Корпачев Ст. Ст., д. м. н., керівник відділу
Кушнарьова Н.Н., молодший науковий співробітник
Відділ клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань
Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка АМН України
Незважаючи на значні успіхи в застосуванні високоочищених людських генно-інженерних інсулінів, проблема забезпечення оптимального фармакокінетичного профілю введеного інсуліну, який міг би відповідати фізіологічним ритмам секреції гормону в залежності від прийому вуглеводів, тривалий час залишалася невирішеною [1]. Проте вже протягом 10 років в клінічній практиці поряд з інсулінами тваринного або людського походження застосовують аналоги інсуліну: ультракороткого (лизпро, аспарт, глюлизин) і тривалої дії (гларгин, детемир).
Інсулін глюлизин (останній з впроваджених у клінічну практику) як і інші аналоги проводиться з використанням рекомбінантної технології і являє собою поліпептид, що складається з двох ланцюгів. Він повністю ідентичний ендогенному людському інсуліну, за виключенням того, що нормальна послідовність аспарагіну в положенні В3 заміщена лізином, а лізин в положеннии В29 — глутамінової кислотою [2,3]. Інсулін глюлизин, як і його ультракороткі аналоги-попередники, має фармакокінетичні переваги перед традиційним людським інсуліном короткої дії: швидким початком дії (через 5-15 хвилин після ін’єкції), досягненням піку концентрації (через 1-2 години) і меншою тривалістю дії (3-4 години).
Клінічна ефективність глюлизина було продемонстровано в декількох дослідженнях, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом (СД). У 26-тижневому дослідженні брало участь 876 хворих на ЦД тип 2, 435 з яких були рандомізовані до прийому інсуліну глюлизин за 15 хвилин до їжі, інші отримували звичайний короткодействующий людський інсулін за 30-35 хвилин до їжі, при цьому в обох групах в якості базального інсуліну використовувався NPH – інсулін, який призначається 2 рази на добу. НвА1с знизився на 0,46% у групі пацієнтів, що приймали інсулін глюлизин, і на 0,3% в групі, учасники якої отримували інсулінотерапію звичайним людським інсуліном короткої дії (р=0,0029), до того ж рівень глікемії через 2 години після їжі був значно нижче при використанні аналога інсуліну [4]. У короткодействующих аналогів інсуліну знижена здатність до утворення димерів і гексамерів, тобто більшість молекул аналогів починає всмоктуватися з підшкірної клітковини у вигляді мономерів відразу після ін’єкції, тому протягом короткого часу створюються необхідні для біологічної дії концентрації [5]. Саме цим пояснюється різниця в швидкості початку дії аналогів інсуліну короткої і ультракороткого дії.
В аналогічному 12-тижневому дослідженні брало участь 860 хворих з ЦД типу 1, які були рандомізовані на 3 групи: 286 осіб приймали інсулін глюлизин за 15 хвилин до їжі, 296 — безпосередньо після їжі, інші 278 отримували звичайний людський інсулін короткої дії за 30-45 хвилин до їжі, як базального інсуліну використовувався інсулін гларгин. Найкращий результат був досягнутий у групі пацієнтів, які отримували глюлизин до їжі (зниження НвА1с на 0,26%), порівняно з групою, що отримувала інсулін глюлизин після їжі або терапію людським інсуліном короткої дії (зниження НвА1с відповідно на 0,11% і 0,13%). Доза болюсного інсуліну зросла в середньому на 1,75 МО в групі пацієнтів, що приймали звичайний людський інсулін короткої дії за 30-45 хвилин до їжі, але зменшилася в групах пацієнтів, які отримували інсулін глюлизин як за 15 хвилин до їжі — в середньому на 0,88 МО (р=0,0001), так і після їжі — в середньому на 0,47 МО (р=0,0012) [6,7].
Враховуючи той факт, що «еталонним» аналогом інсуліну на сьогоднішній день є лизпро, представляє інтерес дослідження, в якому вивчалася клінічна ефективність і безпека застосування інсуліну глюлизин у порівнянні з інсуліном лизпро у 672 пацієнтів із ЦД типу 1 на тлі базальної терапії інсуліном гларгин. Результати дослідження продемонстрували еквівалентну дію обох препаратів у відношенні динаміки рівня НвА1с, однак пацієнти, що приймали інсулін лизпро, були змушені збільшити загальну добову дозу інсуліну на 1,
01 МО в середньому в порівнянні з пацієнтами, що одержували інсулін глюлизин за рахунок дози базального інсуліну (р=0,0123) [8]. На базі відділення клінічної фармакології Інституту ендокринології та обміну речовин, Українського центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин, Київського міського центру ендокринології та обміну речовин проводилося клінічне дослідження препарату інсулін глюлизин. У дослідженні брали участь 60 пацієнтів із ЦД типу 1 (27 чоловіків та 33 жінки), вік яких в середньому становила 34,73±1,38 року (від 18 до 60 років). Тривалість захворювання в середньому становила 12,71±1,19 років (від 1,1 до 37,9 років). Серед пацієнтів досліджуваної групи у 32 пацієнтів була важка форма СД, у 28 — середньої тяжкості. Всі пацієнти були забезпечені портативними глюкометрами Accu Chek active і необхідною кількістю тест-смужок.
Протягом 1-го тижня пацієнти отримували терапію коротким і подовженим інсуліном, далі протягом 5 тижнів базальний інсулін був замінений адекватною дозою інсуліну гларгин. Щотижня вимірювався рівень глікемії натщесерце, перед кожним прийомом їжі, через 2 години після їжі, перед сном і в 3 години ночі (всього 8 вимірювань). На початку дослідження (візит 1), перед призначенням інсуліну глюлизин через 6 тижнів (візит 6), через 12 (візит 10) і 26 тижнів (візит 12) проводився моніторинг рівня НвА1с, біохімічних показників (креатиніну, сечовини, калію, АлТ, АсТ, загального і прямого білірубіну). Крім того, на візиті 6 і 12 вивчалися показники загального аналізу крові та сечі.
При аналізі динаміки глікемії можна відзначити, що всі рівні постпрандіальної глікемії (через 2 години після сніданку, обіду і вечері) вже через 12 тижнів лікування достовірно знизилися, в той час як зміни глікемії перед наступними прийомами їжі були невірогідними порівняно з терапією людськими короткодействующими інсулінами. До 26-му тижні лікування відзначалося достовірне зниження глікемії у всіх 8 точках вимірювань, при цьому коливання рівня глікемії протягом дня склало в середньому від 6,88 до 8,55 ммоль/л. Таким чином, швидкий початок дії інсуліну глюлизин сприяє більш вираженому зниженню рівня постпрандіальної гіперглікемії,
а також зменшення амплітуди рівня глікемії протягом дня.
Досягнення стану компенсації/субкомпенсації вуглеводного обміну стало можливим при призначенні дози інсуліну глюлизин 25,13±± 0,44 Од/добу, яка суттєво не відрізнялася від дози раннє застосовуваного короткого інсуліну 24,18±± 0,65 Од. Доза інсуліну гларгин становила в середньому 19,28±0,57 Од на момент призначення інсуліну глюлизин і 20,85±0,67 Од на момент закінчення дослідження.
Хотілося б відзначити той факт, що вже через 6 тижнів після призначення інсуліну гларгин (візит 6) рівень глікозильованого гемоглобіну достовірно знизився з 9,13±0,18 до 8,62±0,13%. Загальновідомо, що НвА1с — інтегральний показник, який дозволяє оцінити стан компенсації вуглеводного обміну протягом 3 місяців. Однак, враховуючи, що оновлення популяції еритроцитів відбувається безперервно, то при стійкому зниженні рівня глікемії достовірне зміна рівня НвА1с можливо і в більш ранні терміни. Чим вище значення НвА1с, тим більш важливим є внесок глікемії натще у формування цього показника, якщо ж рівень НвА1с наближається до стану компенсації вуглеводного обміну — 7%, що пріоритетна роль у підвищенні його відводиться постпрандіальної глікемії. При призначенні інсуліну глюлизин спостерігалося подальше достовірне зниження НвА1с: через 26 тижнів лікування комбінацією препаратів інсулін та інсулін гларгин глюлизин рівень НвА1с в досліджуваній групі знизився на 15,07% (вихідні значення див. таблицю 2) — до 7,61±0,21 %, при цьому 20 пацієнтів (33,3%) досягли значення НвА1с 7%.
Гіпоглікемії, як критерій переносимості досліджуваного препарату, протягом усього періоду дослідження інсуліну глюлизин зафіксовані у 50 пацієнтів, підтверджені лабораторно і супроводжувалися суб’єктивними та об’єктивними проявами (виникненням раптового відчуття голоду, тремор, онімінням кінчика язика, пітливістю, слабкістю). Виникнення зазначених гіпоглікемій сприяла затримка в прийомі їжі або ж недостатня її кількість. В середньому протягом перших 6 тижнів терапії звичайним коротким інсуліном у комбінації з інсуліном гларгин зареєстровано 2,16 епізодів/місяць на 1 пацієнта. Протягом наступних 20 тижнів лікування комбінацією інсулінів глюлизин і гларгин кількість гіпоглікемій зменшились до 1,
23 епізодів/місяць на 1 пацієнта. Важливий також той факт, що до призначення лікування інсуліном глюлизин в досліджуваній групі у 25 пацієнтів спостерігалося 18,1% нічних гіпоглікемій переважно в проміжку між 00.21 і 3.30 годинами. При лікуванні комбінацією інсулінів гларгин і глюлизин кількість нічних гіпоглікемій знизилося до 8,78 % від загального числа. Цей факт пояснюється меншою тривалістю дії інсуліну глюлизин порівняно із звичайними короткодействующими інсулінами, що запобігає критичне зниження рівня глікемії.
Таким чином, сукупність викладених даних дозволяє стверджувати, що завдяки більш швидкому початку і меншої тривалості дії аналог людського інсуліну — інсулін глюлизин покращує контроль постпрандіальної глікемії і знижує ризик виникнення гіпоглікемії у порівнянні з простим людським інсуліном. Застосування глюлизина в комбінації з базальним інсуліном 24-годинної дії (гларгином) в індивідуальних схемах дозволяє досягти оптимального контролю глікемії при мінімальній кількості гіпоглікемій, таким чином знижуючи ризик виникнення і прогресування судинних ускладнень [9]. Інсулін глюлизин можна вводити безпосередньо перед прийомом їжі, а також під час і після їжі, що представляє для пацієнтів додаткові переваги. В цілому, при порівнянні з сучасними простими людськими інсулінами, препарат інсулін глюлизин має більш фізіологічний профіль дії, а при комбінації з інсуліном гларгин як базального інсуліну максимально повторює фізіологічний ритм секреції інсуліну і розглядається як крок до найбільш оптимальної інсулінотерапії.
Автори висловлюють подяку дослідникам, які брали участь в даному проекті: проф. Боднару П. Н., Михальчишин Р. П., Пешко А. А. (Київський міський центр ендокринології та обміну речовин), проф. Ларіну А. С., Савран Е. В., Кидаловой Р. А. і Бертаевой Ст. Л. (Український центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин).
Medicus Amicus #1, 2006
Зебра фітнес центр бутово.
