показаннями; грамотна вакцинація дитини (156,172,253); зменшення експозиції дитини до аэроаллергенам жител; запобігання контакту з домашніми тваринами; попередження контакту з тарганами; зменшення контакту дітей з хімічними агентами в побуті; поліпшення загальної екологічної обстановки (2,13,58). Проте досі не існує єдиної думки щодо того, наскільки ефективними є перераховані вище заходи первинної профілактики, деякими авторами висловлюються сумніви достовірної значущості деяких з них (114,124,154,188,204).
З метою визначення перспектив первинної профілактики атопії, в останні роки з’явилися дослідження, що вивчають природу генетичних факторів, що сприяють поляризації Т-лімфоцитів шляхом Th2 (250). Вважають, що стратегічно важливим напрямом може з’явитися комплекс заходів, спрямований на активацію синтезу інтерферонів, насамперед – на збільшення продукції ІФН-? (231,236). Однак це є складною проблемою, враховуючи наявність спадково обумовленої рефрактерності до синтезу ІФН-? у пацієнтів з атопією. Обнадійливі результати отримані при експериментальному використанні ІЛ-12 і вакцини Mycobacterium vaccae, що запобігало поляризацію лімфоцитів у напрямку Th2 (166,234). Нові наукові напрями в розробці методів первинної профілактики відносяться до області экспессиионной генетики, однак, поки обговорюється можливість управління експресією гена тільки в експерименті.
Активний науковий пошук проводиться в останні роки і з вивчення нових методів терапії БА, які можуть внести корінний перелом у існуючі схеми вторинної профілактики захворювання. Ведеться розробка інгібіторів IgE відповіді, блокуючих антитіл проти ІЛ-4, ІЛ-5 та молекул адгезії. В клінічній практиці застосовані моноклональні антитіла до IgE, які інгібують зв’язування IgE з рецептором (127,222).
Надзвичайно актуальними є роботи з фармакогенетике, вивчають спадкові відмінності реакцій організму на ліки (12). Встановлено поліморфізм генів ?2-адренорецепторів, промотера 5-липооксигеназы, КС-рецепторів (161). Показано, що поліморфізм генів може значно змінити відповідь на терапію, аж до значного зниження терапевтичного ефекту. У теж час рефрактерность до проведеної терапії може докорінно змінити долю хворого.
Таким чином, до теперішнього часу не вивчені інформативність чинників ризику розвитку БА у дітей і ефективність профілактичних заходів захворювання на основі об’єктивних методів доказової медицини, науки, що дозволяє «здійснювати прогнозування для кожного конкретного пацієнта на підставі вивчення клінічного перебігу хвороби в аналогічних випадках з використанням строгих наукових методів вивчення груп хворих для забезпечення точності прогнозів» (77). Необхідні подальші дослідження формування фенотипу БА у схильних осіб під впливом факторів навколишнього середовища, створення науково-обґрунтованих принципів первинної та вторинної профілактики БА у дітей. Проте в пульмонологічній і алергологічній практиці немає надійних маркерів для оцінки ступеню схильності дитини до БА, не розроблені методи ранньої діагностики захворювання. У зв’язку з цим концептуальне значення набуває виділення, засноване на методах доказової медицини, інформативних факторів ризику розвитку БА, особливо в періоді раннього дитинства, формування на цій основі груп високого ризику розвитку захворювання і розробка науково-обґрунтованих програм первинної та вторинної профілактики бронхіальної астми у дітей.
