Клінічна мікробіологія і хіміотерапія на рубежі століть

Е. Н. ПАДЕЙСКАЯ, доктор медичних наук

Друга половина XX століття ознаменувався великими (і це не перебільшення) успіхами в області лікування різних інфекцій, в першу чергу бактеріальних, потім мікозів і протозойних захворювань і нарешті — частково вірусних інфекцій. Ці успіхи за значенням відповідають найважливішим досягненням науки нашого століття.

Практичний лікар вже не уявляє собі успішного лікування інфекційно-запальних процесів, і особливо тяжких інфекцій без застосування активних антимікробних засобів. Ці препарати називаються хіміотерапевтичними, а етіотропна (причинний) терапія інфекцій хіміотерапією. За останні роки хіміотерапія стала самостійним, дуже важливим розділом науки про ліки. Це визначається досягнутими за останні 50 років успіхами в галузі загальної та клінічної мікробіології; у вивченні закономірностей виникнення та перебігу інфекційних захворювань; у створенні дуже великого числа високоефективних антимікробних препаратів; у вивченні механізмів їх дії на мікробну клітину і механізмів, що визначають розвиток до них резистентності у мікроорганізмів, а також широкими клінічними дослідженнями по розробці оптимальних схем і режимів хіміотерапії різних інфекцій.

Які основні досягнення мікробіології та хіміотерапії, які забезпечили успіхи в лікування інфекцій?

Вдосконалення методів культивування, виділення і ідентифікації мікроорганізмів, успіхи біохімії і генетики, визначення структури і функції ДНК, РНК та інших компонентів мікробної клітини, відкриття електронного мікроскопа і можливість вивчення ультраструктури об’єктів, недоступних для дослідження в світловому мікроскопі, — все це принципово розширило уявлення про можливі збудники інфекцій, особливості їх будови та властивості. Сьогодні розглядаються такі, різні по властивостях, групи патогенів, що викликають інфекційні захворювання, — пріони , віруси, бактерії, гриби і протозоа.

Пріони, або пріонові білки, — новітній клас інфекційних агентів (розшифровка їх природи відноситься до початку 80-х років) — дрібні білкові структури, позбавлені нуклеїнових кислот, здатні за певних умов трансформуватися, набувати високу стійкість до дії ферментів, фізичних і хімічних факторів, виявляти інфекційні властивості, пошкоджуючи нервову тканину з утворенням так званих губчастих структур без класичної запальної реакції. Вони є причиною особливих «повільних інфекцій» (дуже тривалий інкубаційний період – місяці, роки; прогресуючий перебіг; незвичайність ураження тканин і неминучий смертельний результат). У людей описано чотири пріонних захворювань, з яких найбільш відома хвороба Крейтцфельдта-Якоба, або губчастий енцефаліт.

На відміну від пріонів віруси — найменші за розмірами патогени, які мають у структурі одну з двох типів нуклеїнових кислот ДНК або РНК; відповідно, розглядають ДНК-РНК віруси. Це — облігатні внутрішньоклітинні патогени, репродукція яких залежить від клітин господаря (рослини або макроорганизмы). Ідентифіковано багато різних вірусів, що викликають хвороби у людини.

Особливістю хіміотерапії є непросте взаємодія в інфікованому організмі трьох факторів (класична тріада): збудника інфекції, організму хворого і хіміотерапевтичного препарату. Останній повинен характеризуватися виборчим дією на клітини мікроорганізму, не ушкоджуючи клітини організму хворого. Вивчення реакцій макроорганізму визначило вкрай важливу роль імунної системи у хіміотерапевтичному ефекті.

Поки успіхи у вивченні природи пріонних і вірусних захворювань не йдуть паралельно створенню ефективних хіміотерапевтичних препаратів для їх лікування. Ця проблема переходить в XXI століття, хоча певні успіхи в лікуванні герпес-вірусних інфекцій та грипу вже досягнуті. Інтенсивно ведуться дослідження з пошуку препаратів для лікування Сніду. Основні досягнення в боротьбі з вірусними інфекціями пов’язані з успішним профілактичним застосуванням вакцинних препаратів.

Бактерії крупніше вірусів, доступні для звичайної світлової мікроскопії, мають у своїй структурі одночасно ДНК і РНК, розмножуються поперечним бінарним діленням. За останні роки, з одного боку, виділені та ідентифіковані нові представники бактерій (у тому числі патогенні для людини), з іншого — дещо змінені підходи до їх класифікації. В даний час до бактерій відносять велику групу мікроорганізмів — «справжні» бактерії, тобто раніше добре відомі різні сімейства аеробних або анаеробних бактерій, паличкоподібні, кокові грамнегативні і грампозитивні, потім спириллы, мікобактерії, хламідії і рікетсії. Ці мікроорганізми або культивують на штучних поживних середовищах («істинні» бактерії, мікобактерії, мікоплазми), або розмножуються і виживають тільки в цитоплазмі інфікованих клітин ссавців (так звані внутрішньоклітинні мікроорганізми — хламідії, рикетсії, бартонеллы).

Безсумнівні великі успіхи в терапії бактеріальних захворювань. Високоефективні препарати розроблені більш ніж в 20 різних класах хімічних речовин:

структури, отримані тільки шляхом хімічного синтезу (синтетичні препарати);

сполуки, які є продуктами життєдіяльності мікроорганізмів (природні антибіотики);

сполуки, які отримані на основі природних антибіотиків шляхом хімічної модифікації (напівсинтетичні антибіотики).

Антимікробна активність всіх цих препаратів залежить не від способу одержання, а тільки від їх хімічної будови та фізико-хімічних властивостей. Їх значення визначається спектром і рівнем антимікробної дії і, що не менш важливо, токсикологическими властивостями і переносимістю хворими.

Найважливішими досягненнями є розшифровка механізмів їх дії на мікробну клітину (див. табл.) та визначення механізмів розвитку стійкості бактерій до цих препаратів. Вивчено важливі закономірності розвитку резистентності у клінічних штамів бактерій. Проблема резистентності в даний час знаходиться в центрі уваги хіміотерапевтів — у ряді випадків вона виявляється суттєвою перешкодою для успішної хіміотерапії і саме тому стимулювала пошуки нових антимікробних препаратів. Ці дослідження йшли шляхом модифікації вже відомих хімічних структур, пошуку нових оригінальних класів хімічних речовин з антимікробною активністю, розроблялися також комбіновані препарати, коли посилення активності забезпечувалося сумація чи потенціюванням ефекту або пригнічення активності тих ферментів мікробної клітини, які могли інактивувати дію хіміотерапевтичного препарату. В останньому випадку найбільш сучасними високоефективними комбінованими препаратами є поєднання бета-лактамів з інгібіторами бета-лактамаз (наприклад, комбінація амоксициліну з клавуланової кислоти — препарат аугментин).

Значні успіхи досягнуті у вивченні захворювань, викликаних патогенними грибами і найпростішими; морфологічно (в порівнянні з бактеріями) це — більш великі і складніше організовані клітинні структури з чітко диференційованим ядром. Створені ефективні протигрибкові та противопротозойные препарати. Найбільше значення, виходячи зі ступеня активності, спектру дії та переносимості, в даний час мають препарати групи азолів — імідазоли, триазолу (кетоконазол, ітраконазол, фторконазол і деякі інші). В рамках цієї передмови, на жаль, немає можливості більш докладно розглянути ці досягнення.

Розвиток хіміотерапії пов’язана з розробкою методів клінічного вивчення хіміотерапевтичних препаратів. З метою найбільш об’єктивної оцінки ефективності і доказів переваги нових препаратів у порівнянні з відомими (в даний час це обов’язкова умова) розроблено принципи та схеми клінічної апробації на основі порівняльних контрольованих дослідженні при строгому виконанні всіх умов і критеріїв оцінки, включаючи информируемость та згода хворого на застосування нового препарату на стадії вивчення. Ці міжнародні правила отримали назву «якісна клінічна практика (GCP — Good Clinical Practice) і складаються з чотирьох фаз (стадій) вивчення препаратів після детального до клінічного (експериментального) вивчення.

Цей номер журналу розповідає про успіхи і проблеми в області бактеріальних захворювань. Раціональної терапії широко поширених інфекцій дихальних шляхів (ІДП) присвячені статті професорів А. В. Синопальникова і В. К. Таточенка. До теперішнього часу на підставі досягнень мікробіології добре изучны спектр і переважні збудники ІДП в залежності від локалізації процесу (верхні і нижні ДП), епідеміологічних та соціальних факторів (позалікарняних та госпітальні пневмонії). Це багато в чому визначило успіх емпіричної терапії на ранніх стадіях хвороби. Не менш важливим є питання раціональної терапії гострих інфекцій верхніх дихальних шляхів, особливо в педіатрії. Необхідно уникати невиправданого призначення антибактеріальних препаратів при вірусної етіології захворювання.

Успіх чення залежить від точності і правильності діагнозу. Для лікаря будь-якої спеціальності завжди залишається складною диференціальна діагностика, тому особливий інтерес представляє стаття професора В. Б. Бєлобородова про лихоманках неясної етіології (ЛНЭ). В роботі розглянуті практично всі вкрай складні питання цієї проблеми і методичні підходи до постановки правильного діагнозу. Безсумнівно, що до особливих труднощів діагностики, крім ЛНЭ, відноситься розпізнавання «повільних інфекцій». Проблема лікування тяжких інфекцій розглядається докладно в статті професора М. Н. Зубкова на прикладі терапії ендокардитів. Автор рекомендує алгоритми і схеми лікування цього серйозного інфекційного захворювання в залежності від збудника, локалізації ураження, гостроти і тривалості процесу і причин розвитку ендокардиту. Питання про «нових» бактеріальних захворюваннях представлений в статті професора В. С. Тартаковського на прикладі легіонельозу, збудник якого відкрито в 1976 р. Розроблені спеціальні методи культивування легіонел та імунологічні та молекулярно-біологічні методи діагностики захворювання, що демонструють успіхи клінічної та молекулярної біології. Урогенітальні інфекції (УГІ) — одна з широко поширених серйозних проблем інфекційної патології. У статті професора А. С. Анкирской переконливо показано значення досягнень клінічної мікробіології для правильної діагностики і, відповідно, для лікування вагінітів і бактеріальних вагинозов. В роботі доктора медичних наук М. А. Гомберга розглянуто питання лікування УГІ, викликаних хламідіями. Для лікування таких інфекцій необхідні препарати, які добре проникають в клітини фагоцитарної системи. Нові макроліди, особливо пролонгованої дії, дозволяють успішно лікувати хламідіоз, причому не тільки локалізованої в урогенітальному тракті. Останні клінічні дослідження показують безсумнівне значення деяких фторхінолонів (офлоксацин, лрмефлоксацин) в терапії хламідійної інфекції різної локалізації, в тому числі у хворих на ревматизм і в офтальмологічній практиці.

Найважливіші групи антибактеріальних препаратів (успіхи за 50 років)