А. Резніков
Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка АМН України
Medicus Amicus 2002, #5
Середина 30-х років недавно минулого століття ознаменувалася революційним проривом в хімії стероїдних гормонів. Зокрема, вдалося виділити, розшифрувати хімічна будова і синтезувати два ключових гормону яєчників — естрадіол-17b і прогестерон. За цим послідувало створення синтетичних аналогів — местранола, етинілестрадіолу (1938), норетиндрону (1951), що дозволило розробити перші естроген-гестагенні комбіновані оральні контрацептиви (КОК).
Ера сучасної гормональної контрацепції веде відлік з 1956 р., коли в Пуерто-Ріко почалося клінічне випробування першого гормонального орального контрацептиву. Сьогодні у світі приймають КОК більш 60млн. жінок. Їх ефективність і безпека перевірялися протягом десятків років в рамках Спеціальної міжнародної програми ВООЗ по репродукції людини, ініційованої ВООЗ і підтриманої Фондом народонаселення ООН, Світовим банком реконструкції і розвитку та іншими організаціями.
В Україні також накопичений позитивний досвід застосування КОК, зокрема, при виконанні Національної програми «Планування сім’ї» (1996 — 2000 рр..). Важливим організаційним кроком у ній стало створення центрів і кабінетів планування сім’ї у всіх регіонах країни.
Гормональна контрацепція — краща альтернатива абортам. При дотриманні медичної інструкції із застосування, ефективність сучасних КОК наближається до 100%: індекс Перля (частота небажаних вагітностей у 100 жінок протягом одного року) дорівнює 0,04-0,05. У той же час ризик для здоров’я жінки більш ніж у десять разів нижча ризику, пов’язаного з абортами або нормальними пологами.
Головним і обов’язковим компонентом гормонального контрацептиву є один з синтетичних прогестинів. Вони, на відміну від прогестерону, добре всмоктуються при пероральному прийомі і тому володіють високою біодоступністю. Основний механізм контрацептивного дії майже всіх прогестинів полягає в блокаді овуляції через пригнічення естроген-індукованого посилення секреції лютеїнізуючого гормону гіпофіза, яке здійснюється на рівні гіпоталамічного регуляторного центру. На додаток до цього, прогестини підвищують в’язкість слизу, сприяючи утворенню «пробки» в каналі шийки і, отже, перешкоджаючи проникненню сперматозоїдів в порожнину матки. Сповільнюється також просування яйцеклітини по фаллопиевым трубах. Істотну роль грає швидка регресія ендометрію в проліферативній фазі циклу і його передчасна секреторна трансформація, атрофічні зміни. Вхідні до складу КОК прогестини застосовуються і як монокомпонентні контрацептиви у вигляді міні-таблеток (мікродози прогестинів), посткоїтальних пігулок (макродозы прогестинів), імплантатів і депонованих ін’єкційних форм. Однак, найбільш широке розповсюдження отримали КОК, в яких можливе небажане дію прогестинів на центральну нервову систему, матку, обмін речовин врівноважується протидіють естрогенним компонентом. Присутність естрогену в КОК посилює контрацептивна дія прогестина завдяки втручанню в регуляцію секреції гонадотропних гормонів та дозрівання яєчникових фолікулів, коли розвивається тимчасова стерильність як результат одночасного агоністичного і антагоністичної дії прогестина і естрогену. Дози стероїдів постійні протягом усього циклу (монофазные КОК) або варіюють (двофазні і трифазні, або триступінчаті, КОК). Найчастіше використовують монофазные КОК. Впродовж кількох десятиліть в якості естрогенного компоненту КОК використовують синтетичне похідне естрадіолу-17b — етинілестрадіол (ЕЕ). На відміну від естрадіолу-17b, ЕЕ добре всмоктується у травному каналі. Він проявляє значно сильнішу естрогенну активність, яка обумовлена високою хімічною спорідненістю до тканинних рецепторів естрогенів, сповільненій деградацією в організмі і непособностью инактивироваться тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобуліном плазми крові. Сукупність цих якостей забезпечує збереження необхідного естрогенного ефекту протягом доби після прийому однієї таблетки КОК. Вдосконалення КОК відбувалося за двома напрямками — зниження дози ЕЕ і синтез нових дидрогестерон, більш активних і безпечних.
Згідно з рекомендаціями експертів ВООЗ доза ЕЕ в низкодозированных КОК не перевищує 35 мкг. Микродозированные КОК містять ЕЕ в кількості 15-20 мкг. Це стало можливим завдяки появі нових синтетичних прогестинів з унікальними властивостями. Зменшення дози естрогену значно знизило ризик тромбоемболічних ускладнень та інших естрогензалежних побічних ефектів.
До складу КОК першого покоління входили такі прогестини, як норэтинодрела ацетат, норэтистерона ацетат, у другому поколінні їх змінив левоноргестрел, в третьому — гестоден, дезогестрел, норгестимат. Зовсім недавно з’явилися інноваційні прогестини — диеногест, дроспиренон.
Перевагами сучасних дидрогестерон є відсутність андрогеннной активності або навіть наявність антиандрогенных властивостей, відсутність помітного впливу на масу тіла, ліпідний обмін речовин, серцево-судинну систему. В табл. 1 наведено дані про порогових доз синтетичних прогестинів,
пригнічують овуляцію, про зміст прогестинів та ЕЕ в таблетках (пігулках) КОК різних поколінь.
Більшість синтетичних дидрогестерон є похідними 19-нортестостерону. Вони містять этиниловую групу, яка захищає їх від передчасної деградації. Завдяки цьому з’явилася можливість приймати КОК один раз на добу. Це ж відноситься до диеногесту і ципротерона ацетату, хоча у них відсутня этиниловая група. Похідні 19-нортестостерону активніше прогестерону зв’язуються з тканинними рецепторами (наприклад, левоноргестрел — в 3 рази). Вони, як правило, володіють високою біодоступністю і застосовуються у низьких дозах.
Фармакокінетичні параметри синтетичних прогестинів, такі як розподіл у тканинах, кумуляція, швидкість деградації і виведення, дуже різні (табл. 2). Метаболизируемые в печінці з утворенням активних продуктів можуть надавати більш виражений вплив на обмін ліпідів і синтез ферментів у печінці. Похідні 19-нортестостерону, крім диеногеста, володіють вираженим андрогенної активністю. Похідні 17a -hidroxiprogesterona (ципротерона ацетат) надають антиандрогенну дію та їх застосування сприяє позитивним змінам структури і функції шкіри та її придатків.
Ефективність і безпека оральних контрацептивів у великій мірі залежить від правильності вибору препарату, який проводиться строго індивідуально, з урахуванням віку і стану здоров’я жінки. Наприклад, низько – і микродозированные КОК, в яких вміст ЕЕ не перевищує 20-35 мкг, рекомендуються як перші контрацептиви в житті сексуально активних підлітків. Вони не порушують становлення менструальної функції, хоча є певна небезпека передчасного закриття епіфізарних зон росту кісток. Ці ж КОК призначаються в пременопаузальном віці, а в пізній пременопаузі, менопаузі і протягом року після неї з метою контрацепції достатньо приймати міні-пігулки, що містять тільки прогестин. Прийом низкодозированных КОК в цьому віці дозволяє в повній мірі використовувати їх захисну дію відносно захворювання раком матки і яєчників, а також кіст яєчників і молочних залоз. У жінок молодого і пізнього репродуктивного віку з гіпоплазією ендометрію, ектопією шийки матки, гіпофункцією яєчників, олігоменореєю перевагу віддають триступінчатим КОК,
незважаючи на більш високий індекс Перля, пов’язаний з меншою дозою прогестина в фолікулярної фази оваріального циклу. При тому, що подібно до інших фармакологічних препаратів, КОК не позбавлені побічних ефектів, їх не потрібно перебільшувати. Ці ефекти, що проявляються у вигляді головного болю, нервозності, погіршення настрою і сну, напруженості молочних залоз, затримку води, зміни характеру менструацій, далеко не завжди пов’язані з прийомом КОК. Незначне збільшення ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні КОК цілком можна порівняти з ризиком у жінок, які не годували грудьми, не мають дітей або мають одну дитину. Частота аменореї після припинення прийому КОК (0,7%) не вище, ніж у не користувалися ними. Ризик тромбоемболії значно вищий у жінок, які палять та мають підвищену згортання крові. Тромбоз судин зустрічається в 2-3 випадки на 10 тис. жінок, які приймали КОК, а гепатоцелюлярна аденома — в 3 випадках на 10 млн. жінок. Плацебо-контрольовані дослідження, що проводилися в Мексиці з 1969 р., показали, що «побічні ефекти» в групі жінок, що приймали плацебо, були відсутні лише у третини з них, що вказує на важливу роль суб’єктивного психологічного фактора. Сучасні КОК практично не впливають на ліпідний спектр крові та її коагуляційні властивості. В цьому відношенні особливо цікавий КОК з низьким вмістом ЕЕ, створений на основі «гібридного» прогестина — диеногеста. Він об’єднав у собі кращі властивості синтетичних похідних 17a -hidroxiprogesterona і 19-нортестостерону. Подібно першим, диеногест володіє низькою антигонадотропной активністю, і його здатність пригнічувати овуляцію пов’язана насамперед з гальмуванням дозрівання фолікулів і синтезу естрогенів у яєчнику. Він не тільки не викликає біологічних ефектів, властивих андрогенів, але навіть протидіє їм, зменшуючи утворення андрогенів в організмі. Тому КОК, що містить диеногест, не впливає на пружність голосових зв’язок, тембр голосу, і його можна призначати співачкам, актрис, учителів, лекторів. З іншого боку, подібно похідних 19-нортестостерону, диеногест має виражену прогестогенное дію на ендометрій, що забезпечує хороший контроль циклу, характеризується високою біодоступністю при пероральному прийомі, не накопичується в організмі. Диеногест практично не зменшує секрецію гонадотропних гормонів, він проявляє свою гормональну активність переважно в матці і яєчниках. Важливою властивістю, яка вигідно відрізняє диеногест від інших дидрогестерон, є здатність гальмувати стимулюючий вплив естрогенів на проліферацію клітин раку молочної залози.
Унікальною особливістю КОК, що містить диеногест, є здатність зменшувати утворення ліпопротеїнів низької щільності (атерогенная фракція). Диеногест не впливає на активність ферментів печінки, показники гемостазу, не перешкоджає антигипертензивному впливу естрогенного компонента, не послаблює статевий потяг. Ці та інші якості диеногеста обумовлюють відмінну переносимість відповідного КОК в поєднанні з високої контрацептивної надійністю.
Інший інноваційний прогестин — дроспиренон, синтезований на основі хімічної структури спиролактона. На додаток до гестагенну та антиандрогенной активності він перешкоджає затримці води в організмі, яку може провокувати естрогенний компонент КОК. Характеризується хорошою переносимістю і мінімумом побічних реакцій.
На закінчення зупинимося на основних показаннях та протипоказаннях до застосування КОК за прямим призначенням як протизаплідних засобів. КОК призначаються з метою планування сім’ї, іншими словами, народження дитини в бажаний час. Також вони рекомендуються сексуально активним підліткам, жінкам після аборту та в післяпологовому періоді. Крім того, КОК призначаються за медичними показаннями, коли вагітність становить серйозну, інколи несумісну з життям, загрозу здоров’ю.
До абсолютних протипоказань для призначення КОК відносяться: диагностированнная або передбачувана вагітність, ДВЗ-синдром, тромбоемболічні захворювання, тяжкі порушення функції печінки, серця і судин головного мозку, декомпенсований цукровий діабет, злоякісні пухлини органів репродуктивної системи, кровотечі із статевих шляхів нез’ясованої етіології. Неконтрацептивних ефекти КОК і можливості їх використання для профілактики і лікування гормонозависимой патології у жінок будуть розглянуті в спеціальній статті.
Література
1. Керівництво по плануванню сім’ї. Ред. І.Б.Вовк, Н.М.Нізова. Київ: Принт, 256 с. (1998).
2. Лук’янова О. М., Вовк І.Б. Національна програма «Планування сім’ї» (задачі, виконання, перспективи). Лікування та діагностика, № 2-3, с. 58-62. (1999).
3. Резніков А. Р. Кошти гормональної контрацепції та замісної гормонотерапії у жінок. Вісник Асоціації акушерів-гінекологів України, № 5-6 (15), с. 70-74. (2001).
4. Сенчук А. Я., Венцковский Б. М., Бовсуновський А. А. та ін Сучасні аспекти контрацепції. Київ: ТМК, 210 с. (2001).
5. Сєров В. Н., Павуків В. І. Оральна гормональна контрацепція. Москва: Тріада-Ікс, 167 с. (1998).
6. Хетчер Р. А., Кував Д., Гест Ф. та ін Керівництво по контрацепції (рос. міжнар. видання). Decatur (USA) — Тбілісі (Грузія). 504 с. (1994).
7. Serfaty D. Contraception. Paris: Masson, 364 p. (1998).
