В. М. Моісеєнко
НДІ онкології ім. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург
Пошук шляхів поліпшення результатів лікування хворих на дисемінований рак молочної залози (РМЗ) ведеться за такими основними напрямками:
застосування препаратів з принципово новим механізмом дії;
спроби подолання лікарської резистентності пухлинних клітин;
нові комбінації і режими стандартних цитостатиків;
вивчення молекулярно-генетичних маркерів чутливості і резистентності пухлин до хіміо -, гормонотерапії;
спроби оптимізації тактики медикаментозного лікування з урахуванням кінетики пухлинного росту.
Синтез та вивчення препаратів з принципово новим механізмом дії є одним з найбільш перспективних напрямків покращення результатів лікування хворих на місцево-поширеним і дисемінований РМЗ.. Найбільш значущим кроком у цьому напрямку останнім часом є отримання препарату на основі гуманизированного моноклонального антитіла проти рецепторів з групи епідермального фактора росту HER-2-neu — трастузумаб. Показана його висока ефективність (частота повних і часткових регресів до 25%) у хворих, резистентних до стандартного лікування. В даний час активно вивчаються можливості використання пасивної імунотерапії цим препаратом в комбінації з хіміотерапією (таксанами) як з лікувальною, так і ад’ювантної метою. Вивчаються також можливості активної специфічної імунотерапії хворих з цією локалізацією раку на основі вакцин, виготовлених з білків, експресованих пухлинними клітинами (MUC-1). Результати цих досліджень поки що суперечливі.
Останнім часом пройшов клінічну апробацію і отримав дозвіл для практичного використання новий опухолеактивируемый фторпіримідин — капецитабін. Особливістю цього препарату є здатність метаболізуватися у пухлинній тканині й печінці в активну форму (5-фторурацил). Пов’язано це з підвищеним рівнем активності в цих тканинах ферменту тимидин-фосфорилази, який забезпечує останній етап метаболізму препарату. Встановлена висока активність капецитабіну у хворих, резистентних до антрациклінових антибіотиків і таксанам. Безсумнівним достоїнством цього цитостатика є низька гематологічна токсичність і можливість перорального застосування в амбулаторних умовах. Кілька інших препаратів, що мають здатність активізуватися в пухлини, вивчаються в даний час на передклінічній і I фази клінічних досліджень.
Перспективними є принципово нові препарати з групи інгібіторів ангіогенезу (TNP-470, ангиостатин та ін) і інгібіторів сигнальної трансдукції (L 778, 123, SCH 66336, R 115777). Особливістю їх дії є переважно стабілізуючий ефект. Вони особливо перспективні для застосування в комбінації зі стандартною хіміотерапією і з ад’ювантною метою.
Тривають спроби підвищення ефективності лікування за допомогою подолання лікарської резистентності пухлинних клітин. З цією метою використовується комбінація цитостатиків з препаратами, які блокують активність гена множинної лікарської резистентності (MDR) або регульованого ним «насоса»(Р-глікопротеїну), що видаляє з клітини токсичні речовини. Опубліковані результати досліджень поки суперечливі і не відповідають теоретичним очікуванням.
Постійно триває пошук нових комбінацій і стандартних режимів цитостатиків з метою підвищення ефективності лікування. Найбільш перспективним вважається використання таксанов (доцетаксел, паклітаксел) в щотижневому режимі, комбінації цисплатину та гемцитабина, тривалі інфузії 5-фторурацилу. Залишається неясною роль высокодозной хіміотерапії з трансплантацією елементів кісткового мозку при лікуванні хворих метастатичним РМЗ, так і з ад’ювантною метою у хворих з високим ризиком рецидиву захворювання.
До теперішнього часу клініцист при виборі між хіміотерапією та гормонотерапією ґрунтується на непрямих ознаках гормоночувствительности, так як абсолютних поки невідомо. Найбільш значущим з цих непрямих ознак є рівень рецепторів стероїдних гормонів (естрогену і прогестерону).
Вибір між різними схемами хіміотерапії препаратами здійснюється ще більш умовно. При цьому лікар керується в основному імовірнісними категоріями ефективності тієї чи іншої схеми. Між тим, очевидно, що чутливість пухлини до різних цитостатикам індивідуальна і визначається молекулярно-біологічними особливостями клітин. Прогрес молекулярної онкології дозволив встановити, що деякі маркери з успіхом можуть бути використані для визначення чутливості або навпаки резистентності конкретної пухлини до окремих лікарських препаратів. Вивчення молекулярно-генетичних маркерів чутливості і резистентності пухлин відкриває реальні перспективи підвищення ефективності медикаментозного лікування хворих на РМЗ. До вказаних пунктів належить, вже стало традиційним, визначення рівня рецепторів стероїдних гормонів, а також рівня експресії HER-2-neu. Вкрай цікавим видається те, що хворі з пухлинами молочної залози, мають мутації гена р53, характеризуються високою чутливістю до хіміотерапії таксанами, однак, менш чутливі до інших цитостатикам, тамоксифеном і променевої терапії, ніж пухлини без подібних мутацій. У перспективі, ймовірно, одного гістологічного висновку раку тієї або іншої локалізації буде недостатньо, необхідна детальна молекулярно-генетична характеристика пухлини, яка дозволить максимально індивідуалізувати лікування пацієнтів.
Чому дисемінований РМЗ невиліковний? Чому впровадження нових високоефективних препаратів та їх комбінацій не супроводжується значним збільшенням виживаності? Може бути, причина в тому, що при проведенні хіміотерапії ми не враховуємо особливості кінетики пухлинного росту, частоту появи мутацій, що супроводжуються придбанням пухлиною лікарської резистентності? Відповіді на ці питання і спроби модифікувати стандартні підходи до проведення хіміотерапії логічно випливають з гіпотези Norton-Simon. Ця гіпотеза припускає, що пухлина росте по кінетиці Gompertz’а, тобто з постійним уповільненням швидкості. При цьому відновлення зростання вирішено навіть у випадку попереднього вираженого регресу. Ця гіпотеза дозволяє дати пояснення відсутності клінічного ефекту альтернирующих циклів хіміотерапії, які вважалися вкрай перспективними з точки зору популярної до останнього часу гіпотези Goldie-Coldman’a.
Добре відомо, що клітинна популяція у хворих на РМЗ гетерогенна і складається з швидко зростаючих химиочувствительных і повільно зростаючих кінетично резистентних клітин. Згідно з гіпотезою Norton-Simon’a, для підвищення ефективності лікування таких пухлин доцільно спочатку проводити максимально ефективну терапію швидко зростаючих пухлин і потім активно впливати на чисельно менші повільно зростаючі клітини. У зв’язку з цим автори гіпотези рекомендують проводити медикаментозне лікування застосовуючи максимальні дози в мінімальні часові інтервали. При цьому очікується поліпшення результатів не стільки від ескалації дози цитостатиків, скільки від інтенсифікації дози, що передбачає скорочення інтервалів між введенням препаратів. І це слід доповнювати послідовної терапією. Клінічна оцінка правильності цієї гіпотези перевіряється в даний час в ряді досліджень.
Таким чином, пошук шляхів поліпшення результатів лікування хворих на дисемінований РМЗ постійно проводиться по багатьом напрямкам, багато з яких представляються досить перспективними.
