Клініко-мікробіологічні обґрунтування вибору антибактеріальних препаратів при загостренні хронічного бронхіту

С. В. Яковлєв

Московська медична академія ім. І. М. Сеченова

Хронічний бронхіт (ХБ) відноситься до найбільш частих інфекцій в амбулаторній практиці. На відміну від гострого трахеобронхіту, що викликається переважно різними вірусами, в етіології загострення ХБ переважають бактеріальні збудники.

У більшості проведених епідеміологічних досліджень відзначено, що найбільш актуальними збудниками захворювання є Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis. На частку цих трьох збудників припадає 2/3 всіх випадків загострення ХБ. Рідше зустрічаються інші мікроорганізми — Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Певну роль в етіології ХБ можуть грати і атипові внутрішньоклітинні мікроорганізми — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, однак набагато меншу порівняно з позалікарняної пневмонією.

При розробці програми раціонального вибору антибактеріальних препаратів при загостренні ХБ необхідно оцінити декілька важливих моментів: частоту виділення збудників ХБ, їх чутливість до антибіотиків, а також можливості застосування тих чи інших антибактеріальних препаратів з точки зору їх порівняльної ефективності і безпеки. Передусім слід зупинитися на характеристиці основних збудників, що викликають загострення ХБ.

Haemophilus influenzae

Є найчастішим збудником загострення ХБ у хворих всіх вікових груп. Цей мікроорганізм виділяється в 25-40% випадків захворювання. Основний механізм стійкості H. influenzae пов’язаний з продукцією ферментів b-лактамаз, які руйнують деякі b-лактамні антибіотики — природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I покоління, частково — цефаклор. b-Лактамази, що продукуються H. influenzae, ефективно придушуються інгібіторами (клавуланова кислота, сульбактам), тому високу активність проявляють інгібітор-захищені пеніциліни, зокрема, амоксицилін/клавуланат. Серед інших b-лактамів ефективні цефалоспорини II-III покоління. Частота продукції b-лактамаз у H. influenzae, за даними Європейського многоцентрового дослідження Alexander Project, становить від 1 до 26%, в середньому 15%, проте є істотні міжрегіональні відмінності. У Росії серйозні дослідження по оцінці антибиотикочувствительности H. influenzae не проводилися, на підставі обмежених спостережень є дані, що в московському регіоні частота розповсюдження b-лактамаз у цього мікроорганізму становить менше 10%.

Таблиця 1. Етіологічна структура загострення ХБ

Таблиця 2. Емпірична антибактеріальна терапія загострення ХБ

При інфекціях, спричинених штамами H. influenzae, не продукують b-лактамази, надійної ефективністю володіють амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін), які можна вважати засобами вибору, так як по ефективності вони не поступаються інгібітор-захищених пеніцилінів та цефалоспоринів II покоління.

Чутливість H. influenzae до інших антибактеріальних препаратів варіює. Висока чутливість зберігається до фторхінолонів і доксицикліну (частота стійких штамів менше 1%), дещо менша — до ко-тримоксазол (частота стійких штамів в Європі становить від 6 до 35%, в середньому близько 13%).

Хоча більшість штамів H. influenzae чутливі до макролідних антибіотиків, ці препарати не можна розглядати як ефективні засоби щодо цього мікроорганізму. Це пов’язано з тим, що для макролідів характерні прикордонні значення МПК щодо H. influenzae (від 1 до 8 мг/л). Концентрації макролідних антибіотиків у крові, мокротинні і тканинах бронхолегеневої системи, як правило, нижче значень МПК щодо H. influenzae, що не дозволяє розраховувати на ерадикацію збудника. Це характерно для всіх макролідів, у тому числі азитроміцину, який розглядається як активний in vitro відносно H. influenzae. Дане твердження знайшло підтвердження у клінічному дослідженні, в якому було показано, що на фоні застосування азитроміцину не досягається ерадикація збудника з порожнини середнього вуха у хворих з гострим отитом (R. Dagan, 1997).

Streptococcus pneumoniae

Є другим по частоті збудником загострення ХБ (15-30%). Пневмококи облают різноманітними механізмами стійкості до антибіотиків. В останні роки спостерігається неухильна тенденція наростання стійкості пневмококів до пеніцилінів і деяких інших антибіотиків. У Європі частота стійких до пеніциліну штамів пневмококів в різних регіонах коливається від 0 до 32%, наводяться дані і про більш високому рівні резистентності (до 60%). У нашій країні дані про стійкість пневмококів до пеніциліну обмежені. За даними С. В. Сидоренко (1999), в Москві 5% пневмококів є високоустойчіви до пеніциліну, 32% характеризуються проміжною стійкістю.

Пенициллинрезистентные штами S. pneumoniae, як правило, стійкі також до аминопенициллинам, цефалоспоринів і і II покоління; зазвичай зберігають активність цефалоспорини III-IV покоління і карбапенемы. Стійкість до пеніциліну часто асоціюється зі стійкістю до макролідів, тетрациклінів, ко-тримоксазол. Інгібітор-захищені пеніциліни в цьому випадку не мають переваг перед амоксициліном, так як механізм стійкості пневмококів пов’язаний не з продукцією b-лактамаз, а з модифікацією мішені — пеніцилінозвязуючих білків.

Інтерес викликає той факт, що пеніциліни і цефалоспорини зберігають на сьогоднішній день ефективність при інфекціях дихальних шляхів, викликаних пенициллинрезистентными штамами пневмокока. Наприклад, при бронхітах пневмококової етіології високу ефективність виявляє амоксицилін у великих дозах (3 г в добу) незалежно від чутливості збудника до цього препарату.

Набагато більш важливим є проблема стійкості пневмококів до інших антибактеріальних препаратів, наприклад, макролідів, так як в цьому випадку стійкість до антибіотика може супроводжуватися неефективністю лікування. Частота стійкості пневмококів до макролідів в Європі становить в середньому близько 20%, досягаючи в деяких країнах 40%. Є дані, що частота стійкості пневмококів до макролідів в Москві становить 12%. Частина штамів S. pneumoniae, стійких до 14-членным макролідів (еритроміцину, кларитроміцину, рокситромицину), можуть зберігати чутливість до 16-членным макролідів (спирамицину, мидекамицину). Яке це може мати клінічне значення, сказати складно, так як клінічна оцінка цих відмінностей не проводилася.

В даний час можна стверджувати, що макролідні антибіотики не є оптимальними засобами для лікування пневмококових інфекцій.

Слід також відзначити високий рівень стійкості пневмококів до ко-тримоксазол. В різних країнах Європи частота стійких штамів стабільно становить 30-40%. Стійкість пневмококів до тетрациклінів також досить велика — близько 20%.

Аміноглікозидні антибіотики (зокрема, гентаміцин) не мають природної активністю стосовно пневмококів і тому не можуть розглядатися в якості ефективних засобів для лікування позалікарняних інфекцій дихальних шляхів.

Фторхінолони I покоління (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) володіють низькою природною активністю відносно пневмококів. Незважаючи на те, що, за даними Європейського дослідження Alexander Project, стійкість S. pneumoniae до офлоксацину не велика (1-6%), із-за низької активності ці препарати не можуть бути рекомендовані для лікування пневмококових інфекцій дихальних шляхів. Перспективні в цьому відношенні нові препарати — фторхінолони II покоління мають підвищену антипневмококковой активністю. До них відносяться моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин та інші, однак їх поява в клінічній практиці очікується через 1-2 роки.

Moraxella catarrhalis

Значення цього мікроорганізму в етіології бронхітів і інших інфекцій дихальних шляхів дискутабельно і, по всій видимості, декілька переоцінюється. У будь-якому випадку лікування інфекції, спричиненої M. catarrhalis, не представляє будь-яких складнощів. Хоча приблизно 90% штамів цього мікроорганізму продукують b-лактамази, останні ефективно придушуються інгібіторами, у зв’язку з чим високоефективний амоксицилін/клавуланат. Серед інших антибіотиків високу природну активність відносно M. catarrhalis виявляють цефалоспорини ІІ-ІІІ покоління, фторхінолони, макроліди, тетрацикліни, ко-тримоксазол.

Staphylococcus aureus

Стафілококи є нечастими збудниками ХБ, проте їх значення може зростати у пацієнтів похилого віку та при наявності бронхоектазів (див. далі).

Стафілококи виявляють високий рівень природної чутливості до b-лактамів, причому найменші значення МПК характерні для природних і аминопенициллинов. У рядку цефалоспоринів від I до III покоління активність дещо знижується, проте реального клінічного значення це не має. Винятком є оральні цефалоспорини цефтибутен і цефіксим, які практично позбавлені антистафілококовий активності.

У той же час рівень набутої резистентності стафілококів до природних пеніцилінів і аминопенициллинам, пов’язаної з продукцією b-лактамаз, досить висока (60-80%), що робить ці препарати неефективними при стафілококових інфекціях. Стафілококові b-лактамази ефективно придушуються інгібіторами, що забезпечує високу активність захищених пеніцилінів (амоксицилін/клавуланат). Також стабільні до стафілококових b-лактамаз цефалоспоринові антибіотики.

Найбільш важливою сучасною проблемою стафілококових інфекцій є збільшення частоти штамів S. aureus, стійких до метициліну (оксациллину), однак при позалікарняних інфекціях дихальних шляхів ці штами практично не зустрічаються. Іншою істотною проблемою є збільшення резистентності S. aureus до макролідних антибіотиків, причому відносно деяких штамів стафілокока, стійких до 14-членным макролідів і азитроміцину, можуть зберігати активність 16-членні макроліди.

Enterobacteriaceae

Значення цих мікроорганізмів в етіології бронхітів невелика. Однак у деяких клінічних ситуаціях (наприклад, літній вік, супутні захворювання) їх роль може зростати. Серед них найбільше значення мають Klebsiella pneumoniae і Escherichia coli. Основний механізм стійкості цих мікроорганізмів пов’язаний з продукцією плазмідних β-лактамаз широкого спектра і розширеного спектру. У першому випадку руйнуються природні і напівсинтетичні пеніциліни і цефалоспорини I покоління; активність зберігають інгібітор-захищені пеніциліни і цефалоспорини II-III покоління. У другому випадку руйнуються всі пеніциліни і цефалоспорини; активність серед b-лактамів зберігають тільки карбапенемы і в частині випадків інгібітор-захищені пеніциліни. У той же час слід зазначити, що штами ентеробактерій, які продукують b-лактамази розширеного спектру, найбільш часто виділяються в стаціонарах і у позалікарняних умовах зустрічаються рідко. Серед інших груп антибактеріальних препаратів найбільш високу активність у відношенні Enterobacteriaceae виявляють фторхінолони.

Етіологічна структура бронхітів

У більшості фармакоэпидемиологических досліджень ХБ вивчалися етіологічна структура захворювання і чутливість збудників до антибіотиків без урахування особливостей перебігу захворювання. В той же час є дані, що вік хворого, тяжкість захворювання, наявність ускладнень можуть впливати на етіологію захворювання.

Нами вивчена етіологічна структура захворювання у 80 хворих із загостренням ХБ, причому дані проаналізовані з урахуванням віку хворих, тяжкості захворювання та наявності ускладнень (табл.1).

У хворих молодого і середнього віку з нетяжким перебігом захворювання в етіології переважають гемофільна паличка і пневмокок, інші мікроорганізми мають менше значення. У той же час у хворих літнього віку (як правило, з наявністю супутніх захворювань) значно збільшується частота виділення грамнегативних бактерій, насамперед K. pneumoniae, E. coli. При тяжкому перебігу захворювання (частота інфекційних загострень більше 2 разів на рік) або при наявності бронхоектазів в етіологічній структурі переважають Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa, що слід враховувати при виборі оптимальної антибактеріальної терапії.

Програма антибактеріальної терапії ХБ

Вибір оптимального антибактеріального препарату початкової емпіричної терапії повинен ґрунтуватися на даних про частоту виділення збудників та їх чутливості до препаратів. З урахуванням викладених даних може бути запропонована програма вибору антибіотиків (табл. 2).

При нетяжкий перебіг ХБ у хворих молодого і середнього віку препаратами вибору є амінопеніциліни, не поступаються за клінічної ефективності захищених пеніцилінів та цефалоспоринів II покоління. Це пояснюється досить високою активністю препаратів щодо основних збудників бронхіту у цій групі хворих — пневмокока та гемофільної палички. Також ефективні доксициклін і ко-тримоксазол, однак слід враховувати зростаючу в останні роки стійкість основних збудників до цих препаратів. Можливість і доцільність застосування макролідів при бронхіті обговорювалася раніше.

У хворих літнього віку або при частих загостреннях в етіології захворювання набувають значення Enterobacteriaceae, що необхідно враховувати при плануванні антибіотикотерапії. Незахищені амінопеніциліни мало ефективні у цих хворих. У цьому випадку оптимальними препаратами слід вважати амоксицилін/клавуланат і цефуроксим аксетил, які виявляють найбільш високу активність у відношенні всіх зазначених патогенів. Амоксицилін/клавуланат в даний час розглядається в якості стандарту лікування бронхітів.

У хворих з бронхоектазами в програму антибактеріальної терапії бажано включати препарати з антипсевдомонадной активністю. Оптимальними засобами є фторхінолони, які можливо застосовувати як всередину, так і парентерально. У важких випадках у госпіталізованих хворих можливо парентеральне застосування цефалоспорину III покоління цефтазидиму.