Мозок — орган-мішень для статевих гормонів
Дія статевих гормонів на мозок грунтується на класичному геномном механізм, який полягає в активації специфічних внутрішньоклітинних рецепторів, які, в свою чергу, активують транскрипцію специфічних генів. Вплив статевих гормонів, на відміну від пептидних, відбувається повільніше і триває довше; вони модулюють синтез, викид і метаболізм нейроактивных медіаторів і рецепторів до них. Статеві гормони можуть надавати також короткочасне швидке дію на нейрони ЦНС завдяки внегеномному механізму, впливаючи на збудливість нейронів і синапси. Внегеномный механізм здійснюється шляхом зв’язування з мембранними рецепторами. Саме вивчення негеномного впливу естрогенів, яке здійснюється через мембранні рецептори, а також вивчення другого типу естрогенних рецепторів (ЕР-?) дозволяють, мабуть, зрозуміти іноді незрозуміле перш дію естрогенів.
У більшості вивчених областей мозку виявлені як ?-, так і ЕР-?.
Трофічний і пластичний ефект статевих гормонів
Статеві гормони можуть надавати дію на нейрони, так і на клітини глії. Прямий вплив гормонів на нейрони здійснюється через специфічні рецептори в ядрі і на мембрані, непрямий вплив — за допомогою стимуляції виділення нейротрансмітерів і трофічних факторів, які діють на розвиток і функцію клітин. Сприяючи виживання і розвитку одних нейронів, статеві гормони можуть одночасно сприяти виживанню і розвитку нейронів, що контактують з ними.
Виявлені рецептори до статевих стероїдних гормонів та в клітинах глії. Статеві гормони впливають на миелинизацию, впливаючи на олігодендроцити і Шванновские клітини.
Від статевих гормонів залежить кількість дендритів і їх розгалужень в нейроні і кількість синаптичних зв’язків, що виникають між нейронами.
Статеві гормони впливають на формування синапсів (синаптогенез) в тих областях ЦНС, які беруть участь у регуляції репродуктивної поведінки (наприклад, в вентромедиальном гіпоталамічному і в мигдалеподібному ядрі), а також в областях, які регулюють синтез і виділення гормонів гіпофізом (в аркуатном гіпоталамічному ядрі і в преоптичної області). Крім того, статеві гормони можуть впливати на формування контактів між нейронами в когнітивних областях — гіпокампі і корі головного мозку.
Статеві гормони можуть впливати на клітини головного мозку через поліпептидні нейротрофічні фактори — фактори росту.
Таким чином, статеві стероїди регулюють пластичність нервової тканини і відіграють роль трофічних факторів.
Статеві гормони та нейроактивные трансмітери
В цілому активність всіх нейротрансмиттерных систем, таких, як адренергическая, дофаминергическая, ГАМК-ергическая, холинергическая і серотониновая, регулюються статевими стероїдними гормонами. Статеві гормони прямо впливають на багато нейропептиди, наприклад, на такі, як ГнРГ, опіоїдні пептиди, кортикотропін рилізинг-гормон, нейропептид V.
Основні нейротрансмітери і нейропептиди, на які впливають статеві гормони
Нейротрансмітери Нейропептиди
Норадреналін Опіоїдні пептиди
Дофамін Нейропептид V
Ацетилхолін Галанін
Серотонін ?-аміномасляна кислота Кортикотропін рилізинг-гормон
Мелатонін ГнРГ
Статеві стероїдні гормони впливають на активність норадренергической і дофамінергічної систем в гіпоталамусі та екстрапірамідної системи мозку, які регулюють рухову активність і поведінку у людини і у тварин.
Після прийому естрогенів виявлено зниження синтезу норадреналіну в гіпоталамусі та посилення активності дофамінергічних нейронів, а також посилення викиду дофаміну в нейронах медиобазального гіпоталамуса. Додавання прогестерону до естрогенів сприяє зниженню ефекту естрогенів на адренергічні нейрони епіфіза.
Естрогени, прогестерон і їх комбінації, також позитивно впливають на серотонінергічну систему. ?-ендорфін (?-ЕФ) є найбільш активним ендогенних опіоїдних пептидом, який впливає на поведінку, що викликає аналгезії, бере участь у терморегуляції і має нейроендокринними властивостями.
В постменопаузі і після овариэктомии відбувається зниження рівня ?-ЕФ. Вважають, що в постменопаузі це сприяє виникненню припливів і підвищеної пітливості, а також зміни настрою, поведінки, ноницептивным (порушень сприйняття болю) порушень. Позитивний вплив ЗГТ на вазомоторні симптоми, емоції та поведінка може бути обумовлено посиленням дії опіатів, так як при пероральному прийомі естрогенів після спонтанної або хірургічної менопаузи відбувається значне підвищення рівня ?-ЕФ у плазмі крові.
У жінок у постменопаузі на тлі ЗГТ естрадіол (трансдермально) незалежно від типу прогестагену відбувається підвищення рівня ЕР-? у плазмі до значень у періоді пременопаузи.
Таким чином, статеві стероїди надають модулюючий вплив на синтез і метаболізм неиротрансмиттеров та нейропептидів.
Нейроендокринні порушення в климактерии
Механізм нейроендокринних змін на рівні гіпоталамічної і лімбічної систем полягає в зниженні допамінергічної і в підвищенні норадренергічної тонусу. Клінічні прояви зміни функції гіпоталамічної системи в менопаузі та після овариэктомии полягають у появі’ припливів і підвищеної пітливості, гіпертензії і/або ожиріння. Емоційні порушення, неспокій, депресія, диссомния, больовий синдром, когнітивні розлади в постменопаузі відображають порушення функції лімбічної та інших систем.
Нейроендокринна дисфункція лімбічної системи в менопаузі: v — зниження; ^ — підвищення
Крім того, у жінок в тривалій постменопаузі може порушуватися рухова активність (збільшується частота хвороби Паркінсона), погіршуватися пам’ять на поточні події, частіше виникати хвороба Альцгеймера.
Замісна гормонотерапія може сприяти відновленню порушених нейроендокринних функцій.
Естрогени, незалежно від їх типу і режиму прийому,
надають позитивний вплив, Знижуючи частоту і інтенсивність припливів, а також Можуть надавати позитивний ефект на перебіг депресії, сприйняття болю, емоційне і сексуальне поведінка.
Що стосується прогестагенового, то в залежності від дози, режиму прийому та молекулярної структури вони надають різне вплив.
Естрогени і пам’ять
Когнітивні порушення значною мірою є результатом фізіологічного старіння. Естрогени покращують вербальну пам’ять. Крім того, на тлі лікування ЗГТ відзначається підвищення соціальної активності та якості життя. Вважається, що сприятливий вплив естрадіолу на когнітивні функції — навчання, короткочасну пам’ять і увага — може бути безпосередньо пов’язане з геномними ефектами естрогенів як факторами зростання естроген-чутливих дендритних клітин з утворенням нових синапсів.
Дані про вплив терапії естрогенами на когнітивну функцію неоднозначні, але все ж деякі пізнавальні можливості, мабуть, поліпшуються, особливо пам’ять. S. Phillips і B. Sherwin, що лікують жінок після овариэктомии естрадіолу валератом, встановили, що пам’ять на найближчі події та асоціативне навчання в цьому випадку поліпшуються. Пам’ять на давні події і візуальне відтворення залишалися в колишньому стані.
У дослідженні 800 жінок у віці 65-95 років, включаючи як коли-небудь приймали, так і ніколи не приймали ЗГТ, поліпшення на тлі естрогенів щодо ментального статусу, зорової та вербальної пам’яті не встановлено. В іншому дослідженні, що включає 71 здорову жінку в постменопаузі, на тлі лікування різними типами естрогенів відзначено поліпшення вербальної пам’яті, але не виявлено змін у здатності до розв’язання просторових завдань і уваги.
Таким чином, можна вважати, що ЗГТ естрогенами тільки покращує деякі, а не всі когнітивні функції. Не зовсім ясно вплив естрогенів на когнітивну функцію у різних вікових групах.
Естрогени можуть також надавати прямий ефект па судинну систему ЦНС, що призводить до розслаблення гладкої мускулатури і поліпшення перфузії. Показано, що у жінок в постменопаузі с. хворобою судин мозку ЗГТ естрогенами може поліпшити перфузію мозку і когнітивну функцію.
Депресивные стану в климактерии
При аналізі характеру психічних розладів було виявлено, що у чоловіків частіше виникають стану ворожості і розлади поведінки, тоді як жінки більш схильні до розвитку емоційно-афективних розладів, таких як тривожність і депресія.
Найвища частота емоційних розладів у жінок має місце в післяпологовому, передменструальному і періменопаузальному періодах, тобто в періоди зниженого рівня естрогенів.
Очевидно, що естрогени відіграють збуджуючу роль, активує ЦНС через підвищення чутливості рецепторів до неиротрансмиттерам в естроген-чутливих нейронах, що приводить до підйому настрою, підвищеної активності і антидепресивну ефектів.
Клімактерична депресія полегшується при оральному та чрескожном застосуванні естрогенів. J. Montgomery з співавт. відзначив значний підйом настрою при клімактеричний депресії у жінок, які отримували лікування у вигляді !!!!!!!!!!!
На фоні терапії естрогенами виявлено поліпшення якості життя.
Серед гінекологів-ендокринологів існує точка зору, згідно з якою при відсутності ефекту протягом 3 міс. при лікуванні депресії естрогенами обов’язкова консультація невропатолога або психіатра.
Вплив естрогенів на пацієнток після двосторонньої овариэктомии відрізняється від їх впливу на жінок зі збереженими яєчниками. Показано, що при лікуванні депресії естрогенами після овариэктомии відбувається значне покращення загального стану у жінок. Ефективність естрогенів залежить від величини застосовуваної дози.
У деяких жінок при прийомі ЗГТ хоча і дуже рідко, але виникають негативні зміни настрою (депресія і дратівливість), пов’язані з прогестагенным компонентом ЗГТ при циклічному режимі терапії. У жінок цієї групи симптоми порушення настрою, що виникають незабаром після початку прийому прогестагенового і зазвичай зникають через два-три дні після його припинення. Депресія більш виражена у жінок, які приймають великі дози препаратів.
Лібідо в климатерии
Детерминирование лібідо є багатофакторним, будучи залежним від емоційних впливів та чинників навколишнього середовища, а також від гормональної середовища. Вважають, що дефіцит естрогенів є важливим фактором, оскільки близько 45% жінок в менопаузі висловлюють скарги на сексуальну дисфункцію. Встановлено, що втрата лібідо може бути обумовлена диспареунией, що виникла внаслідок атрофічного вагініту. Вираженість диспареунія може бути зменшена шляхом ЗГТ естрогенами. Обстеження жінок, які зазнали гістеректомії і білатеральної овариэктомии, представляє додатковий доказ того, що екзогенні естрогени самі по собі можуть приводити до підвищення лібідо. Комбінація естрогену і тестостерону зазвичай призводить до значного підвищення останнього. Отже, деякі жінки можуть реагувати на монотерапію естрогенами, але більшості показано андрогени у вигляді монотерапії або в комбінації з естрогенами. Комбінована терапія може посилити мотиваційні аспекти статевої поведінки і володіє деяким впливом на частоту статевих актів і оргазмів.
Ефекти естрогенів (ЗГТ) на ЦНС:
вплив на нейротрансмітери та їх рецептори, схоже з впливом антидепресантів;
вплив на когнітивну функцію протягом нормального менструального циклу;
поліпшення окремих когнітивних функцій естрогенами, які призначаються в терапевтичних цілях;
превентивне і терапевтичний вплив у пацієнток з хворобою Альцгеймера і мультиинфаркт-ним недоумством;
ефективний вплив на передменструальний синдром і післяпологову депресію;
модуляцію настрою у жінок, що не страждають депресією, і вплив на важкі форуми останньої;
підвищення статевого почуття, особливо при комбінації естрогенів з андрогенами.
Хвороба Альцгеймера і статеві гормони
Хвороба Альцгеймера (БА) є найбільш частою причиною деменції. Першими її симптомами, як правило, бувають зниження пам’яті на поточні події, неможливість запам’ятовувати і відтворювати нову інформацію, порушення розмовної мови і просторової орієнтації, зниження спосіб !!!!!!!!
Проведені Науковим центром психічного здоров’я РАМН епідеміологічні дослідження показали, що 4,5% (понад 70 тис. осіб) населення Москви у віці 60 років і старше страждають деменцією альцгеймеровского типу, причому у 1,8% (понад 30 тис.) обстежених виявлено виражені і важкі,
тобто потребують стороннього догляду і нагляду, форми слабоумства.
Існує безліч передбачуваних механізмів, згідно з якими дефіцит естрогенів у менопаузі може призвести до розвитку БА. Відповідно, вивчається профілактичний і лікувальний ефект естрогенів.
Дія препаратів ЗГТ на ЦНС при дегенеративних процесах
Активація формування дендритів і синапсів.
Посилення активності фактора росту нервів.
Вплив на нейротрансмиттерные системи, включаючи систему ацетилхоліну.
Антиоксидантна дія — зменшення нейротоксичності ?-амілоїду і зниження пошкоджуючої дії вільних радикалів.
Протизапальну дію — обмеження запалення і формування бляшок в нейронах.
Підвищення рівня апо-Е.
Посилення руйнування попередників амілоїду і, відповідно, зниження інтенсивності формування ?-амілоїду.
Посилення мозкового кровотоку.
Посилення транспорту глюкози і її метаболізму.
Зниження виділення, глюкокортикоїдів, спровокованого стресом.
Зниження запрограмованої загибелі клітин (апоптозу).
При лікуванні естрогенами відзначено поліпшення результатів нейропсихологічних тестів, причому більш виражено воно, як правило, при м’яких і помірних формах деменції. На тлі лікування естрогенами поліпшується пам’ять, концентрація уваги, орієнтація в часі і просторі, підвищується здатність до рахунку, настрій, соціальна активність. Після припинення лікування позитивний вплив естрогенів зникає.
Вплив терапії естрогенами на ризик розвитку БА
A. Paganini-Hill і Henderson V. першими відзначили значне зниження ризику розвитку БА у жінок, які приймали естрогени.
У 1980 р. було розпочато вільне світове когортне дослідження, що включало 8877 жінок, які надали інформацію про себе і про прийом ЗГТ. За даними спостережень до 19Э5 р., 3760 з цих жінок померли, і в 284 випадках причиною смерті стала БА. Кожен з 284 випадків смерті порівнювали з п’ятьма випадками смерті аналогічних по даті народження і смерті жінок, у яких не було БА. Отримані результати порівняння показали, що естрогени знижують ризик розвитку БА на 35 %.
Зниження ризику розвитку БА при прийомі естрогенів відзначено і ряд інших авторів. Встановлено, що на фоні прийому естрогенів цей ризик зменшується приблизно на 45 %.
Таким чином, профілактика БА може бути одним з важливих аргументів при призначенні ЗГГ в постменопаузі жінок з обтяженим анамнезом.
www.climax.ru
