Тонзиллофарингит: питання діагностики та антибактеріальної терапії

Визначення

Тонзиллофарингит – гостре інфекційне запалення слизової оболонки ротоглотки і піднебінних мигдалин, схильне до спонтанного дозволу, але в ряді випадків ускладнюється розвитком гнійних процесів в оточуючих тканинах, а при стрептококової етіології – також гострої ревматичної лихоманкою або гломерулонефритом.

Поширеність. Тонзиллофарингит відноситься до найбільш поширених захворювань верхніх дихальних шляхів у різних вікових групах, але вражає переважно дітей дошкільного та шкільного віку. Реєстрація тонзиллофарингитов не є обов’язковою, у зв’язку з цим офіційна статистика захворюваності відсутня. Оцінка цього показника ускладнюється відсутністю стандартної термінології при формулюванні діагнозу, так, на практиці вживаються терміни “тонзиліт”, “ангіна” і ін

Важливим показником для оцінки значущості тонзилофарингіту є захворюваність гострої ревматичної лихоманкою (ОРЛ). У РФ у 1994 р. порівняно з попереднім роком спостерігається підйом первинної захворюваності (виявлення) ОРЛ з 0,06 до 0,16 д серед дітей і з 0,08 до 0,17 д у підлітків. Слід зазначити, що це зростання відбулося переважно за рахунок дитячого та підліткового контингентів населення, що проживає в Північно-Кавказькому регіоні, особливо в республіках Інгушетія і Дагестан, де цей показник склав 0,92 д [10, 11].

Класифікація за МКБ-10

462 Гострий фарингіт

463 Гострий тонзиліт

472.1 Хронічний фарингіт

474.00 Хронічний тонзиліт

034.0 Стрептококова ангіна

Етіологія. Більш ніж в 90% випадків збудниками тонзилофарингіту є наступні віруси: риновіруси, віруси парагрипу, коксакивирусы, коронавіруси, вірус простого герпесу, цитомегаловіруси. Серед бактеріальних збудників найбільш важливим є S. pyogenes (b-гемолітичний стрептокок групи А), що викликає до 15-30% випадків тонзилофарингіту у дітей у віці 5-15 років, дещо рідше цей збудник зустрічається серед дорослих пацієнтів (приблизно у 5-15%випадків) і у дітей в перші 3 роки життя. Більш рідкісними бактеріальними збудниками є стрептококи інших серологічних груп, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Arcanobacterium hemolyticum, Haemophilus Influenzae, Moraxella catarrhalis. Тонзиллофарингит також є одним із проявів інфекційного мононуклеозу (вірус Епштейн–Барра). При оральному сексі тонзиллофарингит може бути проявом гонореї (Neisseria gonorrhoeae). Тонзиллофарингит є одним з провідних симптомів дифтерії (Corynebacterium diphteriae) [12-21].

Streptococcus pyogenes. Грамположительный, факультативно анаеробний мікроорганізм представник роду Streptococcus, родини Streptococcaceae. Мікроорганізм також відомий під назвами “піогенний стрептокок” і “b-гемолітичний стрептокок групи A (group A b-hemolytic Streptococcus – GABS). Остання назва відображає основні властивості мікроорганізму, що дозволяють здійснювати його ідентифікацію. При зростанні на середовищах, що містять кров, навколо колоній S. pyogenes утворюється зона гемолізу еритроцитів, що проявляється повним просвітленням середовища. Цей вид гемолізу отримав назву “b-гемоліз”, на відміну від часткового “а-гемолізу”, що проявляється в появі зеленого забарвлення середовища навколо колоній стрептококів, що належать до інших видів.

При використанні набору антисироваток, запропонованих Р. Лансфельд в 1933 р., у мікроорганізмів роду Streptococcus вдається виявити кілька карбогидратных антигенів (А, В, С, D тощо), при цьому антиген А виявляється практично у всіх штамів S. pyogenes і досить рідко у стрептококів інших видів. На практиці детекція антигену групи А вважається надійним ознакою ідентифікації мікроорганізму. Для диференціювання S. pyogenes від споріднених мікроорганізмів також використовують тест з бацитрацином, до якого піогенний стрептокок проявляє чутливість, і детекцію спеціальної кольорової реакції ферменту L-пирролидонил-b-нафтиламидазы.

S. pyogenes є збудником багатьох інфекційних хвороб, що розрізняються по тяжкості течії. Основними серед них є тонзиллофарингит (в минулому досить часто осложнявшийся скарлатину), бешихове запалення та інші інфекції шкіри та м’яких тканин (імпетиго, целюліт, некротизуючий фасциит, міозит). Найбільш важкий перебіг характерно для некротизирующего фасциїту і міозиту, які можуть ускладнюватися розвитком токсичного шоку. Особливості клінічної картини стрептококових інфекцій пов’язані з продукцією мікроорганізмом ряду токсинів та інших факторів вірулентності. Штами S. pyogenes, що викликають інфекції дихальних шляхів і ОРЛ, відрізняються по структурі М-білка від штамів, що викликають інфекції шкіри і м’яких тканин, ці відмінності можуть бути виявлені серологічно і при типировании відповідних генів [29]. Однак, незважаючи на наявність у S. pyogenes багатьох факторів вірулентності і виражений патогенний потенціал, у деяких людей спостерігають безсимптомне носійство цього мікроорганізму.

До найбільш важливих ускладнень стрептококових інфекцій, що розвиваються в результаті імунопатологічних процесів, відносяться ревматична лихоманка та гломерулонефрит.

Антибиотикочувствительность. S. pyogenes проявляє in vitro чутливість до b-лактамів, макролідів і лінкозамідів, ко-тримоксазол, хлорамфеніколу, гликопептидам, а також рифампіну. До таких фторхінолонів, як ципрофлоксацин та офлоксацин, мікроорганізм малочутливий, однак нові фторхінолони (моксифлоксацин, спарфлоксацин та ін) виявляють значно більшу активність. Серед тетрациклінів активність щодо пиогенного стрептокока варіює, до аміноглікозидів стійкий мікроорганізм.

Реальне клінічне значення в лікуванні стрептококових інфекцій з перерахованих препаратів мають b-лактами та макроліди/линкозамиды. Ко-тримоксазол, незважаючи на активність in vitro, у клініці не забезпечує ерадикацію збудника. Застосування хлорамфеніколу, глікопептидів, а також рифампіну при стрептококових інфекціях, які в переважній більшості випадків є легкими, не доцільно із-за порівняно високого ризику розвитку побічних ефектів. Тетрацикліни також не знайшли широкого застосування, оскільки їх призначення дітям, які найчастіше страждають від стрептококових інфекцій, протипоказано.

За абсолютним рівнем антистрептококковой активності напівсинтетичні b-лактами не перевищують природний пеніцилін. Штамів S. pyogenes, стійких до цього антибіотика, не описано.

Макролідні і линкозамидные антибіотики, незважаючи на відмінності в хімічній структурі, за механізмом дії та рівнем активності у відношенні S. pyogenes практично не розрізняються. Вивчено два найбільш поширених механізму стійкості пиогенных стрептококів до макролідних і линкозамидным антибіотиків. Перший з них визначається метилированием ділянки зв’язування препаратів з 50S-субодиницею бактеріальної рибосоми, другий – активним виведенням препаратів з мікробної клітки. Для практики важливо те, що повної перехресної стійкості між окремими представниками зазначених груп антибіотиків немає. Щодо частини штамів, стійких до 14 – і 15-членным макролідів (еритроміцин, кларитроміцин і азитроміцин), можуть зберігати активність 16-членні макроліди та линкозамиды (спіраміцин, мидекамецин, лінкоміцин і кліндаміцин) [3].

Набута стійкість S. pyogenes до еритроміцину поширена досить широко, в різних географічних регіонах Європи вона варіює від 0 до більш ніж 40%. Основні механізми стійкості (метилювання та активне виведення) поширені приблизно в рівній мірі. Є переконливі дані про те, що поширення стійкості до макролідів безпосередньо пов’язане з обсягом споживання цих антибіотиків в окремих регіонах. Показано також, що зниження споживання макролідів призводить до зниження частоти резистентності [2].

На території Росії частота стійкості до макролідних антибіотиків в різних регіонах коливається від 0 до 25% [84].

Інші бактеріальні збудники тонзилофарингіту (Streptococcus spp., S. pneumoniae, H. Influenzae) мають меншу клінічне значення. Спектр природної чутливості S. pneumoniae схожий з S. pyogenes [4], в РФ клінічне значення має зростаюча стійкість цього мікроорганізму до макролідів (15-20%) і пеніциліну (близько 20%). Основний механізм стійкості H. Influenzae до b-лактамних антибіотиків, пов’язаний з продукцією b-лактамаз, проте в РФ кількість таких штамів зазвичай не перевищує 5%. Традиційно, збудник розглядається як позаклітинний, але виживає і всередині клітин макрофагів, так і респіраторного епітелію. Саме внутрішньоклітинна локалізація дозволяє йому уникати впливу деяких антибактеріальних препаратів і факторів імунного захисту [5-9].

Чинники ризику. Стрептококовий тонзиллофарингит є основною причиною розвитку ОРЛ. Тонзиллофарингит, що викликається стрептококами інших серологічних груп, а також інфекції, викликані S. pyogenes, але відрізняються іншою локалізацією, не призводять до розвитку ОРЛ [22, 23].

Спеціальних досліджень, присвячених виявленню чинників ризику розвитку стрептококового тонзилофарингіту, в доступній літературі виявити не вдалося. У той же час епідеміологічні дані свідчать про те, що основним механізмом передачі стрептококових інфекцій є аерозольний, приблизно 25% осіб з найближчого оточення хворого стрептококових тонзиллофарингитом є безсимптомними носіями мікроорганізму [24]. Можна припустити, що скупченість і несприятливі побутові умови (наприклад, у таборах біженців), перебування в організованих колективах, епідемічний спалах стрептококової інфекції, перевтома, імуносупресія та дитячий вік можуть сприяти підвищенню частоти стрептококових фарингітів. У свою чергу показано, що в організованих колективах підвищення захворюваності стрептококових фарингіт передує спалахів ревматичної лихоманки [25].

Клінічні ознаки і симптоми

Характерні клінічні ознаки і диференціальна діагностика цього захворювання описані в деяких посібниках для практикуючих лікарів [13, 26].

Тонзиллофарингит, як правило, розвивається гостро. Температура тіла у більшості випадків досягає максимальних значень до кінця першої доби від початку захворювання і коливається від 37,5 до 40°С, при цьому підвищення температури нерідко супроводжується ознобом. З перших днів захворювання у пацієнтів розвиваються симптоми токсичного ураження нервової системи: хворі пред’являють скарги на загальну слабкість, головний біль, запаморочення, відсутність апетиту, порушення сну. У дітей часто бувають нудота, блювання і болі в животі. При огляді горла виявляється гіперемія піднебінних дужок, язичка, піднебінних мигдалин. Мигдалики збільшені і можуть мати різні розміри. Якщо патологічний процес обмежується гіпертрофію мигдаликів, гіперемією слизових оболонок і підвищеним утворенням слизу, говорять про катаральному тонзиліті. При фолликулярном тонзиліті крізь епітеліальний покрив видно нагноівшіеся острівці лімфоїдної тканини (лімфоїдні фолікули) у вигляді дрібних жовто-білих пухирців. При лакунарній формою тонзиліту також утворюються жовто-білі нальоти, але вони локалізуються в гирлах лакун. Поділ тонзилітів на фолікулярну і лакунарные форми умовно, так як вони є по суті одним і тим же процесом, відрізняється тільки локалізацією.

Гострий тонзиліт, як правило, супроводжується збільшенням і хворобливістю при пальпації регіонарних до миндалинам передніх верхніх шийних лімфатичних вузлів. Нерідко у хворих спостерігаються ознаки залучення в патологічний процес серцево-судинної системи, які проявляються зміною звучності тонів і порушенням ритму серця, появою функціональних шумів і відповідними змінами на електрокардіограмі. При дослідженні крові в гострий період тонзилофарингіту спостерігається лейкоцитоз (до 9-15 ґ 109 клітин/л і більше) зі зрушенням формули білої крові вліво і висока ШОЕ-20 мм/год і більше), а також підвищення інших гострофазових показників запальної активності (СРБ, серомукоїд).

На жаль, в даний час немає строго специфічних клінічних симптомів, що вказують на стрептококову етіологію гострого тонзилофарингіту. Поруч дослідників розроблені оціночні шкали, використання яких могло б допомогти практикуючому лікарю припустити можливість розвитку стрептококового тонзилофарингіту в кожному конкретному випадку [27, 28, 31, 32].

Скринінгова шкала McIsaac [28] включає наступні показники та їх оцінку в балах:

При оцінці стану пацієнта в 3 бали ймовірність стрептококової етіології становить близько 30%, при оцінці 4 бали – близько 70%. Однак, тим не менш, на думку експертів Товариства інфекційних хвороб США, застосування шкал і алгоритмів для виділення пацієнтів з імовірною стрептококової етіологією тонзилофарингіту призводить до невиправдано широкого призначення антибактеріальних препаратів [33].

Критерії діагнозу

• Гострий початок, лихоманка, біль у горлі

• Гіперемія, збільшення піднебінних мигдалин, поява гнійного нальоту

• Збільшення регіонарних лімфатичних вузлів

Диференціальний діагноз

В першу чергу диференціальний діагноз необхідно проводити з:

• Вірусним тонзиллофарингитом

• Інфекційним мононуклеозом

• Дифтерію

Необхідно також диференціювати з одонтогенної інфекції, ускладненої некротичною ангіною Симановского–Венсана або ангіною Людвіга (дифузне запалення сублінгвальних або субмандибулярных тканин).

Тонзиллофарингит може бути першим проявом швидко прогресуючого і життево-загрозливої стану – гострого эпиглоттита.

Тонзиллофарингит при інфекціях, що передаються статевим шляхом:

• При первинному і вторинному сифілісі

• Гонококової етіології

Діагностичний мінімум обстеження

У типових випадках додаткового обстеження не потрібно.

Стандартом в етіологічній діагностиці тонзилофарингіту є виділення S. pyogenes класичним культуральним методом шляхом посіву матеріалу із зіву на кров’яні середовища, однак тривалість аналізу (не менше доби) не дозволяє своєчасно використовувати його результати. Альтернативою класичному культурального методу є методи швидкої детекції стрептококового антигену безпосередньо в матеріалі, отриманому з зіву [34].

В існуючих умовах надання первинної медичної допомоги проведення ефективної лабораторної діагностики неможливо.

Можливість амбулаторного лікування

У переважній більшості випадків доцільно амбулаторне лікування.

Показання для госпіталізації:

• Поширення інфекційного процесу на глибокі тканини, розвиток паратонзиллярного абсцесу, ретро – і парафарингеальных абсцесу і флегмони.

• Скарлатина.

Рекомендації з лікування

У систематичному Кокрэйновском огляді [35] наводяться результати 25 клінічних випробувань (10 863 пацієнта) порівняно ефективності антибіотиків (

b-лактамів, макролідів та ін) і плацебо при тонзилофарингіті (за станом на 1999 р.), автори огляду використовували термін “sore throat”. В огляд включені пацієнти як з клінічними діагнозами, еквівалентними діагнозом “тонзиллофарингит”, так і з бактеріологічно підтвердженим стрептококових тонзиллофарингитом. Основні результати огляду:

• В 11 випробуваннях показано, що антибіотики незначно,

але достовірно прискорюють дозвіл симптоматики. На тлі антибіотиків на 6-8-й день симптоми зберігалися у 13% проти 18% без лікування (ОР 0,61; 95% ДІ 0,52–0,73).

• В 7 випробуваннях показано, що антибіотики достовірно знижують частоту розвитку ОРЛ протягом 2 міс спостереження – 0,7% проти 1,8% (ОР 0,29; 95% ДІ 0,18–0,44).

• У 5 випробуваннях показано достовірне зниження частоти розвитку гострого отиту протягом 14 днів спостереження – 0,5% проти 2,0% (ОР 0,26; 95% ДІ 0,14–0,49).

• Не було виявлено достовірного впливу на частоту розвитку синуситу та гломерулонефриту, можливо, з-за недостатнього числа спостережень.

В цілому слід визнати, що одержувані при антибактеріальної терапії тонзилофарингіту невідомої етіології ефекти мінімальні (крім запобігання ревматичної лихоманки) і не обґрунтовують призначення антибактеріальної терапії всім пацієнтам без винятку.

У той же час загальновизнано, що діагноз стрептококового тонзилофарингіту є показанням для проведення антибактеріальної терапії. Показання базується на результатах контрольованого дослідження, опублікованих у 1950 р. [36], які встановили, що досягнення ерадикації БГСА при рецидивуючому тонзилофарингіті дозволяє значно зменшити кількість повторних епізодів захворювання. Так, у порівняльному рандомізованому дослідженні [80] було показано, що призначення амоксициліну/клавуланату (аугментину) дозволяє досягати 100%-ної ерадикації БГСА порівняно з 70% ерадикації при використанні пеніциліну (р<0,001). При цьому частота загострень рецидивуючого тонзилофарингіту через 1 рік після терапії амоксисиллин/клавуланатом склала 11%, в той час як після призначення пеніциліну – 58% (р<0,005). У подальших дослідженнях було встановлено, що 10-денний курс пероральної пеніцилінотерапії (феноксиметилпеніцилін) є оптимальним для досягнення повної ерадикації БГСА з ротоглотки [37, 38]. Доведена клінічна і бактеріологічна ефективність пролонгованої форми пеніциліну (бензатинбензилпенициллин) [52]. Однак, незважаючи на те що БГСА до теперішнього часу зберігає повну чутливість до пеніцилінових антибіотиків, в останні роки з’явилися певні проблеми в терапії тонзилітів, викликаних цим мікроорганізмом. За даними M. Pichichero, частота невдач застосування феноксиметилпеніциліну при цієї нозологічної формі досягає 11-38% [39]. В якості можливих причин цього явища називаються наступні: • Низька старанність пацієнтів. Є дані, що до 9-го дня стандартної пеніцилінотерапії тільки 8% пацієнтів продовжують курс лікування [40]. Це може бути пов’язано з тим фактом, що вже на 2-3-й день від початку терапії, як правило, наступає виражене клінічне поліпшення. • Повторне реінфікування пацієнта БГСА. Ризик реінфекції особливо високий у закритих колективах, таких як дитячі садки, школи, військові частини. При цьому реінфекція може відбутися не тільки при безпосередньому контакті з інфікованою людиною, але також при контакті з контамінованими предметами. Brook і Gober [41] виявили, що навіть у дітей, повністю завершили 10-денний курс пеніцилінотерапії з приводу А стрептококового тонзиліту, БГСА знову виділені на зубних щітках (в 11% випадків) і зубопротезних пристроях (у 19% випадків). Автори приходять до висновку, що в ряді випадків ці предмети можуть служити ами реінфекції. • Інактивація пеніциліну b-лактамазами супутніх мікроорганізмів. Найбільш значущими серед них є: H. Influenzae, S. aureus, M. catarrhalis, h.parainfluenzae. При вивченні мікрофлори глибоких тканин мигдаликів показано, що з кінця 1970-х років до теперішнього часу відбувається неухильне збільшення виділення b-лактамазпродуцирующей мікрофлори з ротоглотки [42]. • Бактерицидну дію пеніциліну на сапрофітну мікрофлору ротоглотки (насамперед a-гемолітичні стрептококи) і зниження колонізаційної резистентності [43, 44]. • Носійство БГСА. Терапевтична невдача застосування пеніциліну при БГСА-інфекції може бути обумовлена збільшенням у популяції носіїв БГСА – осіб, у яких колонізація БГСА в ротоглотці не супроводжується клінічними симптомами. Серед дітей у віці 3-15 років асимптомное носійство БГСА зустрічається в 5-21,2% випадків. Дещо рідше дане явище спостерігається серед маленьких дітей (1,9–7,1% випадків) і серед дорослих (2,4–3,7%) [45]. Показано, що поширеність носійства БГСА серед здорових дітей становить 2,5%, серед дітей з інфекцією верхніх дихальних шляхів імовірно вірусної етіології – 4,4%, серед дітей з інфекцією верхніх дихальних шляхів з доведеною вірусною етіологією – 6,9% [46]. • Неповноцінний імунну відповідь при ранньому початку терапії. В одному з досліджень M. Pichichero [47] показав, що ефективність пеніцилінотерапії при лікуванні БГСА носоглоткової інфекції підвищується при пізньому призначення антибактеріальної терапії (через 48 год від появи симптомів захворювання). Однак це припущення не знайшло підтвердження в іншому дослідженні [48]. • Внутрішньоклітинна локалізація БГСА. Хоча БГСА вважаються внеклеточными патогенами, останні дослідження продемонстрували, що ці мікроорганізми можуть проникати всередину епітеліальних клітин респіраторного тракту людського організму, де вони виявляються захищеними від дії антибіотиків [49-51]. З інших b-лактамів клінічна і бактеріологічна ефективність добре документована для амоксициліну, бензатинбензилпеніциліну, амоксициліну/клавуланату (застосування особливо рекомендується при рецидивуючих формах), оральних цефалоспоринів (цефалексину та цефадроксила) [54-56, 59, 61-66]. Застосування оральних цефалоспоринів супроводжується достовірно меншою частотою невдач у порівнянні з пеніцилінами [60]. При непереносимості b-лактамних антибіотиків в якості альтернативної терапії рекомендується застосування макролідів [67]. Першим представником цієї групи антибіотиків, тривалий час застосовувалися при даній нозології, є еритроміцин, його застосування обмежена головним чином у зв’язку з порівняно високою частотою розвитку диспепсичних розладів. Встановлено, що приблизно 1/3 пацієнтів не може завершити терапію еритроміцином з-за побічних ефектів [68]. У ряді клінічних випробувань підтверджена висока клінічна і бактеріологічна ефективність інших макролідів – кларитроміцину [69-73], рокситромицина [76], спирамицина [74-75] і мидекамицина [77], а також лінкоміцину і кліндаміцину [78, 79]. Слід підкреслити, що з клінічної та бактеріологічної ефективності жоден з нових макролідів не перевершує еритроміцин. Ефективність всіх макролідних антибіотиків обмежується розповсюдженням стійкості серед S. pyogenes. Як вже було зазначено, на території Росії частота стійкості до макролідних антибіотиків в різних регіонах коливається від 0 до 25%. Робляться спроби обґрунтувати можливість застосування b-лактамів і макролідів короткими курсами (3-5 днів). У деяких з наведених вище робіт, застосування коротких курсів були отримані позитивні результати. Однак, незважаючи на це, короткі курси ще не є загальновизнаними. Переконливі дані про можливість застосування антибактеріальних препаратів інших груп (тетрацикліни, ко-тримоксазол, хлорамфенікол, фторхінолони) для ерадикації S. pyogenes відсутні. Підсумовуючи наведені вище дані, рекомендації з лікування гострого стрептококового тонзилофарингіту можна підсумувати наступним чином. 1. Препаратом вибору є b-лактамні антибіотики: • Феноксиметилпеніцилін – 10-денний курс • Амоксицилін – 10-денний курс • Амоксицилін/клавуланат – 10-денний курс • Бензатинбензилпенициллин – 2,4 млн. ОД, одноразово 2. При непереносимості b-лактамів: • Еритроміцин – 10-денний курс Сучасний дворазовий режим прийому амоксициліну/клавуланату амоксициліну становить по 45 мг/кг/добу в 2 прийоми для дітей, або 875/125 мг 2 рази для дорослих. При рецидивуючих формах тонзилофарингіту рекомендується застосування амоксициліну/клавуланату – 10-денний курс.

Критерії ефективності лікування

• Нормалізація температури

• Відсутність інтоксикації

Література

1. Lancefield RC. A serological differentiation of human and other groups of Streptococci. J Exp Med 1933; 59: 441-58.

2. SeppКla H, Klaukka J. Vuopio-Varkila A. Muotiala, Helenus H, Lager K, Huovinen P, and the Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A Streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 441-6.

3. Leclercq R. Mechanisms of Resistance to Macrolides and Lincosamides: Nature of the Resistance Elements and Their Clinical Implications Clin Infect Dis 2002; 34: 482-92.

4. Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview. Clin Infect Dis 1992; 15: 77-83.

5. АһгОп LI, Williams DL, Rice PJ et al. Importance of a b-glucan receptor in the non-opsonic entry of non-typeable Haemophilus Influenzae into human monocytic and epithelial cells. J Infect Dis 2001; 184: 150-8.

6. St Geme J, III. Molecular and cellular determinants of non-typeable Haemophilus Influenzae adherence and invasion. Cell Microbiol 2002; 4: 191-200.

7. Sethi T, Murphy TM. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: a state-of-the-art review. Clin Microb Rev 2001; 14: 336-63.

8. Van Schilfgaarde M, Eijk P, Regelink A et al. Haemophilus Influenzae localized in epithelial cell layers is shielded from antibiotics and antibody-mediated bactericidal activity. Microbial Pathogenesis 1999; 26: 249-62.

9. Jorgenson JH. Update on the mechanisms and prevalence of antimicrobial resistance in Heamophilus Influenzae. Clin Inf Dis 1992; 14: 1119-23.

10. Фоломеева О. М., Беневоленская Л. В. Ревматизм в Російській Федерації: статистика та дійсність. Вестн. РАМН. 1996; 11: 21-4.

11. Фоломеева О. М., Амирджанова В. Н., Якушева Е. О. та ін Захворюваність населення Росії ревматичними захворюваннями (аналіз за 10 років). Тер. арх. 2002; 5: 5-11.