Думанський Ю. В., Смирнов В. Н.
Донецький медичний університет, Донецький протипухлинний центр
1. Принципи хіміотерапії
У лікуванні раку молочної залози широке застосування знайшла хіміотерапія, переваги якої полягають у місцевому і загальному впливі на пухлинні клітини.
Варіанти хіміотерапії
Залежно від тактичного призначення прийнято розрізняти неоадъювантную, ад’ювантну, паліативну та симптоматичну хіміотерапії раку молочної залози (РМЗ). Неоад’ювантна хіміотерапія (НАХТ) передує операції або променевому лікуванню і може поєднуватися з ендокринним. Цей варіант хіміотерапії використовується при пізньому зверненні, коли пухлина технічно неудалімой без порушення абластики, але при цьому відсутні ознаки віддаленого метастазування. Мета її — регресія пухлини з одночасною профілактикою або лікуванням ймовірних субклінічних мікрометастазів і подальшим виконанням оперативного втручання, а також прогноз доцільність можливої подальшої ад’ювантної хіміотерапії (АХТ). Ад’ювантна хіміотерапія (АХТ) застосовується в будь-якій стадії захворювання після хірургічного втручання (з урахуванням прогностичних факторів). Вона забезпечує системний вплив на організм і призначена для попередження розвитку гематогенних та лімфогенних метастазів. Ключовими ознаками АХТ є обов’язкова багаторазовість, використання декількох, різних за механізмом протипухлинного впливу, препаратів з їх можливою заміною. Паліативна хіміотерапія (ПЛХТ) проводиться тоді, коли виявлені віддалені метастази при первинному звертанні, так і в ході динамічного спостереження за пацієнткою. Через призупинення прогресування пухлинного процесу у життєво важливих органах вона сприяє продовженню життя та підвищення її якості. Симптоматична хіміотерапія (СХТ) — поняття спірне, але виправдовує себе у випадку єдино можливого методу з реально очікуваним ефектом, наприклад, при ексудативному плевриті метастатичного характеру з розвитком дихальної недостатності. Внутрішньоплеврально введення препарату хоча і надає токсичну дію на ослаблений організм, але сприяє вирішенню плевриту.
Планування хіміотерапії
В хіміотерапії РМЗ передбачається поєднання різних за механізмом і інтенсивності методів протипухлинної дії. При цьому важливо враховувати всі безліч мають практичне значення прогностичних факторів. Найбільш важливими є розмір пухлини, наявність метастазів в регіонарні лімфатичні вузли, гістологічний тип і диференціювання пухлини.
Навіть у США, де пухлини в доклінічній стадії найбільш часто діагностуються, серед вперше виявлених хворих у 40% випадків виявляють метастази в регіонарні лімфовузли. Частота метастазування пропорційна розмірам пухлини. При пухлини розміром до 1 см ймовірність появи метастазів у лімфовузлах становить 18 — 21% . Якщо вона в максимальному розмірі перевищує 5 см, частота метастазування наближається до 60%. При інших рівних умовах передбачається, що відсутність метастазів забезпечує 10-річне виживання у 70% хворих, при ураженні 1-3 лімфовузлів воно знижується до 50% , а 10-ти і більше — падає нижче 20%. Медулярний, тубулярний, слизовий, угревідний типи РМЗ мають більш сприятливий прогноз, ніж внутрішньопротоковий інвазивний. При III ступеня злоякісності залозистого раку (з урахуванням диференціювання) 5-річна виживаність на 40% нижче, ніж при I — II. На відміну від класичних пухлинних маркерів сироватки крові, що є важливим інструментом діагностики деяких типів пухлин та моніторингу за ефективністю лікування та раннього виявлення рецидивів, клітинні або тканинні маркери визначаються безпосередньо в пухлинної тканини. Більшість з них характеризують особливості пухлини, її «поведінку» і регуляцію, наприклад, гормональну чутливість або здатність до метастазування. Практична цінність клітинних маркерів полягає в можливості прогнозування виходу захворювання та індивідуалізації тактики лікування. Визначення будь-якого такого маркера може мати принаймні три практичних результату:
виявлення пацієнток з ранніми стадіями РМЗ, що не підлягають ад’ювантної терапії за іншими клінічними та лабораторними показниками;
визначення «групи ризику», що вимагає додаткового лікування або більш ретельного спостереження;
оцінка при поширеному процесі чутливості до певних видів терапії (для планированиия індивідуалізованих схем лікування).
Рецептори стероїдних гормонів
Дані про рецептори стероїдних гормонів важливі для планування та оцінки ефективності ендокринної терапії. Імуногістохімічні методи дозволяють не тільки охарактеризувати рецептори кількісно, але і визначити їх приналежність до пухлинних клітин. Виявлення рецепторів естрогенів (РЕ) і прогестерону (РП) є показанням для призначення ендокринної терапії. Вона ефективна в 10% при РЕ-негативних пухлинах, 50% — при РЕ-позитивних і 75% — при містять одночасно РЕ та РП пухлинах.
Фактори росту та інші молекулярні маркери
Факторами зростання визначається здатність пухлини до саморегулювальним зростання. Рецептори епідермального фактора росту (ЕФР), особливо за відсутності рецепторів стероїдних гормонів, свідчать про її резистентності до ендокринної терапії та несприятливому прогнозі навіть на ранніх стадіях розвитку. Рецептори інсуліноподібний фактор росту (IGF) і соматостатину, навпаки, вказують на більш сприятливий прогноз.
Мішень для специфічної терапії — унікальний представник сімейства трансмембранных тирозинкінази НЕR — 2/new. Не маючи власного ліганду і не взаємодіючи ні з одним з факторів зростання, активізують родинні рецептори, він є ключовою ланкою передачі митогенных сигналів всіх ЕФР-подібних факторів росту. Пацієнткам з такими пухлинами показано більш інтенсивні режими хіміотерапії.
Про метастатичному потенціал РМЗ свідчить також стан системи активації плазміногену. В багатоступеневою ланцюжку цієї системи ключову позицію займають активатор плазміногену урокиназного типу (іра) і активатор тканинного типу (тРА). Їх активність пригнічується білковими інгібіторами з сімейства серпинов — РА1-1 і РА1-2. Обидва активатора є факторами несприятливого прогнозу. Якщо їх рівень перевищує порогові значення, ризик рецидивування або метастазування навіть на ранніх стадіях захворювання збільшується в 3 рази. За цими ознаками відбирають пацієнток для інтенсивної хіміотерапії.
Невід’ємна умова росту пухлини — утворення нових судин. Тому в діагностиці неоангиогенеза РМЗ ключову роль відіграє фактор росту ендотелію судин (ФРЭС). Експресія цього фактора впливає на чутливість пухлини до гормонального та інших видів лікарського лікування. В даний час створюються нові препарати з антиангиогенными властивостями і оцінка активності ФРЭС-залежного ангіогенезу може стати основою їх цілеспрямованого застосування.
Серед інших молекулярних маркерів істотне значення для прогнозу РМЗ представляють супрессорные білки — продукти гена р53. Будучи основними компонентами життєво важливих процесів в клітинах, наприклад, контрольованої клітинної загибелі — апоптозу, вони є потенційними мішенями біотерапії. На даний час в практиці лікаря-онколога використовуються далеко не всі молекулярні маркери. Визначення найбільш значущих, доповнюють один одного, забезпечують при мінімальній вартості обстеження максимальну ефективність лікування РМЗ, — завдання найближчого майбутнього.
1. Принципи хіміотерапії
Протипухлинні препарати
Це засоби, здатні знищувати пухлинні клітини (цитотоксичний ефект) або пригнічувати їх проліферативну активність (цитостатичний ефект). Синтетичні протипухлинні препарати — алкілуючі агенти і антиметаболіти, природні антибіотики, алкалоїди, ферменти, гормони.
Алкілуючі агенти (циклофосфамід та ін
) впливають на ДНК, заміщаючи атом водню на алкільних груп. Деякі з них (похідні нитрозомочевины, дакарбазин) проникають через гематоенцефалічний бар’єр і впливають на метастази, розташовані в мозку. Для лікування метастатичних форм РМЗ використовують також препарати платини (цисплатин, карбоплатин).
Антиметаболіти (метатрексат, флуороурацил) блокують на конкурентній основі біохімічні процеси і зупиняють ріст клітин. Використовуються в якості базових. Протипухлинні антибіотики, що діють на рівні ДНК-матриці, застосовуються не тільки для лікування поширених і метастатичних форм РМЗ, але і для ад’ювантної та неоад’ювантної хіміотерапії. Препарати останнього покоління (мітоксантрон, мітоміцин) підвищили ефективність лікування РМЗ до 30-40%. Найбільш часто вони використовуються при прогресуючих формах раку.
Алкалоїди (вінбластин, вінкристин) денатурують тубулін — білок мікротрубочок подвійної спіралі ДНК і тим самим призводять до зупинки мітозу. Використовуються на всіх етапах лікування РМЗ.
У сучасному арсеналі терапії РМЗ важливе місце займають препарати, що нейтралізують побічна дія протипухлинних засобів (ленограстим, молграмостим, тетракозактид та ін).
Ад’ювантна хіміотерапія
Передбачає своєчасне вплив на відносно невелику кількість пухлинних клітин, коли ймовірність резистентності до лікарських препаратів ще мінімальна. Раннє використання ад’ювантної хіміотерапії дає більше шансів на знищення злоякісних клітин, а затримка лікування підвищує ймовірність розвитку стійких клонів. Скорочувати кількість курсів хіміотерапії (наприклад, до 2-3) або зменшувати дозу при відносно сприятливому прогнозі вважається помилковим, оскільки це суперечить сучасним фундаментальним положенням канцерогенезу та хіміотерапії. Інтенсивність дози (сумарна доза цитостатика, введена за певний час) найчастіше визначається величиною мг/м2 /тиждень незалежно від способу введення. Сумарна (кумулятивна) доза — загальна кількість препарату, отриманого хворий за курс лікування. Інтервал між циклами, складовими курс лікування, який визначається часом від початку попереднього циклу до початку наступного. Неправильне тлумачення даного інтервалу є поширеною помилкою в лікуванні РМЗ.
Доцільність хіміотерапії в ад’ювантному режимі підтверджена численними рандомізовані дослідженнями, які показали, що при інших рівних умовах відміна лікування у віці старше 50 років підвищує ризик розвитку рецидиву на 17%, смерті — на 9% протягом першого року. У віці молодше 50 років ці показники відповідно зростають до 28% і 17%.
Оптимальні схеми ад’ювантної ХТ засновані на те, що одночасне застосування декількох препаратів (поліхіміотерапія — ПХТ) має незаперечні переваги перед монохіміотерапією, коли в курсовій дозі присутній один препарат. У практичному відношенні необхідно визначити роль антрациклинов (доксорубіцин, епірубіцин, мітоксантрон). З’ясовано, що доксорубіцин попереджає утворення резистентних CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил) клонів пухлини, що утворюються при застосуванні даної схеми лікування. Саме тому важливим є чергування традиційної CMF і включає антрациклины схеми. Початок хіміотерапії регламентується переважно емпіричними даними і рекомендується не пізніше 30 днів після операції. Досвід Донецького протипухлинного центру говорить про те, що припустимо починати хіміотерапію з 3-5 діб при внутрішньовенному і з другої доби — при внутриартериальном або ендолімфатичному введенні препаратів.
У порівняльному аналізі Оксфордської групи (1998) було підтверджено, що використання 6 ад’ювантного курсів не відрізняється по ефективності від більш тривалих,
припускають 12 і більше циклів лікування. На сьогодні обговорюється порівняльна ефективність 6 – і 4-місячних безперервних курсів. У той же час доведено, що один цикл післяопераційної хіміотерапії не впливає на результати лікування. Саме тому стандартним вважається адъювантный курс лікування через 6 циклів, комбінують схеми CMF або FAC (флуороурацил, доксорубіцин, циклофосфамід). У США все частіше віддають перевагу коротким тримісячним курсом, що складається з 4-х циклів АС (доксорубіцин, циклофосфамід).
Важливим прогностичним фактором залишається гормональний статус пухлинної клітини: при «ЕR+» ймовірність прогресування раку молочної залози в 2 рази нижче, ніж при «ЕR -«.
Національний інститут здоров’я США надає велике значення позиції самої пацієнтки щодо хіміотерапії. З нею широко обговорюються всі позитивні і негативні сторони додаткового лікарського лікування.
Неоад’ювантна хіміотерапія
Використання цитостатиків вже на ранньому етапі лікування РМЗ має свої обґрунтування:
можливе руйнування клоногенных клітин первинної пухлини, які служать ами метастазування;
зниження частоти розвитку резистентності до цитостатикам;
максимальна чутливість пухлини до хіміотерапії в порівняно ранньому періоді;
ступінь зменшення пухлини після терапії служить раннім простим і недорогим показником чутливості пухлини до цитостатическому лікування;
передопераційна хіміотерапія пригнічує виділення пухлиною субстанції, яка захищає її від впливу імунної системи організму.
Найбільш часто неоад’ювантна хіміотерапія використовується в лікуванні III стадії РМЗ, а також його запальних форм. За кордоном ця стадія позначається як «местнораспространенный рак» і реєструється у 10-20% первинних хворих (в Україні цей показник становить 22%). В дану групу входять пацієнти з категоріями пухлини Т3 або Т4, N2 або N3.
Сучасні стандарти лікування використовують 4-6 циклів неоад’ювантної хіміотерапії в сполученнях, що містять доксорубіцин (АС, FАС). Після оцінки ефективності проведеної хіміотерапії виконується радикальна мастектомія з подальшим променевим лікуванням. Така послідовність методів вважається оптимальною (немає реакцій на променеву терапію, що погіршують результати хірургічного втручання). У ряді випадків променеві втручання рекомендуються як другий етап при малій ефективності неоад’ювантної хіміотерапії. При цьому лікування завершується ад’ювантною хіміотерапією (CMF), яка при необхідності здійснюється на тлі терапії антиестрогенною препаратом тамоксифеном.
Запальні форми РМЗ зустрічаються у 4% всіх первинних хворих. За своїми принципами лікування цієї форми більше відповідає такому при III стадії вузлової форми, з тією лише різницею, що на другому етапі перевага віддається променевої терапії. Залежно від обставин слідом за ним можливо хірургічне втручання. Неоад’ювантна хіміотерапія ефективна в 70% випадків, причому у 10-15 % з них пухлина «розсмоктується» повністю.
Неоад’ювантна хіміотерапія розцінюється як новий напрям при РМЗ, що дозволяє в ряді випадків зменшити обсяг оперативного втручання і одночасно досягти хороших віддалених результатів.
Найбільш часто в лікуванні раку молочної залози використовуються два наступні комбінації хіміопрепаратів:
I лінія
CMF :
циклофосфамід 100 мг/м2 всередину щодня з 1-го дня з 14-ї,
метотрексат 40 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й і 8-й день,
флуороурацил 600 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й і 8-й день,
повторення кожні 4 тижні ( інтервал 2 тижні) курсу,
CAF :
циклофосфамід 100 мг/м2 всередину або внутрішньом’язово з 1-го дня з 14-ї,
доксорубіцин 30мг /м2 внутрішньовенно в 1-й і 8-й день,
флуороурацил 500 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й і 8-й день,
повторення курсу кожні 4 тижні
2 лінія
(МММ):
мітоміцин С 8 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день,
мітоксантрон 8 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день,
метотрексат 30мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день,
повторення кожні 5 тижнів,
АТ:
доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1 день, потім
доцетаксел 75 мг/м2 внутрішньовенна інфузія 1 година 1 день
перерва 3 тижні.
Токсичність хіміотерапії
Хіміотерапія загрожує токсичними ускладненнями, які передбачають специфічне лікування.
Миелодепрессия, одне з найбільш частих і грізних з них, полягає в пригніченні продукції лейкоцитів (лімфоцитів і гранулоцитів), тромбоцитів і еритроцитів. Використовують переливання крові та її складових, кортикостероїди. Специфічним і досить надійним є використання колонієстимулюючих факторів (молграмостим, ленограстим, филграстим). При розвитку тяжкої тромбоцитопенії рекомендується переливання тромбоцитарної маси або свіжої крові.
Застосування доксорубіцину, метотрексату, циклфосфамида часто ускладнюється анемією. Лікування полягає у використанні препаратів заліза, вітамінів груп В і С. Ураження слизових оболонок (стоматит, ентерит, коліт) пов’язано з прийманням метотрексату і фторурацилу, рідше — доксорубіцину. Профілактика полягає в гігієні порожнини рота, посасывании кубиків льоду при сеанси хіміотерапії. При застосуванні метотрексату ефективний кальцію фолінат. Рекомендуються полоскання порожнини рота нітрофуралом, риванолом, розчином курячого білка, відваром ромашки, шавлії, змазування метиленовим синім, маслом обліпихи, шипшини. При токсичних ентероколітах ефективний лоперамід.
При нудоті і блювоті (диспепсичний синдром) частіше всього використовується метоклопрамід (у високих дозах). З цією ж метою можуть застосовуватися і інші препарати: галоперидол, аміназин, дексаметазон, метилпреднізолон, діазепам та антагоністи 5-НТЗ-рецепторів серотоніну, т. зв. сетроны (ондансетрон, гранісетрон). При вираженій діареї виникає необхідність у призначенні соматостатину або октреотиду.
Антрациклинам притаманна кардіотоксичність. Для її зменшення максимально допустима доза цих препаратів не повинна перевищувати 550 мг/м2 за весь період лікування. Токсичне ураження легенів виникає рідше і пов’язане з великими курсовими дозами метотрексату, доксорубіцину та циклофосфаміду.
Нейротоксичність носить спорадичний характер і відзначається при швидкому введенні препаратів.
Алопеція (випадіння волосся) не загрожує життю хворих, але завдає психологічну травму, іноді будучи причиною відмови від лікування. Для її профілактики на час маніпуляції рекомендується накладати лід на волосяний покрив голови (починаючи за 10 хвилин до введення хіміопрепарату і закінчуючи через 20 хвилин після нього). Ураження підшкірної жирової клітковини і шкіри в разі пошкодження вени небезпечно при введенні антрациклинов і таксанов. Необхідно, не чекаючи скарг, припинити введення препарату та, не виймаючи голки, відсмоктати, наскільки можливо, введену рідину і кров. Після цього через цю ж голку необхідно ввести до 50 мг гідрокортизону або до 4мг дексаметазону, а також 5 мл 4,2 % р-ра бікарбонату натрію. Тільки після цього можна видалити голку. Після виконання всіх зазначених маніпуляцій кінцівку иммобилизируется на 1-2 доби. До місця пошкодження прикладається холодний компрес (пакет з льодом) на 24 години. Здійснюється аплікація 1% гідрокортизонової мазі. При перев’язках дотримується стерильність.
Суттєво зменшити інтенсивність і частоту побічних ефектів дозволяє правильна організація проведення хіміотерапії, що є важливим і ефективним методом лікування в будь-якій стадії РМЗ.
Medicus Amicus 2002, #6, #1
