Н.Н. Попов
Харківський національний університет ім. В. Н. Каразіна
Medicus Amicus 2002, #4
Реакції гіперчутливості I типу лежать в основі анафілактичного шоку, бронхіальної астми, лікарської хвороби, харчової алергії, екземи та інших поширених патологічних станів людини.
Ці реакції індукуються певними типами антигенів (алергенів) і характеризуються всіма ознаками нормальної гуморальної імунної реакції. Розвиток реакції складається з розпізнавання, процесингу та презентації алергену, а також кооперації Т – і В-лімфоцитів з формуванням клону антітелообразующіх плазматичних клітин і клітин імунної «пам’яті». Їх єдиною відмінністю від гуморальних реакцій інших типів є продукція специфічних імуноглобулінів класу Е (IgE), що володіють високою аффинностью до Fc-рецепторів опасистих клітин і базофілів крові. Перехресне зв’язування алергеном фіксованих IgE на тучних клітинах і базофілів викликає дегрануляцію останніх і вивільнення вазоактивних амінів, що впливають на навколишню тканину. Під впливом алергену з В-клітин формуються IgE-секретуючі плазмоцити. Повторне попадання алергену в організм викликає перехресне зв’язування фіксованих IgE на клітинах з активацією та вивільненням біологічно активних речовин, вплив яких на навколишню тканину викликає клінічні симптоми реакції.
Основні компоненти реакції гіперчутливості I типу: алерген (антиген), реагенти (антитіла класу Е), огрядні клітини і базофіли.
Алергени — речовини (антигени), здатні викликати алергічні реакції (табл.1). Їм властиві всі основні властивості антигенів: імуногенність, антигенність, специфічність і валентність. Кожен з алергенів являє собою мультиантигенную систему, яка містить кілька алергенних компонентів. Більшість алергенів є білковими і полипептидными молекулами або белоксвязанными субстанціями. Алергенність речовини визначається: 1) його фізико-хімічною природою (білок, полісахарид, молекулярна маса); 2) кількістю, що проникли в організм (доза); 3) місцем проникнення; 4) чутливістю до катаболізму; 5) адъювантными властивостями; 6) конституціональними особливостями організму; 7) иммунореактивностью і станом процесів імунорегуляції. Реагіни. Антитіла, які опосередковують гіперчутливість I типу, відносяться до класу IgE та IgG4. У структурній організації антитіл, що викликають алергічні реакції, дефектності не виявляють. У здорових осіб концентрація в сироватці IgE коливається від 0,1 до 0,4 мг/л У хворих алергією рівень значно підвищується. Для реагинов характерна висока цитофильность. Період напіврозпаду і виведення сироваткового IgE становить 2-3 дні, для антитіл, пов’язаних тучними клітинами і базофілами, — кілька тижнів. У осіб, схильних до атопічних реакцій, спостерігається високий рівень циркулюючих антитіл класу Е, а також більш високу, ніж у нормі, вміст еозинофілів.
Гладкі клітини і базофіли. Реагіни з високою аффинностью взаємодіють з базофілами крові і огрядними клітинами. У людини базофіли становлять 0,5 % — 1, 0 % циркулюючих білих клітин крові. Гладкі клітини знаходяться у всіх тканинах і органах. Як і базофіли, є нащадками стовбурової гемопоетичної клітини. Особливо висока концентрація цих клітин спостерігається в тканинах навколо лімфатичних та кровоносних судин в шкірі і слизових оболонках дихальних шляхів і травного тракту. В 1 мм3 шкіри міститься близько 10 000 опасистих клітин. Після активації опасистих клітин і базофілів біоактивні речовини (медіатори) виділяються в навколишнє середовище, спричиняючи клінічну маніфестацію алергічних реакцій (табл.2). Характерною особливістю базофілів і тучних клітин є наявність на їх поверхні високоафінних (FceR1) і нізкоаффінних (FceR2) рецепторів до IgE. Високоафінні рецептори дозволяють клітинам пов’язувати IgE навіть при низькій концентрації.
Механізм IgE опосередкованої дегрануляції тучних клітин і базофілів крові. Основним активатором дегрануляції є алергени, перехресно зв’язують фіксовані IgE. Моновалентні алергени, які не здатні перехресно зв’язувати молекули IgE, не здатні викликати дегрануляцію клітин і розвиток алергічних реакцій. Комплекси, утворені еквівалентним співвідношенням антитіл і антигенів (1:1) або надлишком антигенів (1:2), не викликають алергічних реакцій. Дегрануляції тучних клітин може бути индуцирована також анафилатоксинами (С3а, С4а, С5а), різними лікарськими речовинами (синтетичний АКТГ, кодеїн, морфін) і сполуками, які індукують потік Са++ в клітину. Перехресне зв’язування фіксованих IgE на тучних клітинах і активація Fc R1 веде до ланцюга біохімічних процесів з метилированием мембранних фосфоліпідів, в результаті чого відбувається підвищення рухливості плазматичної мембрани і формування Са++-канали. Це призводить до збільшення концентрації Са++ всередині клітини, яке через активацію фосфоліпази А2 стимулює утворення арахідонової кислоти, перетворюваної в 2 класу медіаторів: простагландини та лейкотрієни. Швидке зниження вмісту цАМФ є важливою умовою дегрануляції. Якщо рівень цАМФ вдається утримати на високих значеннях, дегрануляції не відбувається. Перехресне зв’язування Fc R також активує ензими, які перетворюють фосфатидилсерины (ФС) в фосфатидилэтаноламины (ФЕТ).
Набухання гранул в результаті цих процесів полегшує їх злиття з плазматичної мембраною клітини і сприяє вивільненню медіаторів.
Медіатори алергічних реакцій. Клінічна маніфестація алергічних реакцій I типу обумовлена біологічно активними речовинами, що викидаються тучними клітинами і базофілами крові в процесі їх дегрануляції. Медіатори діляться на первинні і вторинні (табл.2). В різних тканинах і анатомічних зонах концентрації і спектр первинних і вторинних медіаторів, які містяться в опасистих клітинах, не однакові.
Гістамін утворюється в результаті декарбоксилювання амінокислоти гістидину і становить близько 10 % вмісту гранул тучних клітин. Його дія простежується вже в перші хвилини після їх активації. Відомі 3 типи рецепторів гістаміну: Н1, Н2 і Н3. Біологічні ефекти при алергічних реакціях головним чином пов’язані з дією гістаміну на Н1 рецептори і проявляються скороченням гладкої мускулатури бронхів і кишечника, підвищенням проникності венул, збільшенням секреції слизу. Взаємодія гістаміну з Н2-рецепторами призводить до посилення судинної проникності, їх дилатації та стимуляції секреції экзокриновых залоз. Зв’язування гістаміну з Н3-рецепторами клітин пригнічує їх дегрануляцію і викид медіаторів запалення.
Лейкотрієни і простагландини є метаболітами арахідонової кислоти. Їх біологічні ефекти значно сильніше і довше зберігаються, ніж опосередковані гістаміном. Вони викликають бронхоспазм, підвищують судинну проникність, підсилює секрецію слизу, викликають агрегацію тромбоцитів. Цитокіни опасистих клітин і базофілів підтримують місцеве запалення і виступають чинниками локальної концентрації нейтрофілів, еозинофілів і базофілів.Найбільш важливе місце серед них посідають інтерлейкіни (ІЛ) і чинник некрозу пухлини альфа (ФНП-a). ІЛ-4 підвищує секрецію ІдЕ. ІЛ-5 підвищує активність еозинофілів. Висока концентрація ФНП-a здатна приводити до шоку при системної анафілаксії. Відстрочені реакції. При розвитку гіперчутливості I типу слідом за першою хвилею (ранніх) реакцій часто спостерігаються відстрочені реакції. Вони пов’язані з викидом огрядними клітинами вторинних медіаторів. Цей тип реакцій розвивається при бронхіальній астмі через 4-6 годин від початку алергічної реакції і триває 1-2 дні. Він характеризується місцевим запаленням з переважанням в інфільтраті нейтрофілів, еозинофілів, макрофагів, лімфоцитів (Т-клітин), базофілів. Під впливом цитокінів (ІЛ-8, ІЛ-4, ІЛ-5) і імунних комплексів відбувається активація еозинофілів і нейтрофілів з продукцією факторів запалення і літичних ферментів, які надають на навколишню тканину деструктивний вплив.
Відстрочені реакції є потужним елементом розвитку і підтримки запалення і місцевого ураження тканини. Регуляція алергічних реакцій I типу визначається: 1) конституціональними особливостями організму; 2) видом антигену (алергену); 3) дозою антигену; 4) місцем проникнення антигену; 5) можливостями метаболізму антигену; 6) його адъювантными властивостями. Генетична компонента відіграє істотну роль. Якщо батьки дитини страждають алергією, існує 50% небезпека бути «алергіком» і дитині. Якщо «алергік» один батько, небезпеку становить 30%. Розвиток ІдЕ імунної відповіді є дозозалежним. Низькі повторні дози антигену індукують стійкий IgE відповідь, тоді як високі викликають транзиторну продукцію IgE, яка змінюється антитілами класу G. Важливим регулятором алергічних реакцій I типу виступають Тн1 – і Тн2 (CD4)-лімфоцити і продукуються ними цитокіни. Тн1-клітини пригнічують цей тип імунної відповіді, Тн2-клітини, навпаки, підсилюють. Продуковані Тн2-лімфоцитами цитокіни ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5 та ІЛ-10 через різні механізми здатні посилювати алергічні реакції. Чільна роль у розвитку алергічних реакцій I типу належить ІЛ-4. Він є чинником стимулювання диференціювання IgE-коммитированных В-лімфоцитів, має здатність перемикати синтез імуноглобулінів на IgE. Характерною рисою хворих алергією є високий рівень Тн2-клітин і підвищена їх здатність продукувати ІЛ-4. В протилежність ІЛ-4, ІНФ-g пригнічує продукцію IgE. Враховуючи, що ІНФ-g продукується Тн1-клітинами, а ІЛ-4 Тн2-клітинами, баланс цих Т-клітин має важливе значення в розвитку алергічної реакції.
Діагностика гіперчутливості I типу
Грунтується на визначенні у сироватці загального IgE, алерген-специфічних АТ і на шкірних тестів з алергенами. Шкірні тести (аплікаційні, скарификационные, внутрішньошкірні) прості в постановці, высокоинформативны і дозволяють виявляти як наявність сенсибілізації організму, так і вид алергену, який викликав захворювання. Їх недоліком є можливість розвитку системної анафілактичної реакції і відстроченої місцевої реакції. Для визначення загального IgE і алерген-специфічних АТ використовуються імуноферментний і радиоиммунный методи. Для загального IgE використовуються тест-системи з анти-IgE моноклональними антитілами (МАТ). Внесення в систему друге анти-IgE-антитіл, мічених пероксидазою хрону, дозволяє визначати концентрацію IgE в сироватці. Для виявлення в сироватці алерген-специфічних IgE та визначення виду викликав сенсибілізацію алергену використовуються тест-системи, що містять широко зустрічаються алергени. При додаванні сироватки до такої тест-системі, у разі наявності в ній алерген-специфічних IgE,
відбувається зв’язування IgE алергеном. Виявлення IgE в тест-системі ведеться за допомогою анти-IgE-МАТ, мічених або радиактивной міткою (125I), або пероксидазою хрону. За кількістю пов’язаних анти-IgE-МАТ судять про кількісний вміст специфічних IgE у сироватці хворого.
Принципи лікувальних втручань
1) Виявлення алергену, який викликав сенсибілізацію, і виключення контакту з ним. Для ряду захворювань (алергічний риніт, харчова алергія) цього достатньо.
2) Гіпосенсібілізація з послідовним підшкірним введенням зростаючих доз алергену. Формуються антитіла класу G здатні ефективно пов’язувати надходить в організм алерген із формуванням імунних комплексів, легко і швидко фагоцитируемых і руйнуються під впливом ферментативних систем клітини. Блокада контакту алергену з фіксованими на тучних клітинах IgE запобігає розвиток алергічної реакції і її клінічну маніфестацію.
3) Індукція толерантного стану до алергену. Формування ефекторних Т-хелперів відбувається лише в разі надходження в клітину двох активаційних сигналів — від взаємодії з антигеном і від ко-стимулюючої ліганди — В7, экспрессированной на антиген-презентирующей клітці. Відсутність ко-стимулюючого імпульсу призводить до розвитку анергії у Т-клітин і відсутності відповідної реакції організму на алерген.
4) Блокування лікарськими препаратами процесів, пов’язаних з дегрануляцией тучних клітин, і інактивація вивільнених медіаторів з клітин. Це досягається як неселективними антигістамінними препаратами I покоління (димедрол, діазолін, супрастин та ін), так і високоселективні щодо Н1-рецепторів антигістамінними препаратами II покоління (лоратадин, фексофенадин та ін). Кромолін-натрій запобігає потік Са++ всередину тучних клітин і перешкоджає їх дегрануляції. Теофілін блокує фосфодіестерази, які каталізують перетворення цАМФ в 5′-АМФ, що запобігає дегрануляції. Адреналін і подібні препарати, взаємодіючи з бета-з адренергічними рецепторами тучних клітин, стимулюють синтез цАМФ і запобігають викид медіаторів. Кортикостероїдні препарати (кортизон) блокують перетворення гістидину на гістамін.
Втручання у алергічні реакції I типу повинні бути своєчасними і комплексними з урахуванням всіх патогенетичних ланок та етапів розвитку запускається ними імунної реакції.
Література
1. Драннік Р. Н. Клінічна імунологія та алергологія. Одеса: АстроПринт. (1999).
2. Караулів А. В. Клінічна імунологія. М.: Медичне інформаційне агентство. (1999).
3. Клінічна імунологія та алергологія. / Під ред. Р. Лопора-молодшого, Т. Фішера, Д. Адельмана Пров. з анг. М., Практика. (2000).
