Ліла А. М.
Санкт-Петербурзька академія післядипломної медичної освіти, Росія
Medicus Amicus 2002, #1
Маловідома і одна з найбільш серйозних глав терапевтичної клініки — діагностика і лікування пацієнтів з поєднанням системних захворювань сполучної тканини і крові. Несвоєчасне розпізнавання і неадекватна терапія самим серйозним чином позначаються і на без того важке їх долю, щоб цю тему можна було обійти. У статті з залученням двох клінічних прикладів демонструються склалися на сьогодні діагностичні та лікувальні підходи в даній області.
Можливі причини поєднання
Найбільш важливе значення надають генетичної схильності, впливу вірусної інфекції та факторів аутоімунного процесу. Зокрема, порушення регуляторних можливостей кісткового мозку у хворих на ревматоїдний артрит (РА) і системна червоний вовчак (СЧВ) може бути обумовлена інгібуючим впливом клітинних і гуморальних субстанцій, у великих кількостях присутніх у крові цих хворих. Зниження концентрації інтрамедулярних колонієстимулюючих факторів, патологія кістково-мозкового мікрооточення також є однією з причин цих порушень.
Найбільш часті поєднання
Найбільш часті поєднання неходжкінських лімфом (НЛ) з РА і рідше — з СЧВ. Відносний ризик розвитку НЛ у хворих ревматичними захворюваннями в 2-7 разів вище, ніж в популяції. Іншим важливим варіантом є поєднання РА та множинна мієлома (ММ), що відноситься до пухлин системи В-лімфоцитів, дифференцирующимся до стадії клітинного клону, секретують імуноглобуліни (Ig). Високий потенційний ризик розвитку ММ є у хворих на РА з моноклональної гаммапатией.
Клінічний приклад 1. Хворий У., 65 років, поступив в клініку зі скаргами на болі в дрібних суглобах кистей і стоп, болі в області правої лопатки при рухах та спокої, ранкову скутість до 40-60 хв., оніміння кінчиків пальців, мерзлякуватість кистей, періодичне підвищення температури тіла до 37,5 оС, загальну слабкість, нездужання. Діагноз був встановлений більше 6 років тому, терапія включала прийом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) і делагила. В останні 1,5 року перед госпіталізацією в аналізах крові постійно виявлялася висока швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) — 50-70 мм/год. Госпіталізований у зв’язку з наростанням активності РА, в ході обстеження вперше в сироватці крові виявлені виробляють парапротеиїни.
При об’єктивному огляді у клініці відзначалися набряклість і болючість при пальпації дрібних суглобів кистей і плюснефалангових суглобів стоп, ульнарная девіація кистей, а також болючість при здавлюванні грудної клітки в передньо-задньому напрямку.
При дослідженні периферичної крові відзначалися помірна нормохромна анемія, лімфоцитоз (56,5%), підвищена ШОЕ (68 мм/год). У сечі виявляється білок Бенс-Джонса. В біохімічному аналізі крові — збільшення вмісту креатиніну (0,14 ммоль/л), зниження концентрації сироваткового заліза (8,8 ммоль/л), загальний білок — 73 г/л. Рівень сіалових кислот становив 2,7 ммоль/л, СРБ (+++). ЦВК — 51 од., ревматоїдний фактор отриц., IgA — 2,5 г/л, IgG — 58,0 г/л, IgM — 1,2 г/л. В протеинограмме був виявлений парапротеин на тлі значного збільшення вмісту гамма-глобулінів (49,8%). При типировании парапротеїнів методом іммуноелектрофореза був виявлений парапротеин IgG тип До (каппа).
У миелограмме відзначалося звуження мієлоїдного і эритроидного паростків гемопоезу на тлі значного збільшення кількості плазматичних клітин (56,4%) з вираженим морфологічними атипизмом. Гістологічне дослідження трепанате кісткової тканини з гребеня клубової кістки показало плазмоклеточный варіант мієломи.
На рентгенограмах кистей і стоп: зміни, характерні для IV стадії РА за класифікацією Штейнброкера. На рентгенограмах черепа — остеопороз, ділянки деструкції кісткової тканини різних розмірів (від 8 до 15 мм), дрібні вогнища деструкції в кістках лицевого черепа. При рентгенографії грудної клітини визначалися — виражений остеопороз ребер з дрібними вогнищами деструкції і поперечний патологічний перелом заднього відділу IV ребра зліва.
На підставі наведених клініко-лабораторних та інструментальних даних був виставлений діагноз: Множинна мієлома, дифузно-вогнищева форма, II А стадія. Ревматоїдний артрит, суглобово-вісцеральна форма (анемія, миотрофия), серонегативний, повільно прогресуючий перебіг, II ступінь активності, стадія IV, ФНП — II.
Враховуючи високу ступінь плазмоклеточной метаплазії кісткового мозку, поширені деструктивні зміни кісткової тканини, хворому було проведено курс поліхіміотерапії (ПХТ) за програмою VAD (табл.). Програма поліхіміотерапії VAD проводиться кожні 25 днів до отримання первинної повної ремісії і VMСP — кожні 3 тижні до отримання первинної повної ремісії.
На 13-ту добу лікування розвинувся агранулоцитоз зі зниженням кількості лейкоцитів до 0,4х109/л і нейтрофілів до 18,6%. З перших діб агранулоцитозу хворому проводилась деконтамінація. Тривалість госпіталізації становила 42 доби. При виписці хворого зберігалася загальна слабкість, болі в суглобах і грудній клітці не турбували, ранкової скутості не було. Показники периферичної крові: еритроцити — 3,42х1012/л, гемоглобін — 113 г/л, лейкоцити — 10,5х109/л, ц.п. — 33 пг, тромбоцити — 360х109/л, еозинофіли — 2%, лімфоцити — 27%, моноцити — 8%, мієлоцити — 4%, нейтрофіли — 59%, ШОЕ — 17 мм/год.
При надходженні в клініку через 3 тижні для чергового курсу ПХТ хворий пред’являв скарги на загальну слабкість, помірні болі в дрібних суглобах кистей при рухах, ранкову скутість до 15-20 хв., зниження маси тіла на 3 кг за останній місяць. У общеклиническом аналізі крові — помірна анемія (концентрація гемоглобіну 109г/л), лейкоцитоз (10,4х109/л), лімфоцитоз (62%), ШОЕ 42 мм/год. У крові парапротеин не визначався вміст імуноглобулінів знаходилося в межах норми, в сечі білок Бенс-Джонса був відсутній. Вміст плазматичних клітин в миелограмме становило 0,8% (до лікування — 49,8%). Враховуючи хорошу клініко-лабораторну динаміку захворювання, хворому було проведено 2 курсу консолідації ремісії за програмою VMСP (табл.). При контрольному огляді через 3 і 6 місяців хворий скарг не пред’являв, показники гемограми були в нормі, ШОЕ 12 — 15 мм/год. В даний час проводиться подальше спостереження за хворим.
Наведений клінічний приклад підтверджує можливість розвитку мієломної хвороби при РА. Проведена поліхіміотерапія множинної мієломи зробила хороший клінічний ефект на перебіг РА, що може бути одним з обґрунтувань більш активної терапевтичної тактики при лікуванні таких хворих із високим ступенем активності иммуновоспалительного процесу.
Ревматичні захворювання і мієлодиспластичний синдром Поряд з НЛ і ММ, у хворих ревматичними захворюваннями можливо розвиток і миелодиспластического синдрому (МДС). Він характеризується порушенням нормального дозрівання кровотворних клітин і ознаками неефективного гемопоезу. Нерідко відзначається еволюція МДС в гострий лейкоз, розвитку якого передують тривалі одно – або двухростковые цитопенії. Всі миелодисплазии поділяють на первинні (идиопатические) і вторинні, що розвиваються після впливу променевої або цитостатичної терапії. Сучасна класифікація передбачає такі форми МДС: рефрактерна (стійка) анемія, рефрактерна анемія з надлишком кільцевих сидеробластов, рефрактерна анемія з надлишком бластів, рефрактерна анемія з надлишком бластів і баластною трансформацією.
Рефрактерна анемія діагностується у 20-25% хворих з МДС, зазвичай старше 50 років, характеризується наполегливою анемія нормохромного типу. Відзначається анизо – і пойкилоцитоз, ретикулоцитоз при вираженому гемолітичному компоненті, іноді розвивається панцитопенія. В кістковому мозку збільшена зміст эритроидных елементів (неефективний еритропоез), в окремих випадках виявляється пригнічення червоного паростка кровотворення за типом парціальної красноклеточной аплазії. Майже в 50% випадків виявляються характерні морфологічні особливості еритроцитів: багатоядерність, пікноз, фрагментація і вакуолізація ядер і цитоплазми, базофилия і вазофільна пунктация цитоплазми, тільця Жоллі і кільця Кебота, відзначається порушення процесу гемоглобинообразования та ін. Дисплазія нейтрофілів полягає у відсутності або різкому зменшенні первинної зернистості цитоплазми, псевдопельгеровской аномалії гранулоцитів. Кількість бластних клітин в крові і кістковому мозку не перевищує нормальні показники (до 2%). Тривалість життя хворих становить від 1,5 до 5 років.
При сидеробластної анемії (10 — 15% хворих на МДС) зазначається наполеглива анемічний синдром, який характеризується наявністю у кістковому мозку не менше 15% еритробластів з перінуклеарним кільцеподібним розташуванням залізовмісних гранул (ринг-форми). Бластні клітини в периферичній крові не виявляються, в кістковому мозку їх кількість не перевищує 5%. Обов’язковим при обстеженні таких хворих є визначення відсоткового вмісту сидеробластов кісткового мозку і сидероцитов периферичної крові, а також запасів заліза за даними гістологічного дослідження кісткового мозку.
Рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАИБ) діагностується у 10 — 18% хворих на МДС і характеризується наполегливою цитопеническим синдромом, порушенням эритроидного, гранулоцитарного і мегакариоцитарного паростків кровотворення. Це проявляється глибокою тромбоцитопенією, зміною величини і форми мегакаріоцитів і мегакаріобласти, їх многоядерностью, продукцією гігантських функціонально неповноцінних тромбоцитів. Трансформація в гострий лейкоз спостерігається у 35 — 50% хворих,
медіана виживаності — 13 місяців.
Рефрактерна анемія з надлишком бластів і баластною трансформацією (РАИБТ) діагностується у 20 — 25% хворих на МДС. Для цього варіанту захворювання характерний бластоз кісткового мозку (до 20 — 30%) і периферичної крові (5% і більше). Провідним є панцитопенический синдром з геморагічними проявами і приєднанням важких інфекційних ускладнень. Медіана виживання складає в середньому 10-12 місяців.
Сучасні методи дослідження каріотипу дозволяють виявляти порушення хромосом майже у 80% хворих на МДС. Найчастіше виявляється анеуплоїдія (гіпо – і гипердиплоидия); у половини хворих виявляють аномальні клони з характерними структурними змінами в хромосомах. Цитологічними критеріями мієлодиспластичних станів служать анемія з оваломакроцитозом еритроцитів, а також порушення дозрівання клітин не менш ніж двох паростків гемопоезу. Прогноз МДС в більшості своїй несприятливий. Лише у 10% пацієнтів настає нормалізація гематологічних показників, інші гинуть на тлі пригнічення кістковомозкового кровотворення від кровотеч або інфекційних ускладнень (сепсис, пневмонії та ін). У 20 — 60% хворих на МДС з трансформацією у гострий лейкоз закінчується летально при середній тривалості життя 10 — 20 місяців. Замісна гемотрансфузионная терапія і стимуляція гемопоезу в пізні стадії МДС малоефективні. Застосування глюкокортикоїдів допустимо при наявності аутоімунних порушень (гемолізі), а також розвитку геморагічного синдрому. Дані про ефективність циклоспорину А суперечливі.
Клінічний приклад 2. Хвора Т., 1937 р., поступила в клініку зі скаргами на загальну слабкість, підвищену стомлюваність, запаморочення, зниження маси тіла, поява висипань на шкірі тулуба, біль у дрібних суглобах кистей, колінних суглобах і кістках нижніх кінцівок.
Хворіє з 1992 року, коли вперше з’явилися висипання на шкірі голови. При стаціонарному обстеженні було діагностовано дискоїдний червоний вовчак, захворювання протікало з помірною активністю, проведена терапія була досить ефективною. У липні 1995 р. знову з’явилися шкірні висипання, загальна слабкість, субфебрильна температура, болі в дрібних суглобах кистей, знизилася маса тіла на 5 кг за два місяці. В аналізах крові виявлено зниження гемоглобіну (106 г/л), лейкопенія (1,7х109/л), тромбоцитопенія (92х109/л), прискорення ШОЕ до 36 мм/год. У зв’язку з прогресуванням цитопенического синдрому хвора з діагнозом системна червона волчанка (ВКВ) була госпіталізована в ревматологічний центр, де проведена пульс-терапія метилпреднізолоном (3 г на курс) без істотного ефекту, а потім переведена в гематологічний стаціонар. При огляді: загальний стан середньої тяжкості, шкірні покриви і видимі слизові оболонки бліді, на шкірі голови і тулуба — екзантема. Пальпаторно — збільшений правий пахвовий лімфатичний вузол (до 15 мм у діаметрі), рухливий, безболісний. Печінка в розмірах не збільшена, симптом Рагозы позитивний.
При дослідженні периферичної крові у хворої діагностовано трехростковая цитопенія, сідероцітов в периферичній крові не виявлено. При біохімічному дослідженні крові виявлено підвищення вмісту трансаміназ (АЛТ,
АСТ), лужної фосфатази, лдг, ГГТП, гамма-глобулінів, а також сироваткового заліза. Гострофазові реакції в нормі. Імунологічне дослідження крові: ЦВК — 9 ОД, IgM — 0,8 г/л, IgG — 18,0 г/л, IgA — 6,4 г/л, антинуклеарный фактор — 1:128 (дифузне випромінювання ядер). LE-клітини не виявлені. За даними ультразвукового дослідження органів черевної порожнини — помірна спленомегалія (14,5 х 6.0 см). Враховуючи наявність у хворої ВКВ трехростковой цитопенії, диференціальний діагноз проводився з гострим лейкозом, на мієлодиспластичний синдром у варіанті рефрактерної анемії, виключалася онкопатологія.
Результати дослідження мієлограми: миелокариоциты — 48,2 в 1 мм3, клітини нейтрофільного ряду — 47,8%, еозинофіли — 0,4%, лімфоцити — 5,6%, моноцити — 10%, клітини эритроидного ряду — 36,2%. Гістологічне дослідження кісткового мозку: мієлоїдна тканина займає понад 50% обсягу межбалочных просторів, эритроидный росток утворений невеликими скупченнями нормобластів. В помітній кількості зустрічаються плазматичні клітини, деякі з них у цитоплазмі містять тільця Russel. Обсяг запасів заліза значно збільшений.
У хворої ВКВ був діагностований МДС у варіанті рефрактерної анемії. Лікування включало призначення глюкокортикоїдів (преднізолон 40 мг/добу), гемотрансфузії відмитих еритроцитів та еритроцитарної маси. Виписана в задовільному стані під спостереження гематолога і ревматолога за місцем проживання. Особливістю клінічної картини було те, що у хворих ВКВ з мінімальною активністю иммуновоспалительного процесу, лімфоаденопатія і спленомегалією розвинулася трехростковая цитопенія, яка спочатку розцінювалася як прояв системності ураження при СЧВ. Слід зазначити, що не було звернено увагу на високий вміст сироваткового заліза при наявності вираженого анемического синдрому. Тільки після неефективності пульс-терапії преднізолоном хвора проконсультована гематологом, який запідозрив наявність миелодиспластического синдрому і рекомендував переведення у спеціалізований гематологічний стаціонар, що дало можливість встановити остаточний діагноз і призначити відповідну терапію.
Значення для лікарської практики
Ревматологічні хворі при розвиваються зміни з боку периферичної крові вимагають більш уважного ставлення. Насторожувати мають тривала анемія, лейко – і тромбоцитопенія, моноцитоз, псевдопельгеревская аномалія нейтрофілів, багатоядерність і вазофільна пунктация цитоплазми еритроцитів. У таких випадках обов’язковим є виконання стернальної пункції з дослідженням мієлограми і визначенням вмісту сидеробластов, а також трепанобиопсии з наступним гістологічним вивченням кісткового мозку. Локальне скупчення плазматичних клітин в миелограмме або їх паратрабекулярное розташування в гістологічних препаратах кісткового мозку свідчить про можливість злоякісної трансформації захворювання.
При розпізнаному поєднанні ревматичних та онкогематологічних захворювань необхідно як можна раніше госпіталізувати пацієнта в спеціалізований стаціонар для активної терапії. Одним з ефективних методів може виявитися описана в прикладі 1 програма поліхіміотерапії VAD і VMСP.
