Дитячі хвороби Лейкози.

Лекція №17

 

Лейкози – це пухлини, що виникають з кровотворної тканини з обов’язковим ураженням…

І витісненням нормального паростка кровотворення.

Вперше захворювання було виявлено Вірхова. Структура захворювання неоднакова для різних вікових груп, у дітей спостерігається частіше, особливо у віці 2-5 років.

Причини: порушення структури і складу хромосомного апарату:

А) спадково оьусловленные

Б) придбані під впливом зовнішніх і внутрішніх факторів.

Мутагенні фактори:

1. Іонізуюче випромінювання. Після вибуху в Хіросімі і Нагасакі захворюваність на лейкоз стали спостерігатися в 13 разів частіше. Підтвердженням є також експериментальні дані вказують на збільшення частоти лейкозу у опромінених тварин і статичні дані вказують на збільшення частоти лейкозу у певної групи осіб, що піддаються рентгентерапии, у рентгенологів, у порівнянні з лікарями інших спеціальностей, у дітей, чиї матері піддавалися опроміненню.
2. Хімічні мутагени

? поліциклічні вуглеводні

? ароматичні аміни (бензол, инсектециды)

? цитостатики

1. Ряд неспецефических захворювань призводить до розвитку пухлин: до миелолейкозу – спадкові захворювання, які супроводжуються нестабільністю генотипу : хвороба Дауна, Біота, Фанконі та ін які обумовлені розривами і нерозходження хромосом; до лимфолейкозу – спадкові захворювання пов’язані з дефектом імунітету: хвороба Братона, синдром Вистена-Олдрига. Спадкова генетична деформація тканин, в яких розвиваються пухлини. Спадкова мінливість хромосом. Сімейні і вроджені лейкози, а також захворювання лейкозом однояйцевих близнюків.
2. Вірусні мутагени. Відомо близько 50 видів вірусів призводять до трансформації нормальних клітин у пухлинні. Є гіпотеза про онкогенах – спецефических клітинних генах, керуючих клітинним ростом і пухлиноподібній тансформацией клітини. У людини цієї етіології немає:

? Лейкоз не розвивається при переливанні крові від хворого до здорового.

? Лейкоз не розвивається при контакті з хворим.

 

СТОВБУРОВА КЛІТИНА

Стовбурова клітина здатна до необмеженого поділу і самопідтримки, може дифференцроваться по всіх паростків кровотворення. Диференціювання проходить багато етапів, при цьому поступово втрачається здатність клітини до різної диференціювання. Чим далі клітина від стовбурової, тим нижче її здатність ділитися на собі подібну. 1,2 і 3 класи морфологічно нераспознаваемы, тільки з 4 класу морфологічно клітини можна розрізнити. ом опцхолевого зростання є найближчі нащадки стовбурової клітини, тобто предшственники кровотворення.

Підтверджена роль мутації та визначено ознака клоновости патологічних клітин. Клітина, яка втратила здатність до нормального диференціювання і розвитку дає клон клітин, які живуть по законам пухлинної прогресії.

Основні закони пухлинної прогресії:

1. пригнічення нормальних паростків кровотворення. В першу чергу пригнічується той паросток який послужив го зростання.
2. Лейкоз зазнає дві стадії:

? моноклоновая (доброякісна)

? поликлоновая (злоякісна)

1. здатність клітин рости поза органів кровотворення тобто утворення вогнищ экстрамедуллярого кровотворення.
2. поступовий вихід з-під контролю цитостатичного впливу.

 

Нестабільність генетичного апарату клітин забезпечує появу нових клонів. Серед них наступні клони ростуть ще більш автономно, ніж попередні. Зростання набуває поликлоновый характер, здатність трансплантироваться в нові органи, рефрактерность до терапії. Таким чином пригнічується нормальне кровотворення.

 

КЛАСИФІКАЦІЯ ЛЕЙКОЗІВ

 

1. Гострий. При гострому лейкозі субстрат пухлини представлений молодими бластними клітинами 2-3-4 класів. Якщо гострий лейкоз розвивається з перших 3 класів він називається недифференцированным, якщо з 4 класу, то його називають по назві цих елементів: мієлобластний або лімфобластний лейкоз.

1.1. Лифоблатный лейкоз

1.1.1. типова форма

1.1.2. Т-клітинна форма

1.1.3. В-клітинна форма

1.1.4. Про-клітинна форма

1.2. Мієлобластний лейкоз

1.2.1. Монобластний лейкоз

1.2.2. Промиелоцитарный лейкоз

1.2.3. Мегакариоцитарный лейкоз

1.2.4. Плазмобластний лейкоз

1.2.5. Гострий еритромієлоз

1.2.6. Ьазофильный і еозинофільний лейкоз (зустрічаються рідко)

1.3. Гострий недиференційований лейкоз

1. Хронічний

2.1. Мієлобластний лейкоз

2.1.1. Сублейкемічні мієлоз

2.1.2. Еритромієлоз

2.1.3. Еритремія

2.1.4. Хронічний лейкоз мегакариоцитарный

2.1.5. Хронічний лейкоз соноцитарный

2.1.6. Хронічний лейкоз тучноклеточный

2.2. Хронічний лімфолейкоз

2.2.1. Лимфоматоз шкіри (хвороба Суари)

2.2.2. Волосатоклітинний

2.2.3. Гемобластози

— макроглобулинэмия Вальстрена

— хвороба важких ланцюгів

— хвороба легких ланцюгів

— мієломна хвороба

 

Початок: немає змін, поки не з’являються розростання клітин в різних тканинах. Перші ознаки лейкозу різноманітні, але є 2 види характерних симптомів:

1. симптоми, пов’язані з пригніченням більшості паростків кровотворення
2. ознаки гіперплазії кісткового мозку

Ознаки анемії: слабкість, зниження апетиту, запаморочення, головний біль, восковидная блідість шкіри і видимих слизових оболонок, зниження гостроти зору, тахікардія, розширення меж серця, приглушення серцевих тонів, ніжний систолічний шум на верхівці серця, задишка, в аналізах крові зниження рівня гемоглобіну та еритроцитів.

Ознаки тромбоцітеміі: геморагічний синдром, який характеризується шкірними геморагіями, крововиливами в слизові, носовими кровотечами, гематурією.

Ознаки лейкопенії: збільшення температури тіла, поява ангін, виразок в порожнині рота, гнійників на шкірі, пневмонії.

Синдром пов’язаний з проліферацією лейкозною клітини: збільшення лімфатичних вузлів, збільшення розмірів печінки та селезінки, біль у животі, жовтяниця, екзофтальм, болі в кістках і суглобах.

Проліферативний синдром буває різного ступеня вираженості: виявляються лімфатичні вузли щільні, відокремлені один від одного, безболісні (переднешейные, задньоийні, підщелепні, пахвові). У деяких спостерігається збільшення медіастинальних лімфатичних вузлів, рідше симптомокомплекс …: збільшення слинних і слізних залоз. Збільшення печінки і селезінки тим выраженее, чим молодше дитина. Печінка і селезінка щільні, великі, краї їх гладкі. Параоссальних пухлини в плоских кістках черепа, грудних хребцях,але частіше в глибині орбіт, що призводить до випинання очних яблук. Пухлини мають зеленуватий колір,що пояснюється розпадом гемоглобіну.

Кісткова система: біль у кістках, наявність локальної хворобливості в кістках яка посилюється при постукуванні, остеопороз, вогнища деструкції, відшарування окістя. Особливо важко протікає пошкодження хребта: болі в попереку, на рентгенограмі потовщення поперекових хребців і міжхребцевих дисків, так звані «риб’ячі хребці». Кількість бластних клітин 3-4% від загальної кількості.

Початкові клінічні синдроми: анемічний, геморагічний, проліферативний, кістково-суглобової. До моменту загострення у дитини є 2-3 синдрому. У хворого відзначається нудота, блювота, мелена, ураження нирок, органів дихання: пневмонія і плеврит (так як там з’являються специфічні інфільтрати). У хворих відзначається зниження імунологічної реактивності. Нерідко нашаровується вторинна інфекція: пневмоцистна, мікоплазменної, стафілококова та ін.

У первинно-активному періоді часто розвивається нейролейкоз: різко погіршується загальний стан, з’являються сильні головні болі, блювота миненгиальная симптоматика, повышене температури тіла, можлива втрата зору та поява парезів і паралічів. Клінічна картина залежить від форми лейкозу.

При Т-лимфоцитарном лейкозі: збільшення периферичних і вісцеральних лифоузлов, часто уражається таламус, ремісія нетривала, при рецидивах некостномозговая локалізація, загальна тривалість життя 20 місяців від початку захворювання.

При В-лімфоцитарним лейкозі: у дітей раннього віку, швидка генералізація процесу, повна ремісія у 28% хворих, її тривалість не більше 6 місяців, загальна тривалість життя 9-12 місяців.

При Про-лейкоцитарном лейкозі: результати лікування більш задовільні, ремісія у 95%, середня тривалість життя до 3 років і більше, можливе повне видужання.

При мієлобластному лейкозі: яскраво виражений геморагічний синдром, підвищена температура тіла, виражена інтоксикація, некроз слизових оболонок, яскраво виражений кістково-суглобовий синдром, зазначається також анемія і тромбоцитопенія, гіперплазія внутрішніх органів виражена помірно, ремісія меншої тривалості, ніж при лімфолейкозі, загальна тривалість життя у дітей 17 місяців.

 

НЕЙРОЛЕЙКОЗ

Нейролейкоз зустрічається у 65% дітей (за секційним даними більш 80%). Гематоенцефалічний бар’єр не проникний для більшості цитостатичних препаратів, тому в ЦНС найбільш сприятливі умови для розвитку лейкемічні клітини проникнення якої спостерігається на ранніх етапах розвитку захворювання.

Форми нейролейкоза:

? менингиальная

? энцефалитическая

? комбінована

Менингиальная форма: головний біль, нудота, блювання, світлобоязнь, гиперстзия шкірних покривів, гіперрефлексія, менінгіальні симптоми.

Менингоэнцефалитическая форма: порушення свідомості є вогнищева симптоматика ураження черепних нервів, пірамідна недостатність, гіперкінези, судоми, менінгіальні симптоми. Якщо в деэнцефалической області: гіпертермія, поліурія, полідипсія. При ураженні корінців: парапарез, порушення ходи, розлади функцій тазових органів.

 

Діагноз ставиться на підставі

— люмбальна пункція (збільшена кількість білка, полицитоз, збільшений тиск спинномозкової рідини, наявність бластних клітин).

— Загальний аналіз крові ( нормо – або гіперхромні анемія, тромбоцитопенія, без ознак регенерації, наявність бластних клітин). Відмічається збільшена кількість лейкоцитів в периферичної крові, так зване «лейкемічні зяяння» (лейкемічного провалу), процентне збільшення клітин і відсутність перехідних форм … і зрілими елементами клітинного ряду.

— Даних регнгенографпии кісток черепа (ознаки, внутрішньочерепної гіпертензії, можливо навіть поразка турецького сідла).

— Стернальної пункції: мікроскопія дає підставу поставити діагноз на лейкоз, гистохимия – визначити який тип лейкозу ( при мієлобластному лейкозі збільшена активність проксидазы і ліпідів, при лімфобластному лейкозі немає реакції на пероксидазу і ліпіди).

 

Клінічна картина ремісії

Повна: гематологічна ремісія, немає бластних клітин в крові, кістковому мозку не більше 5%.

Часткова: гематологічна ремісія, поліпшення, ліквідація клінічних симптомів і симптоми нейролейкемії. Одужання – стан повної ремісії протягом 5 років. Рецидив ставиться на підставі даних мієло і рентгенограми, інфільтрації печінки та інших органів.

Фази:

— Лейкемічних фаза гострого лейкозу з виходом бластів в кров, кількість бластних клітин до 97% і більше.

— Сублейкемическая фаза – кількість бластних клітин не більше 60%

— Алейкемическя фаза характеризується відсутністю бластних клітин в крові.

— …?

 

 

ЛІКУВАННЯ

Терапія гострого лейкозу — складне завдання. Застосовують противолейкемические кошти, за механізмом дії це игибиторы синтезу ДНК і РНК, вони поділяються на такі групи:

1. Антиметаболіти (меркаптопурин, метотрексат, теробен).
2. Група циклічних фосфатидных ефірів (циклофосфан – вводиться в неактивній формі і активується в печінці).
3. Протипухлинні антибіотик інгібуючі синтез ДНК і РНК (рубоміцін, адриотоксин), застосовуються в активній фазі внутрішньовенно, через 30 хвилин повторюють внутрішньом’язово. Це забезпечує швидкість дії і зменшення лейкемічні реакції
4. Препарати рослинного походження (вінкристин, омиовин), інгібують поділ клітини на стадії метафази, викликають загибель і дегенерацію клітин кісткомозкові
5. L-аспарагиназа ….???
6. Стероїдні гормони володіють дією на лімфоїдну тканину стимулюють нормальне кроветворени, знижують проникність судинної стінки, стимулюють зростання еритроцитів, тромбоцитів.

 

Етапи противолейкемической терапії

1. Індукція ремісії
2. Консолідація
3. Підтримуюче лікування

 

ННДУКЦИЯ РЕМІСІЇ

В цей період йде підбір препаратів і їх оптимальної дози.

Формула для розрахунку площі поверхні: S = 4т тіла + 7 / т + 90

 

1.

— вінкристин внутрішньовенно 1 раз на тиждень 1-2 мг/м2

— преднізолон 3 мг/м2

2.

— L-аспарагиназа внутрішньовенно, краплинно 6000-8000 ОД/м2

— Преднізолон 40 мг/м2 (курс лікування 20-30 днів)

3.

— Рубоміцін 30-40 мг/м2 внутрішньовенно струминно щодня цикл до 5 диньекций

— Преднізолон 40 мг/м2

4.

— Ван-илецан 10 денний курс з инервалом 10 днів

— Метотрексат 2 мг/м2 внутрішньовенно, всередину 1-5-9 дні циклу

— 6-меркаптопурин 60 мг/м2

— Преднізолон 6 мг/м2

— Вінкристин 2 мг/м2 внутрішньовенно у 2-10 дні циклу ( замість вінкристину можна испольовать …??? 80 мг/кг)

5.

— Циклофосфан 10 днів

— Вінкристин 1-8 дні

— Щодня преднізолон

— Рубоміцін 40 мг/м2 2-3-9-10 дні

6.

— Авамп 10 днів цикл 10 днів перерва

— Циторанин 30 мг/м2 внутрішньовенно крапельно 1-8 дні

— Метотрексат 20 мг/м2 2-5-9 дні

— Вінкристин 2 мг/м2 3-10 дні

— 6-меркаптопурин щодня

— Преднізолон щодня

7.

— Вінкристин 1 раз в тиждень

— L-аспарагиназа внутрішньовенно, щоденно 10 днів

— Преднізолон щодня

8.

— Циклофосфан 50 мг/м2

— Циторабин 50 мг/м2

9.

— Циторабин 10 мг/м2 1-7 день внутревенно крапельно

— Рубоміцін 40 мг/м2 внутрішньовенно перші 3 дні

Вибір залежить від форми гострого лейкозу, фази хвороби, вираженості клінічної, даних гемограми і мієлограми.

При Про-лімфобластний ьейкозе в первинно-активній формі – 1і 2 протокол якщо немає ефекту, то застосовують 4 або 6 протокол.

Мієлобластний лейкоз: масивна терапія 4 або 6 протоко якщо немає ефекту 3, 5, 9 протокол. При рецидиві гострого лейкозу 4 або 6 протокол, 7 або 8 якщо вони раніше не рименялись. При гострому мієлобластному лейкозі 3, 5 або 9 протокол.

Підтримуюча терапія: ті которфе не застосовувалися для індукції ремісії.

1. 6-меркаптопурин 450 мг/м2 у перший день тижня, мтотрексат 30 мг/м2 в три прийоми протягом тижня.
2. 6-меркаптопурин 60 мг/м2, метотрексат 20 мг/м2 1 раз в тиждень обидва протоколу протягом всієї ремісії.
3. Інтермітуюча терапія: 6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфан. Їх призначають по черзі і змінюють їх через кожні 1,5-2 місяці.

При повторної ремісії схема інтенсивної протирецидивної терапії:

? 6-меркаптопурин 400 мг/м2 1-2-3 тижні

? метотрексат 20 мг/м2 4-5-6 тижня

? циклофосфан 800мг/м2 в 7 день тижня

Ці курси проводять з 10-денною перервою. Лікування слід проводити під суворим контролем кількості лейкоцитів, тромбоцитів (1 раз в 3 дні). Якщо зниження лейкоцитів то це абсолютне показання до тимчасової відміни хіміотерапії. Якщо змінюється лейкопеніческім форма лейкозу, то всі лікарські препарати приймати в половинній дозі. При наявності тяжкої анемії необхідно проводити гемотрансфузионную підготовку: 10 мл еритромаси на кілограм, а потім підключається протокол лікування. Гемотрансфузионная терапія проводитися одночасно з хіміотерапією. При наявності синдрому кровоточивості. Досліджують коагулограму і проводять відповідне лікування. Якщо геморагічний синдром обумовлений тромбоцитопенією і зниженням резистентності судинної стінки, то поєднують з переливанням тромболейковзвеси, глюконат кальцію, преднізолон, аскорбінова кислота, рутин, дицелон, АТФ. Якщо кровотеча обумовлена коаулопатией споживання призначають гепарин поєднують із хіміотерапією.

 

Підтримуюче лікування

Проведення курсів хіміотерапії після наступлени ремісії. По виході зі стану …??? ,консолідація, закріплення ремісії. Редукція через місяць, а потім щоквартально. 10-60 днів курси по 4 або 6 протоколу якщо вони не використовувалися раніше.

 

Лікування і профілактика нейролейкоза: метотрексат ендолюмбально 20мг/м2 2-3 рази на тиждень у поєднанні з преднізолоном. Профілактика: метотрексат ендолюмбально 20 мг/м2 2 рази на тиждень у поєднанні з преднізолоном і 6-меркаптопурином (5 введень).

 

Програма лікування лейкозних хворих

….???

 

Дексаметазон 6 мг/м2 протягом тижня, індукція ремісії, вінкристин 1,5 мг/м2 + додатково рубоміцін на 22 добу лікування 50мг/м2 одноразово. L-аспарагиназа 10тис ОД/м2 на 5 і на 6 день лікування. Метотрексат щодня ендолюмбально.

Консолідація.

L – аспарагиназа 10тис ОД /м2 + додатково рубоміцін 30 мг/м2, 6-меркаптопурин 6 мг/м2, метотрексат 30 мг/м2, перериваємо редукцією. Вінкристин + дексаметазон.

Поддерживающаа терапія: 6-меркаптопурн, метотрексат, опромінення, загальна тривалість лікування 61 тиждень. Пересадка кісткового мозку, імунотерапія (а-інтерферон, інтерлейкін-2)