Ігор ЛАЛАЯНЦ
«Видатною хворобою», «падучій» або, як назвали її греки, епілепсією страждали Олександр Македонський і Цезар, Петро I і Наполеон. Як відомо, крім психотерапевтичного методу для лікування цього захворювання лікарі використовують медикаментозний і навіть нейрохірургічний, але разом з тим доводиться визнати, що надійних засобів проти цієї недуги немає. Патогенез таких станів, як говорять генетики, полиморфичен.
З подібним положенням справ сучасна медицина стикається постійно. Досить швидко з’ясувалося, що генетика інсулін незалежного діабету корінним чином відрізняється від діабету I типу, до виникнення пухлин можуть вести мутації близько тисячі генів, які вже відомі сьогодні, але ніхто не зможе дати гарантії, що врешті-решт мова не буде йти про десятки тисяч.
До цього необхідно додати «багатоликість» самого гена. В ембріональному стані якийсь ген може виконувати морфогенетическую функцію, визначаючи розвиток хребта або органу, а в дорослому стані той же ген виступає як ген-протектор, захищаючи клітини від пухлинної трансформації і організм від раку. Ось чому сьогодні так ускладнено дослідження і розуміння справжніх причин розвитку того або іншого захворювання, або істинного патогенезу: патологію ми бачимо, а генів в її основі не знаємо. І навряд чи істинний патогенез стане ясним до завершення програми повного прочитання генома людини, яке очікується на початку XXI століття. Але що ми все ж знаємо і сьогодні.
Нервова клітина, як і будь-яка інша, не в змозі підтримувати життєдіяльність без білкових ферментів, молекули яких можуть розташовуватися в мембранної оболонки і цитоплазмі, поєднуючи між собою різні частини клітинної структури. Особлива увага в даний час приділяється мембранних рецепторів і подмембранным ферментним комплексів.
Пригнічення активності «больових» нейронів здійснюється через блокування надходження іонів кальцію в клітину і калію з клітини. Це досягається за допомогою іонних каналів — білків мембрани, мають отвір — «пору», через яке здійснюється проведення іонів. Між рецептором і каналом є зв’язок у вигляді так званих G-білків.
Вони називаються так тому, що одержують енергію за рахунок розщеплення гуанозин-трифосфату (ГТФ), завдяки чому можуть регулювати ферментні системи, відповідальні за роботу тих же каналів, а отже, і збудження нейронів. Одним з таких ферментів є фосфоліпаза С — PLC. Корейським вченим з Пусанском університету вдалося вимкнути миша ген бета-субодиниці PLC, внаслідок чого порушились зв’язок рецепторів з їх клітинними «мішенями» і нормальна передача сигналів в нейроні.
Рішення вимкнути саме бета-субодиницю було пов’язано з тим, що нейрохимики давно звернули увагу на її активність в корі головного мозку і особливо в гіпокампі, або звивині морського коника на підставі півкулі, який досить часто порушується морфологічно і функціонально при епілепсії різного генезу. В гіпокампі бета-субодиниця пов’язана з рецепторами такого активного передавача, як ацетилхолін, а в мозочку — з рецепторами глютамата (глютамінової амінокислоти), також потужного активатора нейронів.
У мишей з вимкненим геном PLC відзначається загибель мотонейронів, що веде до атаксії. Миші відстають у рості, помирають на 3-му тижні після народження на тлі епілептичного статусу: гипервозбуждение в гіпокампі за рахунок загибелі «стримуючих» нейронів, що містять соматостатин (нейрогормон, що регулює процеси росту); повторювані судоми всього тіла (тоно-клонічні). Ця картина дуже нагадує експериментальні судоми, викликані эпилептогенами.
Таким чином, виключення гена ферменту, відповідального в нейронах за розщеплення жирів, що вкрай необхідно для забезпечення нервових клітин енергією, призводить до плачевних результатів внаслідок переривання стимулюючого ацетилхолинового сигналу. Закінчується летальним результатом.
Велика роль і рецептора серотоніну — «речовини гарного настрою» в нашому мозку (вважається, що депресивні та нав’язливі стани викликаються саме його недоліком). Він також пов’язаний з G-білком і PLC, стимулюючи через них нейрон. Раніше було показано, що мутанти по рецептора серотоніну страждають від епілепсії. Але подібні дослідження за своєю точністю не йдуть ні в яке порівняння з дослідами, в яких вдається вимкнути потрібний ген.
Виявилося, що ген рецептора серотоніну по-різному віддає команди на синтез цього білка. Вчені університету Вандербілта в Нешвілі (штат Теннесі, США) виділили з підкоркових ядер щурів, керуючих рухом, ДНК рецептора. В одній з внутрішньоклітинних петель рецепторного білка є трійка амінокислот валін-серинвалин, наявність яких дуже важливо для функціонування рецептора.
Якщо амінокислоти в цьому місці замінюються на інші, наприклад в результаті мутацій, то ефективність взаємодії рецептора з його G-білком може зменшуватися в 10-15 разів, що призводить до розвитку эпилептогенного статусу. Причому заміна даних амінокислот може відбуватися на рівні не гена (ДНК), а його РНК-овою копії. Це новий механізм виникнення епілепсії на генетичному рівні. Цей результат підтверджується загибеллю мишей з вимкненим геном рецептора серотоніну, а також дією антагоністів даного рецептора.
У 1991 р. було зроблено відкриття абсолютно нового механізму виникнення генетичних захворювань. Мова йде про «експансії» трилітерних повторів нуклеотидів в ДНК, про спадкову розумової відсталості, пов’язаної з так званої фрагментарною Х-хромосомою. Це жіноча «статева» хромосома, на кінці якої за не зовсім ясним причин починає збільшуватися кількість повторів «літер» ген-коду: CAG, CTG, CGG і CCG. У нормі таких трійок не повинно бути більше 30-35, але в ряді випадків їх число «зашкалює» за сотню, а то й півтори. І тоді кінчик Х-хромосоми відламується, тобто вона фрагментується.
Зараз вже налічується більше десятка генетичних захворювань, пов’язаних з цим дивовижним явищем. У 1996 р. було відкрито, що при атаксії Фрідріха збільшується число трійок GAA. Атаксію можна вважати більш близьким «родичем» епілепсії, що і виявилося насправді, оскільки подібний механізм був відкритий і при міоклонічну епілепсію (за типом Унферрихта — Лундборга). Це рідкісне аутосомальное захворювання, його ген розташований не в статевій хромосомі. Цікаво, що він локалізується в знаменитій 21-й хромосомі, там же, де і ген синдрому Дауна і хвороби Альцгеймера. Ген епілепсії у даному випадку кодує інгібітор ферменту протеїнази — цистатин, який знижений і в лімфобластоідний клітинах при «неполадки» білої крові.
Більш детальний аналіз гена у пацієнтів виявив величезну инсерцию (вставку) в 600-900 «літер» генетичного коду — нуклеотидів, яка являла собою численні повтори, але не трійок, а додекамеров, або 12-членів CCCCGCCCCGCG! Ці повтори блокували не синтез білка, а регуляторну частина гена.
Це відкриття було зроблено в лабораторії генетики людини Женевського університету. Перевагою роботи швейцарських учених є те, що новий механізм виникнення епілепсії відкритий не в експерименті на лабораторних тваринах, а в двох сім’ях пацієнтів.
Звичайно, лікарів найчастіше доводиться стикатися з посттравматичної епілепсії, а також захворюваннями, викликаними органічним ураженням тієї чи іншої ділянки мозку. Тут вже не до відносно рідко зустрічаються генетичних порушень.
Але можна поглянути на проблему з іншого боку. Адже значно більша кількість людей перенесли черепно-мозкові травми, однак лише у невеликого числа постраждалих розвинулася після цього епілепсія. Коли доводиться стикатися з різною реакцією на одне і те ж зовнішнє вплив, то мова може йти тільки про генетичний поліморфізм популяції і «синдрому», що ми і маємо у випадку епілепсії.
На сьогодні виявлено лише кілька генетичних механізмів патогенезу цього стану. Але і цей короткий перелік показує, що проти епілепсії не може бути якогось єдиного ліки, оскільки «задіяні» не тільки різні гени, але і їх різні частини — кодують білок і регуляторні, до синтезу білка відношення не мають.
