Виразковий коліт

Річард Фарелл, Марк Пепперкорн

Lancet, Vol. 359, January 26, 2002.

Виразковий коліт — це хронічне запальне захворювання прямої і товстої кишки. Результати досліджень запалення кишечнику в клініці і на тваринах свідчать, що виразковий коліт розвивається від такої дії факторів середовища, при якому втрачається толерантність до нормальної кишкової флори, якщо у організму-господаря є відповідна генетична схильність. Хоча, загалом, у лікуванні даного захворювання досягнутий певний прогрес, але за останній час не з’явилося жодної нової методики. На відміну від хвороби Крона, даних по біологічним засобам лікування виразкового коліту дуже мало. У контрольованих клінічних випробуваннях вивчається декілька чинників, що вийшли з експерименту, а також традиційні діючі початку. З усієї сукупності досліджуваних чинників найбільш перспективними представляються пробіотики.

Виразковий коліт — це поширене по всьому світу, хронічне, ідіопатичне запальне захворювання слизової прямої і товстої кишки. В 1990-е роки ми стали глибше розуміти роль факторів мікросередовища, і, в особливості, мікрофлори кишечника, а також генетичних та імунних факторів у патогенезі виразкового коліту. Хоча, загалом, результати лікування цієї хвороби стали краще, але останнім часом не було розроблено жодної нової методики. Найбільш ефективні види лікування все більше відповідають вимогам доказової медицини, чіткіше стали окреслюватися стадії лікування — індукційне та підтримуюче [I]. Успіх лікування залежить від вибору ліків, відповідних тяжкості і локалізації захворювання у даного хворого, причому аминосалицилаты є основою лікування легких і середньо-тяжких форм. Хоча потужні імуномодулятори азатиоприи і 6-меркаптопурин отримують зростаюче визнання як засоби лікування стероїд-залежну захворювання, але проблема токсичності цих речовин призвела до того, що на практиці застосовується циклоспорин у високих дозах, і то, тільки при важкому активному виразковому коліті. До нещастя, ще недостатньо клінічних даних щодо застосування инфликсимаба (infliximab) та інших біологічних препаратів у даних хворих. Є ряд перспективних експериментальних і традиційних активних факторів, вивчених в контрольованих клінічних випробуваннях. До них відносяться иробиотики. Широко відомо, що колоректальний рак може бути ускладненням виразкового коліту, проте, до цих пір немає єдиного підходу до практики колоноскопического скринінгу, і не вироблено оптимальної стратегії. До важливих досягнень відносяться: висока ступінь згоди серед натоморфологов за класифікацією колоректальної епітеліальної неоплазії, отримання даних у підтримку ендоскопічного лікування полиповидиых диспластичних утворень при хронічному коліті, а також накопичення відомостей про те, що аминосалицилаты перешкоджають розвитку колоректального раку. Ми представляємо огляд недавніх досягнень у розумінні патогенезу виразкового коліту, сучасного лікування і методів, які зараз тільки з’являються. Крім того, ми аналізуємо формуються підходи до зменшення ризику колоректального раку.

Досягнення в розумінні патогенезу

Внегеномные фактори

Багато дані спостережень за хворими, а також з експериментів з тваринами вказують на те, що виразковий коліт є результатом дії факторів середовища, які у людей з генетичною схильністю викликають зрив регуляторних механізмів, що стримують імунні реакції на кишкові бактерії [2, 3J. Мала величина конкордантности за виразкового коліту у монозиготных близнюків (6-14%), порівняно з близнецовой конкордантностью при хворобі Крона (44-50%) є найсильнішим свідченням того, що для патогенезу виразкового коліту фактори місцевого середовища більш важливі, ніж генетичні фактори [4, 5]. З усіх факторів середовища найбільше дивує куріння, яке перешкоджає розвитку виразкового коліту (а при хворобі Крона надає шкідливий ефект) [6]. В одному дослідженні констатовано, що у осіб, раніше курили багато, а потім кинули, а також у всіх кинули курити, у курців і у курців відносний ризик розвитку виразкового коліту, склав, відповідно 4,4, 2,5, 1,0 і 0,6 [7]. Мабуть, інгредієнтом, що вносять найбільший внесок у ці закономірності, є нікотин, але механізм залишається неясним. Було показано, що куріння впливає на клітинний [8] і гуморальний [9] імунітет, а також підвищує утворення слизу в товстій кишці [10]; в той же час, куріння нікотин (11) гальмують моторику товстої кишки. Немає даних про те, що паління може впливати на проникність кишкової стінки, але концентрація прозапальних цитокінів інтерлейкіну-1бета і інтерлейкіну-8 у слизовій товстої кишки при виразковому коліті істотно нижче у курців, з чим у некурящих [12). Результати досліджень in-vivo показали, що нікотин надає переважну дію на функцію Т-хелперів-2 (Th-2), які переважають при виразковому коліті, однак, нікотин не діє на клітини Th-1[13].

Описи окремих випадків, спостереження в динаміці та епідеміологічні дослідження показують, що нестероїдні протизапальні препарати можуть спровокувати загострення виразкового коліту і навіть іноді викликати хворобу de novo [14]. В якості можливих механізмів називаються: зниження вироблення простагландину, що захищає слизову, і стимуляція здатності лейкоцитів до прикріплення і до міграції. Хоча спочатку такі ефекти пояснювали інгібуванням цикло-оксигеназы-1 (ЦОГ-1), але селективні інгібітори ЦОГ-2 в цьому відношенні не менш активні, ніж індометацин [15]. Результати популяційного американського дослідження з контрольною групою показали, що застосування контрацептивів, що припадає на 6 місяців до початку виразкового коліту, несло з собою дворазове збільшення ризику цього захворювання [16], але тривале застосування цих препаратів виявилося непов’язаним з підвищеним ризиком, крім того, в італійському контрольованому дослідженні з більшою вибіркою було показано, що оральні контрацептиви не є істотним чинником ризику [17].

Психологічний стрес часто згадується як потенційний тригер виразкового коліту (частка таких хворих сягає 40%) 118]. Отримано досить багато даних, які свідчать на користь зв’язку психологічного стресу з підвищеною захворюваністю, і, можливо, з більшою схильністю до інфекцій, яка обумовлена порушенням функціональних імунних реакцій [19]. Було показано, що стрес запускає рецидиви коліту у тварин, ймовірно, через зменшення кількості муцину товстої кишки і підвищення проникності кишечника [20]. Тривалість стресу також може бути важливою, адже є відомості, що ризик загострення хвороби підвищується за рахунок довгострокового, але не за рахунок короткочасного стресу [21]. Ці дані знаходять паралелі в спостереженнях над особливою різновидом приматів тамаринів, у яких коліт розвивається спонтанно тільки в умовах тривалої неволі [22]. Крім того, повідомлялося про двох видах хворих: чутливих до стресу і стрес-нейтральних, причому у хворих, чутливих до стресу, були відсутні околоядерные антинейрофильные цитоплазмати-етичні антитіла (pANCA) [23].

Підвищений ризик хвороби, як повідомлялося, пов’язаний з перенесенням багатьох дитячих інфекцій і з штучним «згодовуванням [17, 24). Апендектомія в молодому віці надавала самий сильний профілактичний ефект щодо розвитку виразкового коліту [25]. Це спостереження було підтверджено в дослідженнях з групами контролю [26], і дуже масштабне популяційне дослідження нещодавно знову показало зворотну залежність між аппендэктомией і виразковим колітом у хворих, яким операція проведена у віці до 20 років [27]. У мишей, позбавлених Т-клітинних рецепторів-ос, після видалення цекального сегмента в місячному віці [28] спостерігалося пригнічення розвитку коліту, що вказує на імунологічну роль апендикса, або на те, що знаходиться в апендиксі потенційний збудник інфекції або пов’язаний з цим збудником антиген відіграють роль у патогенезі виразкового коліту. У популяційному дослідженні [27] ризик виразкового коліту скорочувався тільки у хворих, які перенесли апендектомію з приводу апендициту або мезентеріального лімфаденіту, а не у тих, кому видалений апендикс випадково або але приводу неспецифічного абдомінального болю. Такий результат показує, що, швидше за все, не сама апендектомія, а приводить до апендектомії запальний процес у молодому віці захищає від подальшого розвитку виразкового коліту, і, всупереч деяким авторам [29], сама апендектомія має обмежену профілактичну чи лікувальну роль. Інше можливе пояснення даної зворотного закономірності полягає в тому, що генетична схильність до виразкового коліту, ймовірно, захищає від розвитку апендициту.

Мікробні фактори

Найбільше число свідоцтв про зв’язок мікрофлори товстої кишки з патогенезом виразкового коліту накопичено при спостереженнях за тваринами, їх генної інженерії і живуть у штучному середовищі, в якій відсутні специфічні збудники. У цих тварин розвивається виразковий коліт, якщо вони входять в контакт з непатогенной бактеріальною мікрофлорою, характерною для товстої кишки, причому ця хвороба не розвивається в стерильному середовищі, позбавленої мікробів. Більш того, експериментальний коліт слабшає, якщо тварин лікують антибіотиками широкого спектру дії [З].

Захисна імунна реакція проти инвазивиых кишкових мікробів-збудників є фізіологічно обов’язковою, і, в той же час, імунна система слизової має делікатну завдання співіснувати з численними представниками комменсальной бактеріальної флори (у кожному грамі фекалій в товстій кишці міститься 1012 бактерій, які є представниками 400 різних видів з переважанням анаеробів). Картина ускладнюється тим, що деякі мікроби-комменсалы можуть стати патогенними і відповідних умовах, і поширеність такого балансування видно па прикладі подібності протеїнів нешкідливого комменсала Escherichia coli 11 походять від неї патогенних мікробів. Burke і Ахоп [30] виявили у хворих виразковим колітом особливі штами Е. coli, що прикріплюються до слизової оболонки товстої кишки, але це спостереження не було підтверджено іншими авторами [311. При виразковому коліті є специфічні порушення бар’єрної функції слизової [32, 33]. Крім того, розвиток коліту у мишей при дефіциті кишкового фактора «трилисника» показує важливість місцево-продукуються чинників зростання для підтримки гомеостазу слизової [34]. Залишається неясним, передує порушення кишкового бар’єра запалення слизової кишки в осіб, схильних до виразкового коліту.

Давнє уявлення про виразковому коліті як про аутоімунному захворюванні [35] останнім часом отримало новий розвиток завдяки відомостями, що комменсальная мікрофлора і продукти її життєдіяльності служать в якості аутоантигенов [36], і що виразковий коліт розвивається за рахунок втрати толерантності до речовин нормальної кишкової флори, які зазвичай нешкідливі [37]. До найбільш відтворюваним доказам неэпителиального аутоиммунитета при виразковому коліті відносяться: висока частота (близько 70%) виявлення pANCA при виразковому коліті [38] і ще більш висока частота розповсюдження pANCA серед хворих з слерозирующим холангітом [39], з рефрактерний лівостороннім виразковим колітом [40], а також розвиток хронічного запалення сумки-калосборника після накладення тонкокишечно-сумочного анастомозу [41]. Не настільки доказово думка про те, що pANCA є маркером генетичної схильності виразкового коліту [42]. У незалежній підтвердженні [45] потребують і дані, згідно з якими епітеліальний імунітет розвивається через посередництво антигену 40 kd (тропомиозин), ізольованого з сироватки та слизової оболонки товстої кишки при виразковому коліті [431. Цей антиген дає перехресні реакції в епітелії шкіри, жовчних проток, суглобів і очей [44]. Подібні аутоімунні білки, безсумнівно, зустрічаються при виразковому коліті більш часто, ніж при хворобі Крона, але не доведено, що ці білки мають тканеповреждающими властивостями. Більш ймовірно, що вони є маркерами первинної імунної дізрегуляціі, або мають властивість перехресного реагування з факторами мікросередовища, в тому числі — з комменсальными толстокишечными бактеріями. Наприклад, подібність між молекулою тропомиозина і бактеріальними білками може пояснити передбачувану реакцію організму на аутоантигену 40 kd [46]. Синтез людських моноклональних антитіл до антигенів pANCA допоміг виявити перехресно реагують антигени, серед яких: цитоплазматичний антиген тучних клітин, розташованих у слизовій товстої кишки [47J, очні антигени циліарного тіла і клітин гангліїв сітківки [48], і, що більш істотно, білки бактерій-комменсалов, таких як Bacteroides сассае і Е. coli [49 J. Отже, білки товсто-кишкових бактерій є мішенями генетично обумовленої імунної реакції з боку організму-господаря, ураженого виразковим колітом, при якому утворюється pANCA. Дана роль бактеріальних білків як мішеней обґрунтовує той факт, що pANCA є маркером особливої групи осіб, що страждають хворобою Крона, у яких патологічні зміни обмежені товстою кишкою [50].

Генетичні фактори

Хоча виразковий коліт з високою частотою зустрічається у деяких сім’ях [51], і більш розповсюджений серед євреїв, ніж серед неєвреїв [52], але при хворобі Крона [53], у порівнянні з виразковим колітом, вище захворюваність в сім’ях, рівень конкордантности для монозиготных близнят [4, 5] і рівень конкордантности у наступного покоління за формою захворювання. Однак, при виразковому коліті, порівняно з болезню Крона, відзначається більш істотна зв’язок з генами пулу лейкоцитарних антигенів, що регулюють імунну отпет [54]. Навіть при поправках на етнічне походження і на гетерогенність хвороби, дана знизь проявляється як найбільш сильна серед хворих з поширеним виразковим колітом. Повідомлялося про позитивну зв’язку з DR2 (особливо з підтипом DRB1*1502) і з рідкісними алелями DRB1*0103 і DRB1*12, в той же час відзначалася негативна зв’язок з DR4 і DRw6 [2, 54]. І, псу ж, гени, що зумовлюють схильність до виразкового коліту, очевидно, лежать за межами зони лейкоцитарних антигенів людини, і дослідження з оглядом всього геному показали зв’язок між виразковим колітом і регіонами III, VII і XII хромосом [55J.

Хоча виразковий коліт і хвороба Крона мають деякі подібні гени схильності, але, очевидно, різні гени визначають тяжкість цих хвороб [54, 56], широту поширеності патологічних змін [57], чутливість до стероїдів [40, 58 J. потребу в стероїдах [56] і позакишкові прояви [59J. Хоча немає даних, що поліморфізм антагоніста рецензоров інтерлейкіну-1 і фактора некрозу пухлин а є факторами сильного ризику в плані загальної схильності виразкового коліту, але поліморфізм антагоніста рецепторів интрелейкина-1 може впливати на тяжкість і поширеність цього захворювання, особливо у осіб, позитивних на pANCA [60]. При молекулярному генотипировании отримані попередні дані, що вроджений поліморфізм за MUCU, тобто, по гену, який кодує кишкові муцини, також може бути пов’язаний із патогенезом виразкового коліту [61].

Імунні фактори

При виразковому коліті зростає популяція В-лімфоцитів та плазмоцитів. Раніше це розглядалося як доказ гіпотези, згідно з якою розвиток виразкового коліту залежить від антитіл і комплементу [62]. Однак, в даний час найважливішим порушенням і рушійною силою запалення вважається надмірна реакція з боку Т-лімфоцитів, що визначає гіперреакцію слизової на бактерії-комменсалы [63]. В-клітинна реакція і підвищене утворення IgIG і аутоантитіл являють собою вторинну — захисну реакцію, щоб очистити уражений орган від клітин, які зазнали апоптозу [64].Т-лімфоцити типу CD4+ з периферичної крові і власної пластинки перехрестя реагують з природною флорою (бактероїдами, біфідобактеріями і різними ентеробактеріями) у хворих при виразковому коліті і при хворобі Крона.

Отже, в патогенезі коліту важливі патологічні імунні специфічні реакції з боку Т-лімфоцитів на флору організму-господаря [65]. Порівняно з циркулюючими Т-лімфоцитами, Т-лімфоцити власної пластинки легше піддаються апоптозу при посередництві Fas [66], тобто фізіологічному процесу відмирання клітин, який, якщо змінити його темп, може сприяти запаленню. До речі, при активному виразковому коліті (але не при хворобі Крона) Fas-ліганд (FasL) у великих кількостях експресується Т-клітинами. Тому є підстава припускати, що апоптоз, індукований Fas-Fasl, бере участь і пошкодження слизової при виразковому коліті [67).

Хоча роль цитокінів при виразковому коліті не настільки вивчена, як при хворобі Крона, але є дані, що при вже розвиненому коліті, відбувається модифікована реакція Т-2-лімфоцитів, для якої характерно накопичення таких цитокінів, як інтерлейкін-5 та інтерлейкін-10, але не інтерлейкіну-4 168]. Навпаки, в роботах, які вивчали цитокіни слизової і модель з подвійним вимиканням в геномі мишей, підкреслюється важливість інтерлейкіну-4 як ключового фактора в патогенезі активного коліту [69, 70]. Результати досліджень мишей з виключення в геномі також показали, що імунорегуляторні цитокіни, інтерлейкін-10 і фактор росту пухлин, що утворюються, відповідно, в Т-лімфоцитах CD4+, Т-регуляторних клітках 1-го типу (Тг-1) і Th-3, відіграють провідну роль у формуванні толерантності до внутрипросветным антигенів [71, 72]. Більше того, прийом антигену всередину може викликати толерантність і дозвіл коліту допомогою стимуляції Th-3-регуляторних клітин, специфічних у відношенні даного антигену, при цьому зсувається баланс між регуляторними та ефекторними Т-клітинами [73], що має важливі наслідки для лікування, і може пояснювати ефекти пробіотиків у клінічних дослідженнях.

Досягнення в лікуванні

Хоча досягнуто загальне поліпшення результатів лікування виразкового коліту, але досі не запропоновано інноваційної терапії, яка б радикально змінила принципи лікування цієї хвороби. Найкращі результати лікування все більше спираються на доказовість і все більше поділяються на індукційне і підтримуюче лікування. Лікування виразкового коліту останнім часом докладно описувалося в оглядах [1, 74, 75], тому ми обмежимося удосконаленнями існуючих методів лікування і новими діючими началами.

Методи, що міцно ввійшли в практику

Аминосалицилаты є основою для індукції ремісії при виразковому коліті легкого або середнього ступеня тяжкості, а також для підтримання ремісії [76, 77]. Накопичуються дані контрольованих досліджень і мета-аналізів постійно підтверджують раніше встановлену залежність «доза-ефект» для цих препаратів. Було показано, що топическое застосування мезалазина (inesalazine) перевершує по своєму ефекту оральний прийом мезалазина і тонічну аплікацію кортикостероїдів у хворих з дистальним виразковим колітом [76]. У той же час, є дані, що поєднання оральних і топічних 5-аминосалицилатов більш ефективно, ніж кожна з цих форм окремо для індукційної терапії [78] і для підтримуючого лікування [79] дистальної форми захворювання легкого і середнього ступеня тяжкості. Отже, всім хворим необхідно призначати максимально стерпні дози аминосалицилатов (в тому числі, з комбінуванням форм ліки при захворюванні дистального типу) — протягом щонайменше 4-6 тижнів, і тільки потім слід розглянути питання про топическом або парэнтеральном застосуванні кортикостероїдів.

Вивчено ефекти будесонида (budesonide) при виразковому коліті. Будесонид являє собою потужний кортикостероїд, системна активність якого мала, так як при всмоктуванні він безпосередньо надходить у печінку, де метаболізується. Контрольовані дослідження показали, що клізми з цим препаратом ефективні в індукуванні ремісії дистального виразкового коліту [80], і що оральна форма з контрольованим вивільненням так само ефективна, як преднізолон при лікуванні активного дисталыюго і поширеного коліту, але на відміну від преднізолону, не викликає настільки вираженого пригнічення ендогенного кортизолу [81]. Хоча початкове контрольоване дослідження показало істотну перевагу клізм з будесонидом над ретенційними преднизолоновыми клізмами при активному дистальному коліті [82], але наступні багатоцентрові дослідження показали схожу ефективність у будесонида і преднізолону в клізмах [83], а також у будесонида і мезалазипа в клізмах [84].

У багатьох хворих з виразковим колітом аминосалицилаты і кортикостероїди виявляються неефективними, що не залежить від ступеня розповсюдженості захворювання. Результати популяциоппого дослідження показали, що 16% хворих резистентні до стероїдів, та через 1 рік після призначення кортикостероїдів тільки 48% хворих виразковим колітом припинили приймати ці препарати і уникли операцію, 22% були залежні від стероїдів, а 29% хворим потрібна була операція [85]. Довготривала користь (у вигляді підтримання ремісії і зняття потребу в стероїдах) від застосування азатіоприну і 6-меркаптопурину [75, 86, 87] значно переважує можливий ризик [88]. Фармакогенетические дослідження показали, що дози азатіоприну і 6-меркаптопурину можуть визначатися за індивідуальним особливостям генотипу [89]. Однак, необхідно проведення проспективних досліджень для визначення оптимальних доз цих ліків і терапевтичного діапазону активного метаболіту 6-тиогуанина, а також вартості скринінгу, при якому можна визначати активність тиопурин-метилтрансферази (латинське скорочення: ТРМР). Контрольовані дослідження показали, що, на відміну від ситуації при хворобі Крона, при виразковому коліті метотрексат не ефективний як індукційного і підтримуючого лікування хворих, у яких не можна застосовувати стероїди [90]. Мікофенолату Мофетил (Mycophenolate mofetil) є потужним інгібітором інозин-монофосфат-дегідрогенази і біосинтезу пуринів в лімфоцитах [91]. Цей препарат порівнювався з азатіоприном у невеликому немаскированном дослідженні, проведеному в Німеччині [92]. Отримані дані, що свідчать на користь того, що у хворих з стероїд-залежним виразковим колітом заміна стероїдів на азатіоприн більш безпечна і більш ефективна, ніж перехід до микофенолату [92J.

Дані контрольованих досліджень показують, що внутрішньовенне введення циклоспорину у високій дозі (4 мг/кг) викликає ремісію у 60-80% хворих з важким виразковим колітом [93-95]. Хоча більшість побічних ефектів виражені слабо, і з ними можна впоратися невеликий коригуванням дози, але частота важких і іноді смертельних опортуністичних інфекцій [96-98], особливо пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, досить висока. Звідси -законні побоювання і обмеження у використанні даного препарату. Циклоспорин слід застосовувати тільки в спеціалізованому закладі третього рівня, де накопичений відповідний досвід, і де є можливість рутинно визначати концентрацію в крові. При виразковому коліті циклоспорин і стероїди застосовуються в дозах того ж порядку, що і при трансплантації органів. Отже, якщо циклоспорин у високих дозах комбінується з іншими імуномодуляторами, включаючи стероїди, необхідно розглянути питання про профілактику інфекції P. carinii клотримазолом [98]. Результати досліджень показують, що застосування більш низьких доз циклоспорину (2 мг/кг) [99] або Монотерапії циклоспорином [100] можуть бути ефективними при важкому виразковому коліті і при цьому досить безпечні. Довготривалі дослідження хворих важким виразковим колітом показують, що, через 3-5 років за рахунок лікування циклоспорином 53-62% хворим вдається уникнути колэктомию [101, 102]. Додавання азатіоприну або 6-меркаптопурину до схем лікування рекомендується у всіх хворих, у яких відзначається ефект від циклоспорину, так як у хворих, які переходять на хронічний прийом препаратів, що ці ліки дозволяють запобігти певне число колэктомий [102]. У хворого, що приймає ці ліки, якість життя страждає не так сильно,

як після колэктомий [103]. Застосування циклоспорину per os принесло розчаровують результати, але дані немаскированных досліджень показують, що у ряду хворих циклоспорин у формі микроэмульсии (Neoral), для якої характерно краще всмоктування при прийомі всередину, може представляти економічно ефективний спосіб підтримуючого лікування [104, 105]. Попередні повідомлення про користь циклоспориновых клізм при активному дистальному виразковому коліті не підтверджено у плацебо-контрольованих роботах [106].

Нові методи

Хоча проктколэктомия стала стандартним підходом при рефрактерності виразкового коліту до стероїдів, ризик хронічного запалення сумки-калосборника стимулював інтерес до спроб врятувати сегменти товстої кишки, особливо у хворих з рефракторным проктосигмоидитом або з лівостороннім захворюванням. Пробіотики представляються найбільш перспективними з ряду експериментальних і традиційних засобів, вивчених в контрольованих клінічних випробуваннях.

Можна тільки дивуватися тому, що, незважаючи на велику кількість інформації, що вказує на роль мікробних чинників у розвитку виразкового коліту, є мало переконливих даних щодо ефективності антибіотиків при цьому захворюванні, за винятком запалення збірного мішка [107]. Повідомлялося, що ципрофлоксацин корисний для індукції і підтримання ремісії у хворих з помірним або тяжким виразковим колітом, рефракторным до традиційних методів лікування [108], однак, у тому дослідженні в групі ципрофлоксацину був надлишок курців, і визначення рефракторной хвороби базувалося не на чутливості до лікування, а на оцінці місцевого лікаря, що призвело до включення в цю категорію хворих, яким до приєднання їх до вибірці проводилося недостатнє лікування. Невеличке італійське плацебо-контрольоване дослідження [109] показало, що додаткова терапія рифаксимином (неабсорбируемым антибіотиком групи рифаміцинів) не давала істотних переваг у порівнянні з плацебо щодо зменшення активності хвороби і за часткою хворих, у яких вдалося уникнути застосування стероїдів при помірному і тяжкому виразковому коліті, рефрактерном до стероїдів. Накопичуються дані за вирішальної ролі кишкової флори в патогенезі виразкового коліту, і, відповідно, зростає інтерес до сприятливих ефектів, які, ймовірно, можна досягти, маніпулюючи нормальної кишкової флорою з допомогою пробіотиків [110]. Пробіотики -це живі мікроорганізми, які благотворно діють на здоров’я через зміну складу мікробної флори. До можливих механізмів дії належать: вироблення антимікробних речовин, конкурентна взаємодія з збудниками, відновлення рівноваги в мікробній флорі кишки, запуск протизапальних реакцій в епітелії кишечнику та в імунному апараті слизової [73, 110]. Два рандомізованих контрольованих дослідження показали, що капсули, що розчиняються у кишечнику, які містять непатогенні Е. coli (Nissle, 1917), настільки ж ефективні, як мезалазин (mesalazine) підтримання ремісії виразкового коліту [111, 112]. Venturi з співавтори повідомили [113], що курс пробіотичного лікування тривалістю 1 рік (що полягає в щоденному прийомі препарату, містить — у кожному грамі — 5х1011 клітин, а саме біфідобактерії, лактобацили і Streptococcus thermophilus) добре переносився та допоміг підтримати ремісію у 15 з 20 хворих виразковим колітом. Venturi з співавт. також повідомили про високу ефективність цього курсу для підтримання ремісії хронічного запалення калосборной сумки. Наведені приклади вселяють оптимізм, особливо якщо розглядати їх у світлі інших досягнень пробіотичною терапії [115]. Отже, пробіотична терапія здатна відігравати важливу роль в підтримуючому лікуванні хворих з легким і середнім ступенем коліту. Ефективність пробіотиків при активному або стероїд-залежному коліті невідома.

У ранніх, плацебо-контрольованих дослідженнях було показано, що эйкосапентаеноевая кислота (eicosapentaenoic acid) — активний інгредієнт препаратів риб’ячого жиру і потужний інгібітор синтезу лейкотрієну та імунної реактивності є ефективним методом лікування коліту легкого та помірного ступеня [116, 117]. Однак, немає свідчень, що риб’ячий жир ефективний в якості підтримуючої терапії [118], до того ж дотримання рекомендацій утруднене із-за великої кількості капсул, яке доводиться щодня приймати; додаткову проблему представляє запах риби, яка домішується до дихання. Було показано, що у хворих з легким і середнім ступенем активного коліту сульфасалазин дає кращий ефект, порівняно з жирною кислотою омега-3 риб’ячого жиру [119].

Нашкірні наклейки нікотину можуть поставити під контроль активний виразковий коліт легкого і середнього ступеня [120, 121]. Однак, їх ефективність виявляється меншою, ніж у середніх доз кортикостероїдів [122], і такі наклейки не підтримують ремісію [123]. У деяких дослідженнях, носили попередній характер, оцінювалася ефективність різних лікарських форм нікотину, в тому числі, оральних капсул з рН-залежним вивільненням, а також клізм [124], які, направляючи нікотин на метаболізм першої лінії в печінці, тим самим можуть запобігти ті побічні ефекти нікотину, які характерні для його трансдермальною форми і особливо сильні у некурящих. Отже, з клізмами і рН-залежними капсулами можна вводити більш високі дози.

Є дані, що дистальні колоноциты сильно залежать від знаходяться в просвіті кишки жирних кислот з короткими ланцюгами (short chain fatty acids — SCFA), які утворюються в бактеріях, і особливо це відноситься до бутирату. Отже, виразковий коліт може виникати від голодування колоноцитов, викликаного порушеним метаболізмом SCFA. Спостереження, що свідчать про ефективність клізм з бутиратом при коліті ви ведення, стимулювала клінічні випробування у хворих дистальним виразковим колітом. Хоча в одному контрольованому дослідженні не виявлено ефективності 60-мілілітровій клізми з бутиратом по одному разу в нічний час [125], але в іншому дослідженні продемонстровано, що тривале лікування призводило до істотного поліпшення, якщо судити по фіскальному обстеження та ендоскопії [126]. На жаль, практичне застосування клізми з бутиратом обмежене через її неприємного запаху, і тому вивчаються оральні форми SCFA у вигляді капсул з чутливістю до рН. Насіння рослини Plantago ovata (застосовуються для одержання харчової клітковини) переробляються бактеріями кишечника з утворенням досить великої кількості фекального бутирату. Ці насіння добре переносяться і мають ту ж здатність до підтримання ремісії при виразковому коліті, що і мезалазин [127].

У 1990-х роках накопичувалися докази терапевтичної ролі нефракционированного гепарину. До можливих механізмів дії відносяться: антикоагулянтні ефекти, протизапальну дію шляхом пригнічення рекрутування нейтрофілів і скорочення продукції прозапальних цитокінів або активних метаболітів кисню, стимуляція загоєння виразок кишечнику за допомогою зв’язування з фактором росту фібробластів [12П, 129]. В одному неконтрольованому дослідженні 75% хворих, що поступили на лікування з приводу важкого стероїд-резистентного виразкового коліту, увійшли в ремісію протягом 1-го тижня внутрішньовенного застосування гепарину як додаткового виду лікування, при цьому не відбулося збільшення трансанального виділення крові [130]. У мультцентровом рандомізованому дослідженні хворих із середньотяжким або тяжким виразковим колітом виявлено, що монотерапія гепарином (в дозі, що збільшує часткове тромбопластиновий час в 1,5-2 рази, порівняно з контролем) виявилася неефективною, у порівнянні з метилпреднізолоном, і вона супроводжувалася додаткової крововтратою [131]. Втім, в іншому рандомізованому дослідженні, в ході якого всі хворі отримували аминосалицилаты, було показано, що при тяжкому виразковому коліті гепарин був настільки ж ефективний, як внутрішньовенне введення кортикостероїдів, і добре переносився [132]. Роль, яку має відігравати гепарин, залишається неясною. Гепарин міг би застосовуватися як додаткова методика при короткочасному лікуванні рефракторная хворих,

при цьому гепарин міг би грати роль «моста» для переходу до іншого иммуносупрессивному препарату. Необхідні дані довготривалого спостереження, щоб прояснити наслідки та особливості лікування хворих, у яких виявляється позитивна динаміка у відповідь на гепарин.

Такролімус (Tacrolimus) (FK506) — це макролидный лактон, інгібуючий Т-клітинні реакції через зв’язування імуноглобулінів і через придушення фосфорилювання кальциневрину. Спочатку такролімус був розроблений для застосування в трансплантології і при аутоімунних хворобах, крім того, він був вивчений на предмет можливої активності при виразковому коліті. Порівняно з циклоспорином, такролімус має той же профіль імуносупресивних властивостей і побічних ефектів, однак він краще всмоктується при прийомі всередину. У найбільшому дослідженні такролімусу [133J 14-ти хворим стероїд-резистентним виразковим колітом спочатку, протягом 1 тижня, внутрішньовенно вводився такролімус в дозі 0,01-0,02 мг/кг в день, а потім вони переходили на щоденний прийом препарату внутрішньо. У 10 з цих 14 хворих через 14 днів від початку лікування спостерігалося поліпшення. 7 хворих з важким виразковим колітом отримували такролімус per os, і у 5 з них відзначалася позитивна реакція негайна. Через наявність у такролімусу серйозних побічних ефектів, необхідні контрольовані дослідження, і тільки потім можна ставити питання про введення його в рутинну практику.

На жаль, є дуже мало даних щодо ролі біологічних методів лікування при виразковому коліті. Широкомасштабне мультицентрове дослідження по оцінці инфликсимаба (infliximab) при виразковому коліті знаходиться на стадії, що передує формування вибірки. Втім, в одному немаскированном дослідженні недавно було виявлено, що у 16 із 17 хворих важким виразковим колітом відзначалася позитивна динаміка у відповідь на інфліксімаб [134], а в ході подвійного маскированного плацебо-контрольованого пілотного дослідження констатовано, що у 4 з 8 хворих з стероїд-рефрактерний виразковим колітом лікування даним препаратом було успішним [135]. Опубліковані результати немаскированного дослідження, згідно з яким, редукція симптоматики досягнуто у 10 з 15 хворих, які отримували CDP571 (антитіло до людського фактору некрозу пухлин) [136]. Хоча фактор некрозу пухлин при хворобі Крона грає активнішу роль, але і при виразковому коліті цей фактор виявляється в підвищених концентраціях — у сироватці і в слизовій товстої кишки, крім того, концентрація розчинних рецепторів до цього фактору тісно корелює з активністю процесу при виразковому коліті [137].

Ризик колоректального раку

Хворі виразковим колітом мають підвищений ризик виникнення колоректального раку, порівняно з загальною популяцією. Цей ризик залежить від поширеності та тривалості хвороби, але ire від її активності (навіть тліюче захворювання пов’язане з ризиком, який тим вище, чим довше анамнез). Ekbom з співавторами [138] розрахували стандартизоване відносне збільшення ризику розвитку колоректального раку серед хворих на виразковий коліт: при проктиті воно склало 1,7, при поширенні хвороби за межі прямої кишки, але не вище печінкового кута — 2,8, а при хворобі, що поширюється далі — 14,8. До незалежних факторів ризику щодо розвитку колоректального раку також зараховані: наявність колоректального раку в сімейному анамнезі [139], наявність у даний час первинного склерозуючого холангіту [140] або ілеїт ретроградного закидання [141]. Захищають від раку виявилися наступні фактори: продовження підтримуючого лікування 5-аминосалицилатом [142] і сульфасалазином [143] (імовірно, такий зв’язок здійснюється за допомогою інгібування ЦОГ-2, тобто завдяки прямому противораковому ефекту [144]), куріння [143], а також, можливо, харчові добавки з фолієвою кислотою [145] і вітаміном Е. В одному контрольованому дослідженні [142] хворі, які страждали поєднанням виразкового коліту і колоректального раку, порівнювалися з групою контролю, що відповідає першій групі за всіма показниками, крім наявності колоректального раку; при цьому у осіб, які регулярно отримували 5-аминосалицилаты, виявлено 75%-ве зниження ризику раку. Істотне зниження ризику зазначалося навіть при малій дозі мезалазина (mesalazine) (1,2 грама в день), але не при малій дозі сульфасалазину [142]. На відміну від спорадичного колоректального раку, колоректальний рак, що виникає на фоні виразкового коліту, приблизно з однаковою ймовірністю вражає різні сегменти товстої кишки, частіше має мультицентрический зростання, а також більш високу ступінь злоякісності на момент постановки діагнозу [146]. Визнано, що при виразковому коліті раку передує дисплазія, і це служить обґрунтуванням регулярних обстежень з застосуванням колоноскопії, проте, до цих пір ведуться суперечки про користь такого скринінгу, надійності одержуваних даних і про вартість [147, 148]. Західні і японські патоморфологи нещодавно взяли понад стандартизовану класифікацію гастроінтестинальної епітеліальної неоплазії [149], але між эксиертами-патоморфологами зберігаються розбіжності з розрізнення дисплазії низького ступеня та дисплазії без певних характеристик. Ще належить провести рандомізовані контрольовані дослідження для оцінки ефективності регулярного обстеження, до того ж, досі не визначені показання для колектомії [150]. Втім, є згода щодо того, що програми регулярних обстежень повинні включатися хворі з поширеним виразковим колітом, триваючим 7-8 років, і з лівостороннім колітом тривалістю 15 років, — це відображено в існуючих рекомендаціях. Однак, незважаючи па цей принцип і на положення рекомендацій [151], клініцисти дотримуються різних думці. Лише 24% із загального числа гастроентерологів, які відповіли на запитання Всебританской масової перевірки, проводили скринінг хворих з лівобічним колітом, тільки 2% брали більше 20 зразків тканини при біопсії (а необхідно, щонайменше, 33 зразка, щоб з 90%-ою ймовірністю виявити дисплазію), і тільки 53% рекомендували колэктомию хворим з сильно вираженою дисплазією [152]. У двох дослідженнях було показано, що аденома-подібні диспластичні освіти або пухлини у хворих хронічним колітом, незалежно від локалізації, можна лікувати полипэктомией але такими ж показниками, як у хворих, які не страждають колітом, а після операції обстеження можна проводити 1 раз на рік за допомогою колоноскопії; даний підхід не рекомендується при наявності дисплазії в прилеглої рівною слизової або в інших локусах біопсії [153, 154]. На рис. 1 представлена стратегія спостереження в динаміці, заснована на накопичених знаннях і на запропонованих рекомендаціях.

Техніка обстеження

Колоноскопія до рівня сліпої кишки: щонайменше, 33 біопсій у випадкових локусах,

або 4-квадрантні біопсії через кожні 10 см (максимально можливе загальне число зразків)

Кандидати

Поширений виразковий коліт протягом >8 років

Лівобічний коліт протягом > 15 років

Проктит: рекомендації збігаються з принципами скринінгу для всього населення

Первинний склерозуючий холангіт: скринінг починати відразу після встановлення діагнозу

Ряди малих вікон (зверху вниз, у межах кожного ряду зліва направо):

Рис. 1. Стратегія регулярних обстежень при хронічному виразковому коліті для виявлення колоректального раку.

* Диспластичный осередок ураження або розростання (ДОПР = DALM), який не виглядає як аденома, тобто патологічне розростання слизової, циркулярний або секторний звуження, або пухлина на широкій основі;

** Диспластичні поліпи можна без будь-якого побоювання лікувати ендоскопічно. за умови, якщо прилегла слизова не диспластична [153. 154].