фармакодинаміка і фармакокінетика в-адреноблокаторів

Фармакодинаміка

Механізм дії ББ пов’язаний з блокуванням Р-АР, що перешкоджає взаємодії з ними катехоламінів (адреналіну, норадреналіну) і призводить до ослаблення симпато-адреналовых впливів на виконавчі органи. ББ є конкурентними антагоністами, тому їх ефект звернемо і залежить від співвідношення концентрації ЛЗ і медіатора в області рецептора.

Серцево-судинна система

Під впливом ББ спостерігається:

1. Зниження частоти (негативний хронотропный ефект) і сили (негативнотільну інотропний ефект) серцевих скорочень, що супроводжується

   зменшенням серцевого викиду і хвилинного об’єму серця;

2. Уповільнення атріовентрикулярної провідності (негативну дромотропний ефект), зменшення збудливості міокарда шлуночків (негативнотільну батмотропный ефект);
3. Зниження АТ;
4. Зменшення потреби міокарда в кисні.

Дія ББ на периферичні судини є двофазним. Блокада₂-АР на початку прийому ББ призводить до спазму артеріол, який супроводжується збільшенням загального периферичного судинного опору (ЗПСО). При тривалому прийомі ББ ОПСС повертається до вихідного рівня або навіть знижується.

Тонус коронарних судин під впливом ББ незначно підвищується, однак подовження діастоли за рахунок зменшення ЧСС призводить до поліпшення коронарного кровопостачання. Крім того, при застосуванні ББ поліпшується коллатеральный кровотік, відбувається перерозподіл крові з кращої перфузією ішемізованих ділянок міокарда.

ББ викликають зниження тиску в системі ворітної вени, збільшення ємності венозного русла і зниження венозного повернення до серця.

Бронхи

Внаслідок блокади β2-АР бронхів ББ можуть провокувати бронхоспазм. Це характерно для пацієнтів з бронхіальною астмою, хронічною обструктивною хворобою легенів. Крім того, застосування неселективних ББ сніжет ефективність У₂-агоністів у таких пацієнтів. В умовах блокади β2-АР бронхів можливо ослаблення адекватної бронходилатації у відповідь на фізичне навантаження і у деяких осіб без ознак бронхолегеневої патології.

Метаболізм ліпідів

Під впливом ББ відзначається зміна ліпідного складу крові, що проявляється незначним підвищенням рівня тригліцеридів при одночасному зниженні рівня ЛПВЩ. Такі зміни найбільш виражені в перші місяці регулярного прийому і зменшуються при тривалому застосуванні ББ. Однак, незважаючи на спостерігається атерогенный зрушення в липидограмме, здатність ББ посилювати прогресування атеросклеротичних уражень у судинах не отримала чітких підтверджень у контрольованих клінічних дослідженнях.

Метаболізм вуглеводів

Вплив ББ на вуглеводний обмін зумовлено блокадою β2-АР (3-клітин підшлункової залози, що регулюють секрецію інсуліну, а також β2-АР скелетних м’язів і, можливо, печінки, які відповідальні за мобілізацію глюкози в системний кровотік у відповідь на гіпоглікемію. Тому при застосуванні ББ може спостерігатися зниження секреції інсуліну і пов’язане з цим підвищення базального рівня глюкози, а також збільшення частоти гіпоглікемічних реакцій у пацієнтів з інсулін-залежним цукровим діабетом (СД). Крім того, ББ можуть маскувати клінічні симптоми гіпоглікемії (тахікардія, тремор), утруднюючи своєчасну діагностику цього стану.

Інші ефекти

ББ викликають зменшення секреції реніну клітинами ПІВДНЯ нирок і, відповідно, послаблюють активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), знижують продукцію внутрішньоочної і слізної рідини, підвищують тонус маткової мускулатури. ББ володіють здатністю гальмувати агрегацію тромбоцитів і їх адгезію до стінки судин, незначно підвищують рівень калію в сироватці крові внаслідок блокування транспорту іонів калію з екстрацелюлярного простору всередину клітини. З гальмуванням секреції КА в гіпоталамусі, зумовлену блокадою пресинаптичних β2-АР, в останні роки зв’язується кардиопротективное дію деяких ББ.

Вплив на нирковий кровотік неоднозначно і може різнитися в окремих – ББ. Так, при застосуванні пропранололу спостерігається зниження ниркового кровотоку і клубочкової фільтрації (КФ). У той же час більшість селективних ББ лише злегка порушують або взагалі не роблять істотного впливу на нирковий кровообіг, а, наприклад, надолол, навпаки, покращує його.

Таблиця 2. Фармакодинамічні характеристики деяких β-блокаторів

* По відношенню до активності пропранололу, прийнятої за 1.0; ** НД – немає даних

Таблиця 3. Класифікація Р-блокаторів за поколінням

Фармакокінетика

Незважаючи на схожу хімічну структуру, ББ мають суттєві відмінності щодо ступеня абсорбції в ШКТ, вираженості пресистемного метаболізму, розчинності в жирах, проникнення в органи і тканини, зв’язування з білками плазми, метаболізму та екскреції з організму (табл. 4).

Однією з найбільш важливих характеристик ББ є їхня здатність розчинятися в жирах і воді. Згідно з цією властивістю ББ можна розділити на 3 групи: 1) ліпофільні, 2) гідрофільні, 3) ліпо – і гідрофільні (амфофильные). Особливості розчинності впливають на фармакокінетику (ФК) та індивідуальний вибір препаратів.

Ліпофільні ББ (метопролол, пропранолол, бетаксолол та ін) швидко і майже повністю (>90%) всмоктуються в ШКТ. Однак їх біодоступність може істотно знижуватися внаслідок пресистемного метаболізму. Велика частина ліпофільних ББ (від 80 до 100%) метаболізується в печінці і виводиться нирками у вигляді неактивних метаболітів.

Активність печінкового метаболізму ліпофільних ББ має дозозалежний характер (знижується при збільшенні дози), змінюється у курців, при одночасному застосуванні індукторів (рифампіцин, фенобарбітал, звіробій і ін) або інгібіторів (циметидин, хлорпромазин, грейпфрутовий сік та ін) мікросомальних ферментів печінки. Крім того, вираженість ефекту першого проходження має значну індивідуальну вариабильность, що зумовлює суттєві відмінності в ефективній добовій дозі одного і того ж ББ у різних пацієнтів.

Кліренс ліпофільних ББ зменшується при ХСН, цирозі печінки, що потребує корекції дози/кратності прийому ЛЗ у таких пацієнтів.

Гідрофільні ББ (атенолол, надолол, соталол і ін) не повністю (30-70%) і нерівномірно всмоктуються в ШКТ, мають більш тривалий період напіввиведення (Т]/₂), незначною мірою метаболізуються в печінці і виводяться нирками переважно у незміненому вигляді.

Таблиця 4. Фармакокінетичні характеристики деяких β-блокаторів

* В незміненому вигляді

Примітка: KB — лікарська форма з контрольованим вивільненням; НД — немає даних

При дозуванні цієї групи ББ необхідно брати до уваги функцію нирок. У разі суттєвого зниження КФ (< 40 мл/хв) необхідне зменшення дози і кратності прийому гідрофільних ББ.

Амфофильные ББ (бісопролол, ацебутолол, целипролол та ін) володіють здатністю розчинятися в жирах, так і у воді. За своїм ФК характеристиками вони займають проміжне положення між ліпо – і гідрофільними ББ.

Для їх елімінації з організму приблизно рівне значення має печінковий метаболізм і ниркова екскреція. Подвійний шлях елімінації дозволяє використовувати ці препарати без корекції дози як при патології печінки, так і при нирковій недостатності, а також віддавати їм перевагу у літніх. Крім того, для амфофильных ББ меншою мірою характерні лікарські взаємодії.

Різниця у фізико-хімічних властивостях визначає також ряд ФД особливостей ББ. Так як гідрофільні ББ гірше проникають через гематоенцефалічний бар’єр, вважається, що при їх застосуванні менше ймовірність розвитку НЛР з боку ЦНС (сонливість або безсоння, кошмарні сновидіння, галюцинації, депресія тощо). Ліпофільність певною мірою обумовлює наявність кардиопротективных властивостей у ББ. Так, у двох мета-аналізах (S. Yusuf з співавт., 1985; N. Freemande з співавт., 1999) у пацієнтів, які перенесли ІМ, виражене кардиопротективное дію було виявлено у ліпофільних або липо-/гідрофільних ББ (пропранолол, тимолол, метопролол, бісопролол та ін) незалежно від наявності чи відсутності у них селективності щодо pVAP і ВСА.