Рак передміхурової залози (доповідь)2001 р.

А. В. Сівков, О. В. Аполихин

Епідеміологія. Рак передміхурової залози (РПЗ) — одна з провідних причин смерті чоловіків похилого віку від злоякісних пухлин у світі. У країнах Європейського співтовариства щорічно виділяються більш 85 000 нових випадків захворювання, яке стає причиною приблизно 9% всіх смертей від раку. В 2001 році в США було діагностовано 198 000 нових випадків захворювань, в Канаді — 20 000. У Північній Америці смертність від РПЗ знаходиться на другому місці серед всіх онкологічних захворювань, поступаючись лише раку легені. Кожні 17 хвилин США від РПЗ вмирає один чоловік. У 2001 році це захворювання стало основною причиною смерті приблизно 31 500 осіб. Смертність від РПЗ в Канаді становить приблизно 25 на 100 000 чоловічого населення.

Вважається, що в США у кожного шостого чоловіка РПЗ буде виявлено протягом подальшого життя. Ймовірність виникнення РПЗ у чорношкірого населення США більш ніж в 2 рази перевищує аналогічний характер для білих. Розрахунковий ризик виникнення РПЗ для американських чоловіків у віці 50 років становить: 40% для мікроскопічних форм; 9,5% — для клінічних форм; 3% — для раку простати з летальним результатом. В Європі цей же самий ризик був оцінений як 33%; 4% і 1,25% відповідно (Scardino).

Частота виявлення РПЗ залежить від віку: 75% всіх випадків РПЗ виявляється у чоловіків старше 65 років. У той же час РПЗ є відносно повільно прогресуючим захворюванням. Згідно з розрахунковими показниками для випадків РПЗ, діагностованих у 1985 — 1989 роках в 9 країнах Європи, протягом першого року виживають більше 80% всіх хворих, а протягом 5 років — близько 60% (42-69%).

Епідеміологія РПЗ в Росії. У 1999 році в структурі захворюваності Росії РПЗ знаходився на 4 ранговом місці після раку легені, шлунка, шкіри, складаючи 5%. Аналіз статистики РПЗ з 1990 по 1999 рік свідчить, що за вказаний період відбулося практично дворазове збільшення загальної кількості спостережуваних хворих як в абсолютних показниках (з 16 883 до 33 880), так і на 100 000 населення (з 11,4 до 23,3). Стандартизований показник захворюваності на РПЗ за 10 років зріс з 8,3 до 12,9, тобто на 55,4%, зайнявши за величиною приросту 2-е місце. У той же час у нашій країні ще не відбулося очікуваного перелому в стані надання медичної допомоги цій категорії хворих (Трапезников Н.Н., Аксель Е. М., 2001). На відміну від розвинених країн Заходу, 5 років і більше спостерігаються менше третини пацієнтів: 26,9% у 1990 і 28,3 в 1999 роках. За аналізовані 10 років відмічено лише незначне зниження загального показника летальності з 23,6 до 18,9%. Летальність на першому році спостереження становила 30,4 і 26,0% у 1990 і 1999 роках відповідно.

У загальній структурі смертності чоловіків ця локалізація становить 3,2%, а серед злоякісних новоутворень — 5,6%. Смертність від РПЗ, як і захворюваність, пов’язана з віком. Якщо у чоловіків 40 — 44 років смертність від цього злоякісного новоутворення на 100 000 населення у 1999 році становила лише 0,29, то в осіб старше 75 років — вже 129,2. В зазначеному році загальний показник смертності дорівнював 7,7 при середньому віці померлих 70,7 років. За період з 1980 по 1999 рік смертність від РПЗ збільшилася на 54%, а за 1990 — 1999 роки — на 18,5%, зайнявши за величиною приросту 3-е місце. У той же час в Росії РПЗ відносять до захворювань з відносно хорошим прогнозом (співвідношення смертність/захворюваність 0,3 — 0,5).

Високі показники смертності, ймовірно, пояснюються низькою якістю діагностики РПЗ. Лише 4,5% нових випадків у 1999 році було виявлено при профоглядах. Необхідно відзначити, що, незважаючи на зростаючі темпи впровадження в клініку тесту на визначення рівня ПСА та ультразвукових методів, у 1999 році кількість виявлених локалізованих форм РПЗ не тільки не збільшилася, а навіть дещо зменшилася з 34,5% до 32,7% порівняно з 1990 роком.

Всупереч очікуванням ситуація з РПЗ в 1999 році в обох столицях трохи відрізнялася від становища в країні в цілому. Злоякісні ураження простати займали в структурі захворюваності в Москві третє місце (8,5%), в Санкт-Петербурзі — четверте. У той же час максимальний приріст стандартизованих показників онкозахворюваності за 1992 — 1999 роки в Москві припав саме на РПЗ (75,0%). Всього в 1999 році в Москві спостерігалося 3 785 хворих на РПЗ, а в місті на Неві — 1 953, що склало 43,4 і 41,9 на 100 000 населення відповідно. Локалізовані форми (I-II ст) у Москві займали 43,9%, а в Санкт-Петербурзі — 38,2% серед всіх знову виявлених випадків, причому летальність протягом першого року становила 15,6% і 24,1% відповідно. Після 5 років під наглядом у Москві залишилося всього 22,4% хворих, а в Північній столиці — 35,9%. У 1992 — 1999 роках смертність від РПЗ в Москві і Санкт-Петербурзі практично не змінилася. Стандартизований показник смертності у першому випадку дорівнювало 11,2 і 11,3 (+0,9%), а у другому — 11,1 і 10,7 (-3,6%) відповідно.

Таким чином, РПЗ в Росії є широко поширеним захворюванням з високими показниками смертності, темпами росту захворюваності і смертності.

Генетичні та молекулярно-біологічні фактори. Вважається, що приблизно 10% всіх випадків РПЗ і до 40% випадків, що виникають у відносно молодому віці обумовлені генетичною схильністю (Carter et al., 1992). Ризик захворювання збільшується в 8 разів у чоловіків, прямі родичі яких страждали на рак простати. У деяких епідеміологічних досліджень показано існування сімейного РПЗ. У той час специфічних генетичних дефектів, характерних для цього виду пухлини на ранніх стадіях не описано. При клінічно визначених ознаках хвороби відзначена втрата гетерозиготності на ділянці геному 8р22 (Трапезников та ін, 2001). Пошкодження супрессорного пухлинного гена р53 виявляються в 38% при наявності метастазів і тільки в 5% на ранніх стадіях процесу. Втрата функції цього гена, ймовірно, пов’язано з високим метастатичним потенціалом пухлини і розвитком гормональної резистентності. До інших молекулярних факторів, які можуть впливати на прогресію цього захворювання, відносять: фактори росту (TGF, bFGF, IGF, NGF, VEGF та PDGF), онкогени (ras, myc, bcl-2) та пухлинні супрессорные гени (ретинобластоми, nm-23).

Останнім часом велика увага прикута до вивчення ролі ангіогенезу в розвитку і прогресуванні РПЗ. Щільність мікросудин, яка відображає розвиток (створення) нових кровоносних судин, значно більше в передміхуровій залозі, ураженої раком, ніж у здорової. Адекватне кровопостачання є необхідним для забезпечення зростаючої пухлини поживними речовинами. При цьому судинний ендотелій виділяє декількох активних речовин, які ведуть себе як паракринные нейромедіатори зростання і прогресування раку.

Судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) є одним з найбільш важливих стимуляторів ангіогенезу в тканинах здорової та ураженої раком передміхурової залози. Його експресія регулюється гіпоксією. Виявлено підвищення експресії VEGF в епітелії при локалізованому раку і в клітинних лініях, отриманих з метастазів. Використання анти-VEGF антитіл пригнічує ріст первинної пухлини та затримує метастатичну дисемінацію. Вважається, що VEGF бере участь у зростанні РПЗ, контролюючи ангіогенез і стимулюючи зростання пухлини.

Інша група ендотеліальних факторів росту (PDGF) і їх рецептори у здорової передміхуровій залозі і тканини ДГПЗ відсутні або представлені в обмеженій кількості. Цей фактор при впливі на рецептори клітини може викликати різноманітні клітинні реакції: проліферацію, трансформацію, хемотаксис. Зміст PDGF виявилося більш значним низкодифференцированных пухлинах, ніж при раку з високою диференціюванням. Можливо, PDGF впливає на розвиток низкодифференцированного РПЗ. Нещодавно було проведено дослідження, в якому використовували ингибатор PDGF рецептора в групі пацієнтів, які страждають метастатичним раком, не поддававшимся гормональному лікуванню. В результаті у 26% пацієнтів стабілізувалися підвищуються значення ПСА і була досягнута стабілізація метастатичного процесу. На блокування факторів зростання, у тому числі судинних ендотеліальних факторів, які можуть бути спрямовані нові лікувальні стратегії.

Морфологія. РПЗ — це захворювання з варіабельним клінічним поведінкою, яке нерідко змушує фахівців говорити про його непередбачуваності. Останні генетичні дослідження демонструють, що в більшості випадків РПЗ є мультифокальным і мультицентрическим процесом. Середньостатистичний пацієнт має в передміхуровій залозі, як мінімум, два віддалених осередку ураження. При цьому різні осередки можуть перебувати на різного ступеня диференціювання за Gleason. Виявлення ділянки низькою диференціювання у пацієнта з переважанням високодиференційовані раку може створити враження про швидкому прогресуванні пухлини, хоча насправді це не завжди так. Необхідно пам’ятати, що і низько – і високо диференційовані пухлини здатні до поширення та метастазування.

Сьогодні визнається, що РПЗ розвивається і прогресує безперервно. Серією робіт було показано, що анеуплоидность ДНК в більшості випадків асоціюється з великим об’ємом пухлини. В той же час і пенетрують капсулу ,і локалізовані форми можуть бути як диплоїдними, так і анеуплоидными. Вивчення втрати гетерозиготності при простатичної інтраепітеліальної неоплазії (ПІН) та РПЗ виявило, що деякі випадки неоплазії супроводжуються більш вираженими генетичними порушеннями, ніж супутній їм РПЗ. У той же час ці дані підтверджують, що ПІН є облігатним передраком РПЗ. Визначення порушень плоїдності ДНК при пункційної біопсії пов’язане з певними технічними труднощами.

Раніше вважалося, що РПЗ об’ємом менше 4 см3 практично не метастазує. В подальшому Miller встановив, що проростання капсули є зовсім необов’язковою умовою для виникнення метастазів, а лімфо-васкулярна інвазія може спостерігатися при обсязі пухлини < 0,5 см3. Більш того, відомо, що приблизно у 20% пацієнтів з локалізованим РПЗ в крові методом ПЛР виявляють циркулюючі пухлинні клітини. Розрахунки свідчать, що з моменту появи ракової клітини в передміхуровій залозі до розвитку клінічно визначається РПЗ потрібно не менше 16 років. Ці дані вказують на те, що процеси, що призводять до метастазування, можуть починатися ще на доклінічній стадії захворювання.

Класифікація. В офіційних рекомендаціях Європейської Асоціації Урологів в якості основної визнана класифікація TNM видання 1997 року.

Скринінг. До цього часу не завершено суперечка між прихильниками і супротивниками скринінгу РПЗ. На думку Національного скринінгового комітету Великобританії, оприлюдненого в 1998 році, в даний час відсутні переконливі дані на користь підтримки національної скринінгової програми по раку простати і не рекомендується визначення рівня ПСА у осіб з відсутністю яких-небудь симптомів хвороби. У США, навпаки, рекомендовано щорічне визначення ПСА, а цей тест входить в перелік обов’язкових досліджень за програмою страхової медицини.

Не викликає сумнівів той факт, що скринінг на основі ПСА дозволяє виявити рак простати у осіб з безсимптомним перебігом хвороби. Визначення рівня ПСА дозволило збільшити вдвічі кількість діагностованих випадків РПЗ в США: при цьому подвоїлася кількість ранніх випадків захворювання і знизилася кількість местнораспростаненных і метастатичних форм. Водночас, статистичні дані США свідчать про зниження рівня смертності від РПЗ. При цьому зміну рівня ПСА істотно випереджає появу симптомів. З іншого боку, результати декількох Північноамериканських і Європейських досліджень показали, що у 12-15% чоловіків у віці від 50 до 70 років відзначається підвищений рівень ПСА, але тільки у 1/3 з них при біопсії простати виявляється РПЗ. У той же час приблизно 40% чоловіків середнього та похилого віку мають мікроскопічний рак простати, однак скринінгове обстеження дозволяє виявити хворобу тільки 3% з них. Таким чином, залишається не до кінця зрозумілим:

Чи здатна раннє виявлення раку простати знизити летальність?

Не призводить скринінг до гіпердіагностики РПЗ та виявлення т. н. «клінічно незначних випадків захворювання?

З яким інтервалом повинні проводитися повторні обстеження у пацієнтів з нормальними рівнями ПСА?

Яка економічна доцільність широкомасштабного скринінгу РПЗ?

Незважаючи на те, що поки не існує переконливих даних про зниження смертності від раку простати при проведенні скринінгових програм, проте, це зовсім не означає, що доцільність скринінгу не буде доведена при довгостроковому спостереженні за пацієнтами. Аналіз іноземної медичної літератури останніх років свідчить про відродження інтересу до розробки й проведення широкомасштабних скринінг-програм, спрямованих на ранню діагностику РПЗ. Це пов’язано з ініціацією і завершенням низки досліджень, покликаних довести, що підсумком планомірного здійснення скринінгу стане зниження смертності від цієї патології не менш ніж на 20%. Тільки в Європейське рандомізоване дослідження по скринінгу РПЗ, що проводиться в семи країнах, включені 122 000 чоловік.

За даними Roberts et al. (1998), в результаті скринінгу РПЗ з 1980 по 1995 р. було досягнуто зниження смертності від цього захворювання на 62% (з 38,5 до 14,5 на 100 000). У дослідженні для Освітнього ради з проблеми РПЗ США DeAntony і Crawford (1997) показали, що при послідовному проведенні скринінгу протягом кількох років значно зростає виявлення ранніх стадій, тоді як місцево-поширений і метастатичний рак через 2 роки вже не виявляються. Інше дослідження, виконане під патронатом Національного інституту здоров’я США, свідчило, що скринінг РПЗ є економічно виправданим і веде до значного зменшенню смертності від цього захворювання (Jacobsen et al., 1998). Після тривалої перерви, останнім часом, знову стали з’являтися вітчизняні публікації, присвячені скринінгу РПЗ, з використанням сучасних методик (Матвєєв Б. П. та ін, 1998).

За підсумком скринінгової програми, проведеної університетом Лаваль (Квебек, Канада) в 1988 — 1998 роках, Лабре et al. (1999) продемонстрував, що використання тесту на ПСА при верхній межі норми 3 нг/мл і пальцевого ректального дослідження, а також трансректальной ехографії в якості діагностичної методу другої лінії РПЗ при первинному скринінгу вдається виявити в 2,85% випадків, тоді як при повторних візитах — тільки в 0,46%, тобто в 6,2 рази нижче. Автори показали, що для виявлення одного хворого на РПЗ необхідно обстежити пальцевим методом 334 чоловіків при первинному скринінгу (0,3%) або виконати 1 919 повторних досліджень (0,05%) в ході щорічного динамічного спостереження. Ці ж показники для тіста ПСА виявилися рівні 36 (2,78%) і 141 (0,71%) відповідно. В цілому ПСА виявився в 10 разів ефективнішим, ніж пальцеве дослідження при діагностиці локалізованого і потенційно излечиваемого раку. Тільки 1% РПЗ, виявлений при повторних візитах був метастатичним, в порівнянні з 6,7% при первинному обстеженні. Цей же автор (Лабре et al., 2000) пізніше показав, що проведення скринінгу суттєво (на 68%) і достовірно (р< 0,01) знижує смертність від РПЗ.

За розрахунками Schroder et al. (1998, 2001), вартість виявлення одного випадку РПЗ при первинному обстеженні з використанням ПСА становить 2 418,75 доларів США, тоді як при повторних щорічних обстежень — вже 7 105,00. У зв’язку з цим актуальним залишається питання: «Якою повинна бути оптимальна частота дослідження простатичного антигену у літніх чоловіків?» Вивчення динаміки росту ПСА продемонструвало, що тільки у 1,9% чоловіків з вихідним значенням ПСА 0-0,99 нг/мл через 3 роки реєструється підвищення його рівня більше 4 нг/мл При вихідних значеннях ПСА 1-1,99 нг/мл, 2-2,99 нг/мл і 3-3,99 нг/мл ймовірність підвищення ПСА < 4 нг/мл через 3 року становить 4,5%, 23,6% і 66% відповідно (Crawford et al., 2001). Таким чином, чоловіки з вихідним рівнем ПСА більше 2 нг/мл потребують щорічному визначенні ПСА, тоді як при ПСА менше 2,0 нг/мл щорічний скринінг втрачає сенс і має проводитися рідше: раз в 2-3 року. При збільшенні інтервалів до 5 років і більше ризик виявлення вже дисемінованого раку різко зростає до 32% (Lu-Yao et al. 2000). З іншого боку, результати гістологічних досліджень Hoedemaeker et al. (2001) свідчать, що 36% РПЗ, виявлених при первинному обстеженні, мали індекс Gleason 7 і більше, тоді як серед пухлин, виявлених через 4 року — лише 16%.

Вагомим контраргументом скринінгу РПЗ є теза про гіпердіагностики «клінічно незначних випадків хвороби. Які ж виявляються при скринінгу випадків раку простати вважати клінічно значущими? Аналізуючи результати визначення рівня ПСА і дані біопсій, Carter з співавт. запропонували критерії клінічно значущого РПЗ, куди увійшли рівень ПСА, диференціювання по Глісону, кількість проведених біопсій, відсоток позитивних біопсій. При аналізі результатів обстеження 336 пацієнтів стан 77% з них було розцінено як «клінічно значуще», а 23% — як «клінічно незначуще». Однак після простатектомії у 37% пацієнтів другої групи був виявлений «клінічно значущий» РПЗ. В даний час можна вважати, що більшість виявлених при скринінгу випадків раку передміхурової залози є клінічно значущими.

Одне з останніх досліджень, які продемонстрували успіх масштабної популяційної скринінг-програми, було проведено в провінції Тіроль (Австрія) у 1993-1999 роках. У цьому альпійському регіоні в 1993 році проживали 331 410 жителів, з яких чоловіків у віці від 45 до 75 років було 65 123. Протягом перших 5 років дослідження у 68% цих чоловіків хоча б один раз був визначений рівень ПСА. В результаті програми було досягнуто суттєве збільшення кількості локалізованих і потенційно курабельных форм РПЗ, а головне, смертності від раку на 32% у 1997 році і на 42% і 33% у 1998 та 1999 роках відповідно (Bartsch et al., 2001). Ці дані збільшують шанси прихильників скринінгу РПЗ в суперечці з його супротивниками. Проблема раннього виявлення РПЗ залишається актуальною і практично значущою. При цьому, виявлення навіть відносно невеликого числа випадків захворювання на ранній стадії при обстеженні значних груп населення розглядається як успіх скринінгової програми і вважається економічно виправданим.

Рівень ПСА, пальцеве дослідження і біопсія передміхурової залози є ведучими методами діагностики РПЗ. Встановлено, що при наявності змін за даними хоча б одного з цих досліджень вдалося виявити рак при біопсії у 6-25% хворих. Якщо патологічні знахідки одночасно реєструються двома методами, то ризик виявлення РПЗ збільшується до 18-60%, а трьома — вже до 56-72% (Ellis et al., 1994; Gustafsson et al., 1992). У той же час, широкомасштабне дослідження Vis et al. (2001) показало, що при ПСА (0-3,9 нг/мл) до 90% пальцевих досліджень малоінформативно з точки зору виявлення «клінічно значущого раку» і проводиться даремно. В іншому дослідженні (Makinen et al., 2001) була продемонстрована неефективність пальпації передміхурової залози у чоловіків з ПСА 3,0-3,9 нг/мл Виходячи зі сказаного, автори сходяться в думці, що при низьких рівнях ПСА можлива відмова від рутинного виконання пальцевого дослідження у пацієнтів без скарг і заміна його тільки ПСА тестом.

Сьогодні визнаним методом вибору при діагностиці РПЗ є трансректальна мультифокальна пункційна біопсія передміхурової залози під ультрозвуковым наведенням. Очевидні переваги трансректального доступу витісняють з клінічної практики трансперинеальную біопсію. Біопсія передміхурової залози повинна виконуватися в медичних установах, що мають необхідне технічне оснащення і кваліфіковану патологоанатомічну службу. Сьогодні проведення біопсії без ультразвукового контролю, недостатньої кількості точок або аспіраційним методом не може вважатися виправданим. У той же час слід пам’ятати, що і правильно виконана біопсія не завжди дозволяє виявити злоякісну пухлину передміхурової залози. З одного боку — нормальний рівень ПСА не виключає РПЗ, з іншого боку, від’ємний результат біопсії при нормальному рівні ПСА не виключає наявності раку простати.

Vis et al. (2001) розрахували, що при ПСА 1-1,9 нг/мл для виявлення 1 випадку РПЗ необхідно виконати 46 біопсій простати. Catalona et al. при обстеженні 332 чоловіків з рівнем ПСА 2,6-3,9 виявив при біопсії рак простати у 22%, причому у 19% з них була діагностована вже местнораспространенная форма захворювання. Результати іншого дослідження — Європейського рандомізованого скринінгу РПЗ на основі ПСА (ERSPC) продемонстрували, що в інтервалі показників простатичного антигену від 1 — 3 нг/мл при співвідношенні вільний/загальний ПСА 0,2 або менш рак простати вдається виявити у 10,8% хворих, причому 11,8% пухлин виявилися клінічно значущими і потенційно небезпечними (Рек et al., 2001). Ці дані свідчать на користь необхідності зниження планки нормального значення ПСА до 3 нг/мл

Levene, проводячи в осіб з підвищеним рівнем ПСА повторні біопсії в один і той же день, додатково виявив у 10% чоловіків РПЗ, не виявлений при першій біопсії. Ефективність первинної і повторної мультифокальних транансректальных біопсій у пацієнтів з рівнем ПСА 4-10 нг/мл була вивчена Djavan et al. (2001). На підставі аналізу результатів обстеження 1 051 пацієнта автор зробив висновок, що перша біопсія дозволяє діагностувати РПЗ у 22% хворих, друга — у 10%, третя і четверта — у 5 і 4% відповідно. Примітно, що пухлини, виявлені при первинній і повторній біопсіях, були схожі за своїми характеристиками, включаючи диференціацію за Gleason. З іншого боку, новоутворення, виявлені при третьому і четвертому дослідженнях, були невеликі в обсязі і високо диференційовані. Таким чином, можна визнати, що виконання третьої і четвертої біопсій сьогодні не повинно ставитися до рутинних досліджень, а проводитися тільки за суворими показаннями. Одним з таких свідчень є прогресивне наростання рівня ПСА, що перевищує 20% (або 0,75 нг/мл) в рік.

Прогностичні фактори при РПЗ. Вихідний рівень ПСА, клінічна стадія Т і градація за Gleason є важливими прогностичними параметрами поширеності пухлини і ймовірності рецидиву хвороби. DўAmico et al. (1998). На підставі цих чинників розподілили хворих локалізованим РПЗ на групи ризику (таблиця 1).

Таблиця №1. Розподіл хворих на РПЗ в групи ризику

Ці параметри, зведені в номограми, що дозволяють з високим ступенем вірогідності передбачити ризик екстракапсулярної інвазії пухлини, залучення в пухлинний процес насінних бульбашок і регіонарних л/в та, відповідно, уникнути невиправдано частого виконання радикальної простатектомії (Partin et al., 1997). Заслуговує інтересу прогностичним критерієм прогресування захворювання після «маркерного» рецидиву є час подвоєння ПСА. На матеріалі з 879 хворих з підвищенням ПСА після радикальної простатектомії, Roberts et al. (2001) продемонстрували, що у осіб з часом подвоєння ПСА, превышавшем 6 міс., 5-річна безрецидивная виживаність склала більше 90%, тоді як при терміні менше 6 міс. — тільки 64%.

В даний час загальноприйняті чинники прогнозу намагаються доповнити новими параметрами, які можна розділити на кілька груп. Це фактори: з недоведеною достовірністю (плоїдності ДНК, об’єм пухлинної тканини в біоптатах); не використовуються рутинно (маркери клітинної пролифирации, апоптозу, митотические фігури, ядерні антигени проліфіруючих клітин Ki67 і MIB-1, щільність мікросудин, периневральная інвазія); які перебувають у стані вивчення (морфометричні параметри, такі, як округлість і розмір ядер, текстура хроматину, фарбуються сріблом зони в ядрі та ін). Серед них найбільш широко обговорюються фактори, засновані на результатах трансректальной мультифокальної біопсії передміхурової залози: наявність пухлинної периневральной інвазії і відношення числа морфологічно позитивних біопсій та/або біопсій з високим індексом Cleason до загального числа біопсій (Graefen et al. 2001). Так, Grossfeld et al., (2001; Quinndal., 2001), використовуючи співвідношення позитивних біопсій для розподілу хворих на групи високого ризику (ПСА>15 нг/мл, ТЗ і Gleason>7) показали, що найбільший ризик розвитку рецидиву захворювання через 3 роки після радикальної простатектомії (40% і більше) спостерігався у пацієнтів з співвідношенням, вищими 66%. В одному з останніх досліджень була продемонстрована прогностична роль протеїнів: хеспина і pim-1, експресія яких вірогідно корелювала з клінічною відповіддю (Dhanasekaran et al. 2001).

Нові можливості для діагностики, стадіювання, прогнозування перебігу та результатів лікування є використання штучного інтелекту. У дослідженнях Han et al. (2001) та Mattfeldt et al. (2001) була продемонстрована висока достовірність нейромережевих комп’ютерних програм при оцінці органної поширеності пухлини і ураження лімфовузлів.

Стадіювання. Стадія Т встановлюється пальцевим дослідженням і методами візуалізації. У той же час до 60% раку в стадії Т3 не може бути діагностовано за допомогою ТРУЗД, у зв’язку з чим диференціація між Т2 і Т3 тільки на основі ультразвукового дослідження не може вважатися достатньою (Enlund et al., 1990; Rorvik et al., 1993; Оуеп, 1996). Тому у випадках, коли мова йде про вибір між радикальним і паліативним лікуванням показано застосування рентгенівської комп’ютерної та магнітно-резонансної томографії. Остання має деякі переваги при оцінці місцевого поширення пухлини порівняно з КТ, особливо при використанні динамічного контрастування і трансректальной котушки (Oyen, 1996). Очікується, що використання гадолиниума дозволить підвищити чутливість і специфічність методу ЯМРТ.

Лимфаденэктомия сьогодні визнана «золотим стандартом» оцінки метастатичного ураження лімфовузлів. Методи візуалізації, такі як КТ і ЯМРТ, недостатньо чутливі (0-70%) і не можуть гарантувати виявлення метастазів. У той же час при виявленні збільшених лімфатичних вузлів специфічність дослідження зростає до 93-96%. Дані томографії можуть бути доповнені прицільної аспіраційною біопсією сайту. Процедури N стадіювання доцільні тільки у разі вирішення питання про радикальне лікування РПЗ, в першу чергу у пацієнтів високого ризику (Т2b-Т3, високий рівень ПСА, низька диференціювання пухлини, наявність периневральной інвазії). У той же час у пацієнтів з Т2а і нижче, рівнем ПСА< 20 нг/мл і показником Глісона не більше 6 з високим ступенем безпеки можна відмовитися від їх проведення (Partin et al., 1993). Методи візуалізації метастазів в м’яких тканинах, наприклад з використанням сцинтиграфії з міченими моноклональними антитілами (ProstaScint), знаходяться на стадії клінічних випробувань.

Остеосцинтіграфія є стандартом діагностики кісткових метастазів. Показано, що у пацієнтів з рівнем ПСА > 20 нг/мл ризик наявності метастазів у кістках збільшується, при показнику 40 нг/мл він досягає 40-60%, а при 100 нг/мл і більше — складає 100% (Rana et al., 1992). Одночасно у хворих на РПЗ з рівнем ПСА менше 20 нг/мл ймовірність метастазів не перевищує 1% (Oesterling, 1991). Визнано, що виконання сцинтиграфії скелета зайво у пацієнтів з помірно – або высокодифференцированным раком і ПСА менше 10 нг/мл

У цілому необхідно зазначити, що існують досить великі розбіжності, між стадією, визначеною в ході первинного обстеження і встановленою патоморфологически при оперативному лікуванні, що, ймовірно, пов’язано з недостатньою чутливістю і специфічністю тестів, що застосовуються в широкій клінічній практиці. Це необхідно враховувати при оцінці результатів лікування методами, що не передбачають патоморфологічної верифікації стадії, оскільки мова може йти про більш поширеному раку.

Вибір методу лікування здійснюється за результатами TNM стадіювання. У даний момент дані більш ніж 60 000 хворих на РПЗ в Європі включені в раковий регістр з метою аналізу результатів лікування. Узагальнення міжнародного досвіду дозволило Європейської Асоціації урологів у 2001 випустити рекомендації з діагностики та лікування РПЗ. Рекомендації щодо вибору методу лікування, представлені в таблиці 2.

Таблиця № 2. Рекомендації щодо вибору методу лікування РПЗ (адаптовано за Aus et al., 2001)

Лікування локалізованого РПЗ. Сьогодні в якості альтернативних розглядаються три методи радикального лікування раку простати: радикальна відкрита або лапароскопічна простатектомія, дистанційна променева терапія і інтерстиціальна променева терапія (брахітерапія). Радикальна простатектомія є визнаним методом лікування пацієнтів, які можуть бути вилікувані і проживуть досить довго з позитивним результатом даної операції. Узагальнені дані свідчать, що біохімічний контроль над пухлиною протягом 10 років після відкритої радикальної простатектомії досягається у 47 — 77% хворих (Aus et al., 2001). У цьому ж огляді наведена частота ранніх і пізніх ускладнень простатектомії: сильна кровотеча 1,0 — 11,5%; пошкодження прямої кишки 0 — 5,4%; тромбоз глибоких вен 0 — 8,3%; эмболья легеневої артерії 0,8 — 7,7%; нетримання сечі легкого ступеня — 4,0 — 50,0%; важкого ступеня — 0 — 15,4%; імпотенція — 29,0 — 100,0%, обструкція знову сформованої шийки сечового міхура — 0,5 — 14,6%; стриктура уретри — 2,0 — 9,0%. Проте доповідь MediCare, представлений в 2000 році спільнотою страхових компаній США, свідчить, що реальна частота ускладнень після радикальної простатектомії може бути істотно вище.

Лапароскопічна радикальна простатектомія все більше стає приналежністю повсякденної клінічної практики. Час виконання операції наблизилося до нього для відкритої простатектомії і становить близько 3 годин. Середня крововтрата не перевищує 250 мл, а необхідність переливання крові — 1%. Guillonneau et al. (2002) опублікував результати лікування 727 пацієнтів РПЗ методом лапароскопічної простатектомії з терміном спостереження до 39 місяців. При патогистологическом дослідженні у 153 стадія захворювання була розцінена як рТ2а, у 406 — рТ2b, у 105 — рТ3а, у 61 — рТ3b і у 2 — рТ4. Позитивні краю після операції виявлено у 3,9; 17,5; 28,6 і 26,2% хворих Т2-Т3 груп відповідно. Відсутність біохімічного рецидиву через 39 місяців у пацієнтів рТ2а і рТ2b практично не розрізнялося: 91,9 — 91,3%. У хворих рТ3а і рТ3b через 36 і 30 місяців спостереження безрецидивная виживаність склала 83,3 та 74,7%. В той же час це дослідження підтвердило значне заниження стадій РПЗ на передопераційному етапі. Так, до операції у 3 пацієнтів передбачалася стадія Т1b, у 449 — Т1с, у 224 — Т2а і у 21 — Т2b.

Розвитку методу сприяє впровадження керованих голосом роботів, як на етапі лимфаденэктомии, так і власне простатектомії, що дозволяють полегшити виконання операції, скоротити час та не вдаватися до допомоги асистентів (Guillonneau et al., 2001; Abbou et al., 2001).

Променева терапія при локалізованому раку простати є реальною альтернативою радикальної простатектомії. Сьогодні більшість фахівців визнає, що при правильному відборі хворих великі перспективи пов’язані з розвитком методів конформного опромінення з ескалацією доз > 70 Гр. і брахітерапії, які дозволяють домогтися високих клінічних результатів при мінімумі ускладнень. Конформная тривимірна променева терапія (3D-CRT) стала результатом розвитку методу променевої терапії і забезпечує прецизійне опромінення передміхурової залози за рахунок поліпшення якості зображення, технологій опромінення та захисту навколишніх тканин. Не зупиняючись на брахитерапії, яка буде описана в окремому доповіді, необхідно відзначити, що якщо звичайна променева терапія дозволяє досягти 10 річного безрецидивного виживання у 50 — 70% і біохімічної стабілізації (ПСА < 1 нг/мл) у 34 — 40% хворих на Т1-Т2, 5-річні (доступні в даний момент) узагальнені результати застосування конформної променевої терапії більш обнадійливі. В залежності від вихідного рівня ПСА, показника Gleason і наявності периневральной інвазії, біохімічної стабілізації вдається досягти від 40% (при ПСА > 20 нг/мл) до 93% хворих локалізованим раком (Zelefsky et al., 1998; Anderson et al., 1998).

Ескалація дози при променевій терапії РПЗ має принципове значення, особливо у пацієнтів підвищеного ризику (ПСА > 10 нг/мл, індекс Gleason > 6). Серією біопсій, виконаних через 2 роки після опромінення, Zelefsky et al. (1998) продемонстрували, що пухлина виявилася лише у 7% хворих, що отримали 81 Гр., 48% після 75,6 Гр., 45% після 70,2 Гр. і у 57% після 64,8 Гр. У зв’язку з цим, з можливістю підведення до пухлини значно більш високих доз (140 — 160 Гр.) методом брахітерапії пов’язані великі очікування фахівців. З 2000 року інтерстиціальна променева терапія проводиться в НДІ урології МОЗ РФ.

Приблизно у 50% хворих локалізованим РПЗ при операції виявляється экстракапсулярное поразка (рТ3), а у 25-68% з них в подальшому виникає місцевий рецидив захворювання (Zietman, 1996). Проведення курсу ад’ювантної променевої терапії (48 Гр.) дозволяє протягом перших 5 років зменшити частоту біохімічних рецидивів з 45% до 11% (Valicenti et al., 1999). Залишається неясним, якої категорії пацієнтів і при показаннях яких повинна бути використана радіотерапія. Крім того, вплив ад’ювантної променевої терапії на виживаність досі не доведена.

Монотерапія антиандрогенами застосовується в порядку виключення у пацієнтів, яких радикальне лікування не може бути зроблено з-за загального стану здоров’я або з соціальних причин. Зазвичай застосовують нестероїдні антиандрогени: флютамід (750 мг/добу) або касодекс (150 мг/добу).

Лікування місцеворозповсюдженого РПЗ. Радикальна простатектомія може бути запропонована лише обмеженою і спеціально відібраної категорії хворих Т3 і не є рутинною процедурою при местнораспространенном РПЗ. Вибір відбувається між променевою терапією, гормонотерапією і, що найбільш перспективно — їх комбінацією. У своїй практиці ми дотримуємося наступної тактики:

Неоад’ювантна гормональна терапія в режимі максимальної андрогенної блокади (МАБ) або монотерапії антиандрогенами тривалістю 3 — 6 місяців;

Курс променевої терапії на тлі тривалої гормональної терапії;

Ад’ювантна гормональна терапія до стійкої «маркерної» стабілізації процесу, тривалість якої визначається індивідуально, але не менш 3 — 6 місяців після навчання;

Інтермітуюча гормональна терапія до моменту біохімічного прогресування, що визначається як подвоєння показника ПСА. В цьому випадку необхідне повернення до постійної гормональної терапії.

Подібна тактика має таке обґрунтування. По-перше, встановлено, що неоад’ювантна гормональна терапія перед променевою терапією збільшує час до прогресування і зменшує частоту виникнення метастазів (Pilepich et al., 1995; Laverdiere et al., 1997). Її вплив на загальну виживаність ще не доведено. Крім того, відомо, що одна і та ж доза опромінення виявляється ефективніше при невеликій масі пухлини, що досягається неоад’ювантної гормонотерапією. Деякі автори (Gleave et al.) рекомендують більш тривалі терміни (8 місяців) попереднього гормонального лікування. По-друге, доведено, що ад’ювантна гормонотерапія після опромінення призводить до збільшення тривалості періоду до прогресії і загальної виживаності (дослідження 8531 RTOG і EORTC). В третіх — інтермітуюча терапія пролонгує час збереження чутливості пухлини до гормонотерапії та настання гормональної резистентності. У той же час, справедливості заради, необхідно згадати, що в окремих дослідженнях не було виявлено відмінностей між ефективністю кастрації та комбінованого лікування з точки зору прогресування, метастазів і виживаності, що потребує додаткової перевірки.

Максимальна андрогенна блокада до недавнього часу, та й зараз багатьма фахівцями розглядається в якості стандарту терапії першої лінії місцево-поширеного і метастатичного РПЗ, причому принципово неважливо, який вид кастрації (хірургічної або медикаментозної) використовується в комбінації з антиандрогенами. У той же час узагальнення даних 22 досліджень свідчить, що тільки у 3 з них МАБ виявився достовірно ефективніше хірургічної або медикаментозної кастрації за час до прогресії і виживаності (Crawford et al., 1989; Denis et al., 1993; Dijkman et al., 1997). У той же час, метааналіз 22 порівняльних досліджень МАБ не зміг підтвердити переваг максимальної блокади андрогенів у порівнянні з кастрацією (PCTCG, 1995). Більш пізній метааналіз вже 27 досліджень, виконаний цією ж групою, показав достовірне збільшення виживаності при використанні нестероїдних антиандрогенну в якості компонента МАБ порівняно з кастрацією (PCTCG, 2000). З урахуванням суперечливості опублікованих даних і високої вартості МАБ можна укласти, що даний вид лікування не показано всім без винятку хворим поширеним РПЗ, а повинен призначатися за спеціальними показаннями. Наші спостереження свідчать, що такими критеріями можуть бути: з одного боку, дворазове збільшення рівня лужної фосфатази, що в загальному свідчить про несприятливому прогнозі, або з іншого — висока/помірна диференціювання пухлини, що, навпаки, є ознакою більш сприятливого перебігу хвороби. Такий підхід дозволить не змінюючи тривалості життя пацієнтів, відмовитися від тривалого застосування МАБ у 50% з них і дасть економію близько 4,7 млн доларів в рік.

Монотерапія антиандрогенами при местнораспространенном (М0) РПЗ останнім часом стає предметом все більшого інтересу, в першу чергу, з позицій збереження якості життя у сексуальноактивных пацієнтів (Geert et al., 2001). Думки про ефективність монотерапії суперечливі. Boccon-Gibord et al. (1994) повідомив про відсутність достовірних відмінностей за виживання серед пацієнтів, лікованих флютамидом і кастрацією. В інших дослідженнях було зареєстровано достовірне перевагу медикаментозної кастрації порівняно з монотерапією ципротерон-ацетатом за показниками часу до прогресування і виживаності (Osborne et al., 1990; Thorpe et al., 1996). У той же час порівняльне дослідження монотерапії флютамидом і ципротерон-ацетатом, проведене Schroeder et al. (1997) по протоколу EORTC продемонструвало, що при практично однаковій клінічної ефективності лікування стероїдних антиандрогеном супроводжувалося меншою частотою побічних ефектів: гінекомастією, нудотою, порушенням функції печінки, діареєю. Навпаки, тромботичні ускладнення більшою мірою асоціювалися із застосуванням ципротерон-ацетату. Iversen et al. (2000) на великій групі хворих местнораспространенным РПЗ М0 продемонстрували, що результати монотерапії бикалютамидом (150 мг/добу) вірогідно не відрізнялися від кастрації по загальній виживаності і часу до настання прогресії. З іншого боку, у хворих М1 кастрація володіла деякими перевагами (Tyrell et al., 1998). Останнє дослідження Wirth et al. (2001) показало достовірне зниження на 46% ризику прогресії місцеворозповсюдженого РПЗ на тлі монотерапії бикалютамидом 150 мг порівняно з плацебо.

Інтермітуюча гормональна терапія стає все більш популярною і дозволяє в ряді випадків успішно контролювати розвиток хвороби. В даний час не існує однозначних рекомендацій щодо застосування переривчастого лікування. Період першого курсу терапії (зазвичай 30 — 40 тижнів) повинен забезпечити максимальний контроль над пухлиною, по досягненні якого терапія може бути припинена (Bruchovsky et al., 1993). При правильному застосуванні методу і відборі хворих вдається провести кілька курсів інтермітуючої терапії з періодами між ними 6 — 12 місяців. Однак вплив такого лікування на виживання не може вважатися доведеним. Крім того, залишається неясним питання про те, якими критеріями треба користуватися для вибору оптимального часу для відновлення гормональної терапії. Очевидно, що поріг ПСА 4,0 нг/мл в даному випадку є малоприйнятним.

Гормонально-резистентний РПЗ. Вважається, що резистентність до гормональної терапії рано чи пізно розвивається в будь пухлини, однак не всі пацієнти доживають до цього. Перехід до гормонально-резистентному раку клінічно характеризується наростанням рівня ПСА і прогресуванням захворювання на тлі проведеного гормонального лікування. У такій ситуації необхідно скорегувати терапію підключенням глюкокортикоїдів або перейти до наступної лінії препаратів. Кілька рекомендацій за призначенням гормональної терапії другої лінії, яка дозволяє добитися стабілізації на кілька місяців (Iversen, 2002):

якщо прогресія розвивається на тлі МАБ, необхідна відміна антиандрогенну (феномен відміни призводить до зменшення ПСА у 15 — 35% хворих);

якщо прогресія настала під час монотерапії агоністами ЛГРГ, а тестостерон не перебуває на посткастрационном рівні, то виконання двосторонньої орхэктомии може виявитися корисним;

пацієнтам після кастрації доцільно додати антиандрогени;

у разі невдачі монотерапії антиандрогенами показана хірургічна або медикаментозна кастрація.

В даний час не спостерігається помітного прориву в області хіміотерапії гормонально-резистентного РПЗ. Найбільш часто використовуваної комбінацією є: мітоксантрон + преднізолон, причому додавання глюкокортикоїдів забезпечує помітне поліпшення якості життя хворих (Culine S. et al., 1999). Інший препарат, не втратив свого значення, — це фосфат эстрамустина, що володіє доведеним синергізмом з іншими цитостатиками — таксанами (Williams et al., 2000). Ефективність эстрамустина в режимі монотерапії (10 — 16 мг/кг ваги/день) не перевищує 8 — 20%. Кілька досліджень 2001 року комбінації паклітакселу і эстрамустина дали більш обнадійливі результати по високому рівню біохімічного відповіді (зниження ПСА > 50% у 53 — 63% хворих) та поліпшення показників виживання (Berry et al., 2001).

Нові «мішені» протипухлинної терапії РПЗ. В якості перспективних напрямків лікування на думку Iversen (2002), в даний час розглядаються: інгібітори передачі сигналів (факторів росту), антагоністи рецепторів ендотеліну, активатори апоптозу, інгібітори ангіогенезу, дифференцирующая терапія, зменшення активності теломерази, імунотерапія, генна терапія, інгібітори металопротеїнази. Опубліковані дані многоцентрового рандомізованого плацебо контрольованого дослідження інгібітора матриксметаллопротеиназы приномостата в комбінації з мітоксантроном і преднизалоном у хворих гормонально-рефрактерний РПЗ, які не виявили переконливих переваг нового виду лікування (Ahmann et al., 2001). Результати іншого дослідження, в якому оцінювали ефективність і безпеку атрасентана — антагоніста рецептора ендотеліну-А в порівнянні з плацебо у хворих з гормонально-резистентним РПЗ, більш обнадійливі. Воно продемонструвало збільшення часу до біохімічної та клінічної прогресії в групі атрасентана при задовільній переносимості та поліпшенні якості життя (Shulman, 2002). Ще в одній роботі ефективність атрасентана була підтверджена в пацієнтів з метастатичним РПЗ після хірургічної кастрації (Carducci et al., 2001).

Лікування метастатичних хворих. Тривалість ремісій, які розвинулися після андрогенної блокади у пацієнтів з метастатичними формами РПЗ, складає в середньому 19 міс. Питання про лікування безсимптомних метастазів залишається спірним. Результати, отримані в дослідженні MRC (1989), виявилися неоднозначними. Тим не менш, у групі хворих, які розпочали лікування негайно, відмічено невелике, але достовірне поліпшення показників загальної виживаності. У той же час ряд авторів вважає, що у хворих з метастазами РПЗ відстрочка гормонотерапії не погіршує перспективу 5-річної виживаності. В даний час продовжуються дослідження різних варіантів лікування, включаючи введення стронцію-89 у хворих з М1 без симптомів. Що стосується вибору методу гормональної терапії, то масштабне дослідження Eisenberger et al. (1998) не змогла продемонструвати переваг МАБ порівняно з орхэктомией у виживанні групи хворих на РПЗ з обмеженим числом кісткових метастазів. Проводяться клінічні випробування застосування негормональних засобів типу бісфосфонатів у комбінації з іншими видами гормоно – або хіміотерапії. Одне з таких досліджень (Dearnaley et al., 2001), в яке було включено 311 пацієнтів з наявністю кісткових метастазів, підтверджених сцинтиграфией, було присвячене застосуванню клодроната. Терапія проводилася протягом 3-х років або до появи симптомів прогресування хвороби в кістках, або смерті пацієнтів від основного захворювання. Медіана часу до прогресування в групі, що отримувала клодронат, досягла 23,6 міс. у порівнянні з 19,3 міс. у групі плацебо, а показники виживаності — 36,8 і 28,4 міс. відповідно. Однак ці перші результати ще не дозволяють виробити якісь стандартні рекомендації по використанню клодроната у хворих М1. У пацієнтів з болем, обумовленої метастазами у кістки, хороший симптоматичний ефект дає введення стронцію-89.

Стандартизація діагностичних і лікувальних підходів при РПЗ. Різноманіття клінічних ситуацій, лікарських препаратів та схем їх застосування, а також висока вартість лікування, особливо у варіанті комбінованого, диктують необхідність стандартизації діагностичних і терапевтичних підходів. Подібні рекомендації запропоновані Європейською Асоціацією урологів у 2001 році. До підготовки протоколів ведення хворих на РПЗ у цьому році приступив НДІ урології МОЗ РФ.