Статеві гормони яєчників сприяють циклічних змін ендометрію протягом репродуктивного періоду життя жінки. По мірі вікового зниження гормональної функції яєчників знижується й інтенсивність змін в ендометрії. Після менопаузи ендометрій переходить у фазу спокою, що триває до кінця життя жінки. В перименопаузі, коли коливання рівня гормонів стають непередбачуваними, можуть виникати ациклічні кровотечі. Аналогічні порушення можуть виникати у жінок, що використовують прогестини (міні-пілі) для контрацепції (в основному препарати тривалої дії). В ендометрії виділяють два шари — базальний і функціональний. У функціональному шарі, в свою чергу, виділяють компактний і губчатий шари. У нормі початку менструації функціональний шар відторгається, а базальний зберігається, за рахунок якого відбувається відновлення ендометрію протягом наступного циклу. Судини функціонального шару ендометрію відрізняються від судин інших органів структурою і унікальною здатністю швидко реагувати на дію гормонів. На судини базального шару гормони справляють незначний вплив.
Ендометрій є дуже чутливою мішенню для гормонів яєчників. Естрогени посилюють проліферацію клітин ендометрію. Прогестерон є антагоністом естрогенів, він викликає диференціацію клітин ендометрію в лютеїнової фази циклу і впливає на функцію диференційованих клітин. Загалом, естрогени як би готують ендометрій до дії прогестерону.
На тлі фізіологічного зниження функції яєчників і, відповідно, зменшення рівня естрогенів і прогестерону, після декількох років постменопаузи виникає атрофія ендометрія. Ознаки проліферації ендометрію в постменопаузі вважаються патологією.
У перименопаузі в ендометрії може спостерігатися як проліферація, гіперплазія, так і секреторні зміни і атрофія.
У постменопаузі тонкий ендометрій, атрофичный, без мітозів з компактною стромою, проте зберігається потенційна здатність до проліферації у відповідь на можливе підвищення рівнів ендогенних естрогенів, а також на екзогенні естрогени. Також зберігається здатність ендометрію стає неактивним при пролонгованому призначення прогестинів.
Ендометрій — основний орган-мішень для статевих гормонів.
Естрогени викликають проліферативні зміни в ендометрії, а прогестагени надають протилежний ефект. При використанні монотерапії естрогенами у жінок з маткою збільшується частота гіперплазії і раку ендометрія. Тому при природній менопаузі, тобто при наявності матки, показано використання комбінованої ЗГТ — циклічної або безперервної, в залежності від фази клімаксу. Монотерапія естрогенами призначається жінкам з хірургічною менопаузою після гістеректомії. Слід пам’ятати, що після високої надпіхвова ампутації матки, коли зберігається шийка матки — також призначається комбінована ЗГТ (див. препарати ЗГТ).
Кров’яні виділення на тлі ЗГТ
В даний час найбільш прийнятим в клінічній практиці є використання комбінованої ЗГТ (див. препарати ЗГТ) для жінок з інтактною маткою в двох режимах:
циклічна комбінована ЗГТ (2 – або 3-фазна);
безперервна комбінована ЗГТ.
Для жінок у перименопаузі перевага віддається циклічного режиму ЗГТ: протягом 21-28 днів призначається естроген і в останні 10-12-14 днів додається прогестаген. Це пояснюється тим, що в перименопаузі відзначаються флуктуації статевих гормонів. Тому, імітуючи «цикл», в першу чергу проводиться профілактика гіперпластичних процесів в ендометрії з допомогою прогестагенового. При циклічному режимі призначення ЗГТ передбачається виникнення «кровотечі відміни» або, так званої, менструально-подібної реакції. Призначаючи ЗГТ в циклічному режимі жінок в перименопаузі, переслідується мета — не пролонгувати «цикли», а проводити своєрідну профілактику гіперпластичних процесів в ендометрії.
При циклічному режимі призначення ЗГТ (див. препарати ЗГТ) передбачається виникнення «кровотечі відміни».
При циклічному режимі призначення естрогенів/прогестагенового, після 10-14 днів їх комбінованого впливу «у другу фазу», гістологічна картина ендометрія нагадує зміни в нормальному менструальному циклі. При використанні великих доз прогестагенового відбувається повна децидуализация строми з малими атрофічними залозами. Також може бути фіброз атрофічній строми з малими атрофічними залозами.
Біопсія ендометрію на тлі прийому циклічної ЗГТ показана в основному в двох випадках незалежно від даних УЗД:
рясне кровотеча «скасування»;
ациклічні кровотечі.
Комбінована безперервна ЗГТ (див. препарати ЗГТ) естрогенами з прогестагенами призначається жінкам у постменопаузі, через 2-3 роки після останньої менструації, коли флуктуація статевих гормонів практично припиняється.
На тлі безперервної ЗГТ, особливо в перші три місяці, можуть виникати ациклічні кров’яні виділення різної інтенсивності, а в подальшому їх частота значно зменшується і у більшості пацієнток відзначається аменорея.
Незважаючи на те, що в більшості випадків при ациклічних кров’янистих виділеннях виявляється атрофичный ендометрій, необхідно виключити патологію ендометрія, гіперплазію, поліп. Поліпи ендометрію необхідно виключити перед призначенням ЗГТ, оскільки вони не чутливі до прогестагенам, що входять до складу ЗГТ. Як показали дослідження, поліпи віддалені у жінок в постменопаузі, які отримували комбіновану ЗГТ, покриті ендометрієм у стадії проліферації або навіть гиперплазированным ендометрієм, а в ендометрії навколо поліпа при цьому виявлена атрофія.
Частота гіперплазії ендометрія при використанні безперервних комбінованих режимів ЗГТ залишається низькою при використанні тривалий час 5-10 років і більше.
Вкрай важливо дотримати всі необхідні правила перед призначенням ЗГТ (УЗД матки з визначенням товщини ендометрію). При появі кров’яних виділень у ранній фазі прийому прогестагену доцільно збільшити дозу прогестагену.
Традиційно ми більше говоримо про роль зниження дози прогестагенового, ніж про естрогенів. Але ж можливо і підвищення рівнів ендогенних естрогенів, особливо естрону, так як в постменопаузі рівень залежить від наступних факторів:
від стану жирової тканини (маси тіла);
куріння (більше 10 сигарет в день);
від дози екзогенних естрогенів (ЗГТ);
пролонговані цикли прийому естрогенів (70 днів) + 14 днів прогестагени;
при безперервному призначення естрогенів без гестагенів, у 70% беруть зазначається «кровотеча прориву»;
підвищення естрогенів (Е2) при гормонально-активної пухлини яєчників.
Згідно з даними клініки гінекологічної ендокринології НЦ Агіп РАМН циклічні кров’янисті виділення відзначаються у 85-93% жінок на тлі двох – і трифазному ЗГТ (Фемостон 2/10, Климент, Климонорм, Дивина, Фемостон, Трисеквенс та ін препарати ЗГТ). Відсутність циклічних кров’яних виділень на тлі дво – і трифазних препаратів для ЗГТ, як правило, вказує на атрофічні зміни в ендометрії. У постменопаузі на тлі безперервної комбінованої ЗГТ (Фемостон 1/5) ациклічні кров’яні виділення відзначені у 45% жінок протягом перших 2-2.5 місяців; у подальшому, до четвертого — шостого місяців частота виділень знижувалася і спостерігалася у 5-7% жінок.
З метою мінімізації побічних ефектів ЗГТ в останні роки відзначається тенденція до застосування низкодозированных естроген-гестагенів, які містять 1 мг естрадіолу в поєднанні з дидрогестероном (5 мг замість 10 мг) або з МПА (2,
5 мг замість 5-10 мг). Це дозволяє знизити частоту гіперплазії (<1%) і зменшити частоту кров’яних виділень.
При УЗД визначається подвоєна товщина ендометрія (М-Ехо в мм) оцінюється вид ендометрію, взаємне розташування і співвідношення ендометрія та міометрія. Загальноприйнятим є положення про те, що при М-Ехо — 5 мм не показано діагностичне вишкрібання перед призначенням ЗГТ. При товщині ендометрію 6-7 мм проводиться микрокюретаж (вакуумної кюреткой), а при товщині ендометрію більше 7 мм гістероскопію і діагностичне вишкрібання як «золотий стандарт» для контролю.
На тлі прийому ЗГТ враховується характер (тривалість, інтенсивність і частота) кров’яних виділень з допомогою «менструального календаря. Протягом перших 2 років прийому ЗГТ проводиться УЗД матки трансвагінальним датчиком кожні 6 місяців.
Контроль за станом ендометрію
Протягом певного часу обговорювалося питання про доцільність проведення біопсії ендометрію до і на тлі ЗГТ. Більшістю вирішено в якості контролю використовувати трансвагінальний датчик для УЗД. У сумнівних випадках проводиться «микрокюретаж» і за показаннями гістероскопія і діагностичне вишкрібання.
За даними великого дослідження з 518 жінок з товщиною ендометрія менше 5 мм лише у 14 (2,7%) була виявлена патологія ендометрію. Тому при товщині ендометрію менше 5 мм необхідність гістологічного дослідження ендометрію сумнівна.
За допомогою УЗД і гістологічного дослідження ендометрію у жінок, що отримували різні режими ЗГТ, показано, що при безперервної ЗГТ ендометрій більш тонкий і частіше атрофичный, ніж при циклічному ЗГТ. Цікаво, що при монотерапії естрогенами навіть при товщині ендометрію більше 7 мм, при гістологічному дослідженні не було виявлено патологічних змін.
