Яблучанский Н.І.
головний редактор «Medicus Amicus»
Остеоартроз, остеохондроз, спондилоартроз, ревматоїдний артрит, бурсит, тендиніт, подагра, системний червоний вовчак, васкуліт, ювенільний хронічний артрит, різноманіття інших захворювань сполучної тканини, менструальні спастичні реакції, мігрень, зубний і головний біль, запальні захворювання ока, міалгії, невралгії, післяопераційні болі, ниркова і печінкова колька, посттравматичне запалення м’яких тканин, ускладнення хіміотерапії злоякісних новоутворень … Всі ці названі і неназвані стану — аж ніяк не дитяча лічилка, і об’єднує їх успішне використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Вони — найбільш поширені лікарські засоби в клінічній практиці, лише в стаціонарі їх призначають 20% хворих з захворюваннями внутрішніх органів. На НПЗП припадає близько 5% всіх виписаних рецептів.
Золотий стандарт
Перші НПЗП — фенілбутазон та індометацин — впроваджено в клінічну практику з середини минулого століття. Слідом за ними послідувало лавиноподібне відкриття нових НПЗП — похідних арилпропионовой (1969), арилуксусной (1971) і эноликовой (1980) кислот. Ці препарати, на відміну від двох перших не тільки володіють високою ефективністю, але і, виявилося, мають набагато кращу переносимість. Модифікації в перерахованих класах кислот завершилися синтезом інших НПЗП. Пошук нових препаратів на цьому не зупинився і неухильно розширюється. Однак тільки диклофенак натрію, відкритий в 1971 році, став золотим стандартом, з яким порівнюються всі нові НПЗП. Причина проста — серед найбільш ефективних НПЗП він кращий з клінічної ефективності: впливу на якість життя пацієнтів, болезаспокійливого та протизапальній дії, переносимості, частоті побічних реакцій і вартості.
Біль як вона є
Біль придбана людиною в ході еволюції. Вона виникає при дії больових подразників, що викликають функціональні та/або органічні порушення в організмі, і являє собою його психофізіологічний стан, що реалізується на рівнях від простого відчуття і вегетативних реакцій до складних поведінкових актів, таких як сприйняття, мотивація і пам’ять.
Біль мобілізує. Проблеми, пов’язані з нею, стають першочерговими, а всі інші набувають підлеглий характер. Наприклад, більшість пацієнтів, в лікуванні яких препарати першої лінії — НПЗП, вперше звертаються до лікаря за допомогою саме у зв’язку з болем.
Больові імпульси формуються в больових нервових закінченнях (ноцицепторах), распроложенных в шкірі, тканинах підлягають, м’язах, суглобах і більшості внутрішніх органів, при інтенсивності дії подразників, що перевищує поріг больової чутливості. Больові відчуття виникають при дії на нервові закінчення медіаторів запалення (гістамін, серотонін, брадикінін, прозапальні цитокіни, простагландини, субстанція Р, ін), що вивільняються місцево тканинами у відповідь на екзогенні подразники або протікають у них патологічні процеси, найбільш часто запальної природи, з яких і почалася наша лічилка.
Больові імпульси передаються в спинний мозок чутливими аксонами через клітини гангліїв його задніх корінців. Перехресні спино-спинальні і межсегментарные волокна сприяють швидкій обробці інформації з передачею на вищерозміщені мозкові структури. Від згаданих гангліїв починаються спиноталамические шляхи, по яким інформація передається на нейрони специфічних ядер стовбура мозку і зорових горбів. З ядер зорових горбів вона надсилається на первинну соматочувствительную область кори головного мозку, але у сприйнятті болю беруть участь різні відділи як підкоркових утворень, так і кори мозку.
Спиноретикулоталамическая система опосередковує вегетативні реакції на біль, а спиноталамическая — через кору дає усвідомлення болю. Емоційне забарвлення і включення болі в пам’ять забезпечує лімбічна система. Висхідні больові шляху доповнюються спадними, які виконують функції придушення больової чутливості. Виходить, що виділяється в ревматології ноцицептивная, невропатичний і психогенна біль — не більш ніж модальності болю. Біль поділяють на гостру і хронічну. Хронічна біль втрачає приспособительное біологічне значення і відіграє важливу роль у прогресуванні захворювання.
Біль — проблема пацієнта і лікаря, і перші помічники тут НПЗП.
Запалення на прикладі остеоартрозу
Остеоартроз — одне з найпоширеніших запальних захворювань кістково-м’язової системи, зване на Заході, про що в «МА» згадувалося (N3, 2002), остеоартритом. Тому я вибрав його для розгляду в якості прикладу запалення. При остеоартрозі різними шляхами порушується стан утворюють суглоб тканин з переважанням деструктивних процесів над відновними і, як результат, відбувається пошкодження хряща. Деградація неклеточного матриксу хряща стимулюється звільня мононуклеарами синовіальної рідини провоспалительными металопротеїназам,
цитокінами (інтерлейкіни-1, 6, фактор некрозу пухлини-альфа), циклооксигеназой (ЦОГ) і ін. структурами. Мігруючі в місця пошкоджень мононуклеари стають основою запальних інфільтратів з розвитком хондрита і є «постачальниками» прозапальних цитокінів, хоча останні можуть секретироваться і самими хондроцитами. В запальний процес втягуються синовіальна оболонка і субхондральные кістки. Запалення стає хронічним, і у нього вже немає ні кінця, ні початку. Хрящ не іннервується, і біль при остеоартрозі — це результат і свідоцтво поширення процесу на периартикулярні тканини. З розвитком запалення в хрящі починаються незворотні зміни, і завдання лікаря — наскільки можливо уповільнити процес.
Перші лікарські засоби тут — НПЗП.
Perpetuum mobile
У 1775 році Французька академія наук прийняла рішення про заборону на розгляд будь-якого проекту «вічного двигуна». Якщо «вічним двигуном» є кожен з точки зору науки схоластичний проект, то його зразок у медицині — гіпотеза про ключовою в болю і запаленні ролі ЦОГ.
У 1971 р. J. Vane виявив, що протибольовий і протизапальну дію ацетилсаліцилової кислоти та індометацину супроводжується пригніченням активності ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ. Незабаром цей факт був покладений в основу ЦОГ-моделі фармакодинаміки НПЗП. Після того, як були виділені ізоформи ЦОГ-1 і ЦОГ-2, представлені повсюдно, але неоднаково розподілені в різних органах і тканинах, причому ЦОГ-1 були приписані конституціональні властивості, до захисту слизової шлунково-кишкового тракту включно, а ЦОГ-2 безпосередньо зв’язали, крім усього, з регуляцією запалення і болем, гіпотезу поклали в основу класифікації НПЗП, що дало імпульс пошуку нових їх класів з усе більш селективним пригніченням активності ЦОГ-2. НПЗП стали ділити на неселективні, селективні і специфічні. У медичному світі завітала ідея абсолютної переваги специфічних інгібіторів ЦОГ-2.
Результат — розроблені та впроваджені в практику спочатку селективні, а за ними і специфічні інгібітори ЦОГ-2. Однак, з одного боку, вони лише потіснили, але не витіснили неселективні НПЗП. З іншого, виявилося, платою за селективність стало зниження їх протибольовий та протизапальної активності. Причому при збільшенні доз цих препаратів властивості селективності все більш втрачаються.
З третьої — досвід клінічного впровадження одного з специфічних інгібіторів ЦОГ-2 рофекоксиба взагалі виявився невдалим.
Причина всьому — утопічність ЦОГ-моделі, цього perpetuum mobile протибольового і протизапальної дії НПЗП. Сьогодні ми точно знаємо, чого слід було очікувати. Зазначені дії НПЗП не обмежуються інгібуванням активності ЦОГ і виявляються набагато більш різнобічними і складними. У їх числі, наприклад, блокада ноцицептивных рецепторів по декількох каналах, зміна конформації G-білка, підвищення вмісту серотоніну, пригнічення синтезу нейрокининов, глютамата. Потенційними мішенями для НПЗП в центральній нервовій системі виявляються нейромедіатори порушення, зокрема глутамат, G-білки, серотонінергічні та опіатні шляху, а також поліаміни. І це тільки початок шляху — не дарма я детально зупинився на запаленні і патофізіології болю на прикладі остеоартрозу. Перегляд уявлень про фармакодинамике призвів до перегляду стратегій клінічного використання НПЗП, і повернення інтересу до неселективних пояснюється тепер не одними економічними мотивами. Можу послатися на включену в список рекомендованої літератури роботу В. А. Насонової, в якій вона прямо пише: «Порівняльне дослідження диклофенаку натрію в добовій дозі 150 мг та целекоксибу у дозі 200 мг показало, що клінічна ефективність, покращення функціонального стану суглобів у хворих на остеоартроз були однаковими для цих препаратів». У цій же статті автор підтверджує значення диклофенаку як «золотого стандарту» НПЗП і в нашому, тепер вже XXI столітті.
Обережності
У призначенні НПЗП потрібно проявляти обережність стосовно факторів, з якими зростає ризик розвитку побічних ефектів їх застосування: вік старше 65 років, жіноча стать, виразкова хвороба в анамнезі, прийом підвищує шлункову секрецію їжі, великі дози або одночасний прийом декількох препаратів, їх комбінація з глюкокортикоїдами, куріння, алкоголь, Н. pylory-інфекція.
Серед лікарів побутує помилкова думка про безпеку парентеральних, мазевых і ректальних в порівнянні з таблетованими формами НПЗП щодо можливості розвитку шлунково-кишкових ускладнень. Помилкове тому, що, по-перше, всі ефекти НПЗП незалежно від способу прийому — системні, по-друге, якщо враховувати перелічені фактори і в групах ризику ці препарати призначати на фоні блокаторів іонів водневої помпи,
ризик зазначених ускладнень мінімальний. У групах підвищеного ризику можливих ускладнень, однакових для більшості НПЗП, лікування бажано починати з найменшої рекомендованої дози, коли добова доза в еквіваленті диклофенаку натрію не перевищує 100 мг. Самі препарати потрібно приймати після їжі. Рекомендується утримуватися від вживання алкоголю, а при артеріальній гіпертензії контролювати рівень тиску, при бронхіальній астмі враховувати можливість її загострення. При хронічних захворюваннях печінки і нирок, як і при будь фармакотерапії, дози НПЗП зменшують, контролюючи рівень печінкових ферментів. Слід пам’ятати про індивідуальні реакції на конкретний НПЗП. Корисне зауваження — протибольовий ефект, на відміну від протизапального, досягається меншою дозою НПЗП.
Прогноз
У колишньому СРСР диклофенак натрію з’явився в 1974 році, всього через 3 роки після свого відкриття. В минулому році Україна з іншими країнами СНД зазначила тридцятирічний ювілей його використання.
З часу свого відкриття диклофенак натрію не просто самий призначається, але і, смію повторити вкотре, золотий стандарт НПЗП по всій сукупності клінічних ефектів.
Нові лікарські форми, сама унікальна і перспективна серед яких — двошарові таблетки з модифікованим вивільненням швидкого і повільного диклофенаку натрію, забезпечують препарату впевнене майбутнє. У двошарових таблетках ефективна концентрація, а тому всі різноманітні клінічні ефекти проявляються досить швидко і зберігаються протягом доби. Саме тому двошарові таблетки з модифікованим вивільненням швидкого і повільного диклофенаку натрію означають стабільний протибольовий ефект і контроль запалення протягом доби при одноразовому прийомі препарату у зручний для пацієнта час.
І хоча кажуть, що прогноз — справа неблагонадійне, це зауваження можна віднести до чого завгодно, тільки не до диклофенаку натрію.
Рекомендована література
1. Дзяк Р. В. Нестероїдні протизапальні препарати. Київ, Моріон, (1999), 111 с.
2. Коваленко. В. Н. (ред.) Ревматоїдний артрит. Діагностика і лікування. Київ, Моріон, (2001), 272 с.
3. Насонов Е. Л. Нестероїдні протизапальні препарати. Перспективи застосування в медицині. Москва, Анко, (2000), 143 с.
4. Насонова Ст. А. Раціональне застосування НПЗП в ревматології. РМЗ, (2002), т. 10, №6, с. 302-306.
