Н.Н. Мазуренко
Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н. Блохіна РАМН, Москва
Рак шийки матки є однією з найбільш поширених пухлин у жінок, у світі щорічно реєструється близько 500 000 нових випадків і більше 300000 смертей. Однак, завдяки успіхам, досягнутим за останні 15-20 років у вивченні етіології та патогенезу цього захворювання, намітилися реальні підходи до скорочення захворюваності і смертності.
Насамперед, це пов’язано з встановленням етіологічної ролі вірусів папілом (HPV) у виникненні раку шийки матки і можливістю створення специфічних вакцин. Група вірусів папілом високого ризику включає в першу чергу ВПЛ 16 і HPV 18 типи, які асоційовані не лише з раком шийки матки та іншими аногенитальными пухлинами, але виявлені також у 20% випадків раку носоглотки. Накопичено велику кількість даних, що свідчать про роль HPV в індукції раку шийки матки. Це персистенція ДНК HPV в дисплазіях і в тканинах карцином, інтеграція та експресії вірусного геному в клітинах епітелію, трансформуючий дію вірусних онкогенів в експериментах in vitro.
Структура і функції продуктів вірусних онкогенів Е6 і Е7 добре вивчені. Найбільш важливим є взаємодія Е6 з білком р53 з наступною її деградацією. Це надає дію, аналогічне по ефекту соматичних мутацій р53: викликає порушення контролю за проходженням клітинного циклу і збої в системі репарації ДНК, що сприяє дестабілізації геному. Е6 також пригнічує апоптоз, вироблення інтерферону, активує клітинну теломеразу та ін. Ключовим для Е7 є взаємодія з продуктом гена-супресора RB і вивільнення транскрипційного фактора Е2F, що регулює клітинну проліферацію. Крім того, Е7 викликає активацію циклинов Е і А, інактивує інгібітори циклін залежних кіназ, сприяє дестабілізації хромосом і посилює мутагенна дія хімічних канцерогенів. Однак, незважаючи на те, що ефективність иммортализации підвищується при кооперативному дії Е6 і Е7, експресія вірусних онкобелков необхідна, але не достатня для иммортализации нормальних клітин або їх подальшої малігнізації.
З цим узгоджуються дані епідеміологічних і морфологічних спостережень. Тривалий латентний період інфекції, триває зазвичай 10-20 років, той факт, що лише у невеликої кількості інфікованих жінок латентна інфекція призводить до розвитку раку, мультифокальность дисплазій і моноклональность пухлин, що містять інтегровані вірусні послідовності, вказують на те, що інфекція вірусом папілом запускає багатостадійний процес, який в значній мірі контролюється різними клітинними факторами.
Мабуть, суттєва роль в регуляції функцій вірусних онкогенів і прогресії захворювання належить вторинним генетичним змінам. Функціонування вірусних онкобелков викликає дестабілізацію хромосом, що може бути причиною активації онкогенів або інактивації генів-супресорів. Дослідження ролі онкогенів у патогенезі раку шийки матки не виявило принципових змін в експресії більшості з них, за винятком c-myc, с-fos та EGFR, причому експресія EGFR на ранніх стадіях вказує на поганий прогноз.
Аналіз специфічних хромосомних порушень на предмет виявлення районів локалізації потенційних генів-супресорів, инактивируемых в ході пухлинної прогресії, проводився цитогенетичними методами (FISH) або шляхом аналізу втрати гетерозиготності (LOH). Аллелотипирование ДНК виявило високий відсоток алельних втрат на хромосомах 3, 4, 5, 6, 11 і 18. Цікаво, що локуси, в яких розташовуються гени-супресори TP53 (17p) і RB (13p), не відрізняються високою частотою делецій. На хромосомі 3 тонкокишкові алельні втрати в локусах 3р14.2, 3р21.3, 3р24 і 3р25-26, причому на 3р14.2 локалізований ген FHIT, який також делецирован в пухлинах нирок, легень, молочної залози, однак не є істинним супресором. Особливий інтерес представляє аналіз хромосоми 6р, на якій розташовуються гени основного комплексу гістосумісності: втрата гетерозиготності в зоні розташування генів HLA I класу і TNF (6р22-21.3) виявлено у 50% пухлин. Однак комплексне дослідження генотипу і фенотипу HLA I класу показало, що ті чи інші зміни структури і порушення експресії мають до 90% пухлин. Ці порушення, мабуть, грають вирішальну роль в здатності пухлинних клітин уникнути імунної відповіді.
Ми виявили також часті алельні делеції в локусі 6q16-21, де, як припускають, знаходяться ген-супресор і ген, индуцирующий сенесценцию. Важливість тих чи інших генетичних порушень можна оцінити по кореляції з клінічними стадіями захворювання. Порушення в локусах 3р14.2 і 6р21.3 з’являються на стадії дисплазій, тоді як втрата гетерозиготності у локусах 6q16-21і 11q22-23 корелює з появою метастазів. Таким чином, є підстави припускати, що в зазначених локусах розташовуються потенційні гени-супресори, які належить ідентифікувати.
Поряд з «внутрішнім сигнальним каскадом регулювання, важлива роль у регуляції транскрипції вірусної ДНК належить цитокинам. Встановлено, що ретиноєва кислота більш ефективно пригнічує HPV транскрипцію в иммортализованных клітинах порівняно зі злоякісними (иммортализации, швидше за все, відповідає клінічна стадія легкої дисплазії). Те ж спостерігається і щодо регуляції рецептора ретиноєвої кислоти RAR b. Однак, в поєднанні з інтерфероном a ретиноєва кислота використовується для лікування плоскоклітинного раку шийки матки. Інтерферони b і g ефективні в обох типах клітин, тоді як активність інтерферону a варіює в різних культурах клітин. TGF-b ефективно пригнічує транскрипцію вірусних генів на стадії иммортализации, але не в пухлинах. Аналогічною дією володіють TGF-a, інтерлейкін-1 і лейкорегулин. Як виявилося, TGF-a впливає на склад чинника транскрипції АР-1, взаємодіє з промотором HPV. У иммортализованных клітинах AP-1 складається з гомодимери с-jun/c-jun, а обробка TGF-a призводить до зсуву з утворенням гетеродимера с-jun/fra I та пригнічення транскрипції HPV. Суперэкспрессия c-fos у иммортализованных клітинах викликає утворення гетеродимера с-jun/с-fos та малігнізацію відповідних клонів.
Таким чином, роль клітинних факторів на різних етапах HPV-індукованого канцерогенезу стає більш очевидною.
Список літератури:
1. Кисельов Ф. Л. Біохімія, 65, 79-91(2000).
2. Lazo PA., Br J Cancer, 80, 2008-2018 (1999).
3. Zur Hausen H., J Natl Cancer Inst., 92, 690-698 (2000).
