Ю. С. Рудик
НДІ терапії АМН України
Medicus Amicus 2002, #4
Серцево-судинні захворювання лідирують серед причин смертності та інвалідності дорослого населення економічно розвинених країн світу і мають тенденцію до прогресування. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, тривалість життя як у західних, так і східних державах на 50% визначається наявністю захворювань органів кровообігу. Найбільшу кількість життів забирає ішемічна хвороба серця (ІХС).
До теперішнього часу опубліковано результати низки багаторічних спостережень, націлених на первинну і вторинну профілактику ускладнень атеросклерозу у хворих з ІХС. Представлені дані свідчать, що застосування для цих цілей статинів дає хороший клінічний ефект.
Статини (вастатины) на даному етапі вважаються головною групою лікарських препаратів, призначених для боротьби з гіперхолестеринемією (ГХС). Вони в буквальному сенсі зробили революційний переворот у липидологии і за 15 років застосування заслужено визнані найбільш ефективними засобами первинної і вторинної профілактики ІХС та її ускладнень у осіб з ГХС. Як зазначив відомий кардіолог W. C. Roberts: «Статини для атеросклерозу — той же, чим був пеніцилін для інфекційних хвороб».
У 1976 р. японські вчені A. Endo і M. Kuroda опублікували результати досліджень одного з продуктів життєдіяльності плісняви Penicillium cіtrіnum мевастатина, володіє здатністю знижувати рівень загального холестерину (ХС) та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) в крові тварин і людини. В основі цього ефекту була виявлена здатність мевастатина інгібувати активність ключового ферменту синтезу ХС в печінці — 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензим А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази). У той же час з продуктів життєдіяльності грибка Penicillium brevicompactum був виділений антибіотик — компактин, володів властивостями конкурентного інгібітору ГМГ-КоА-редуктази. Мевастатины надалі не знайшли клінічного застосування, але з’явилися прототипом використовуваних в даний час статинів. Будучи введеними в організм людини і тварин, вони накопичуються переважно в печінці, де пригнічують синтез ХС зі зниженням його вмісту в клітинах печінки і утворенням додаткової кількості апо-В, Е-рецепторів на плазматичних мембранах. В результаті збільшується захоплення ЛПНЩ гепатоцитами для забезпечення клітин ХС, необхідним для утворення жовчних кислот, зі зниженням рівня ЛПНЩ і ХС в крові.
Першим статином, що знайшов клінічне застосування, став виділений з Aspergillus terreus ловастатин, зареєстрований у Сполучених Штатах Америки в 1987 р. В процесі ферментативної обробки грибкових похідних крім ловастатину були отримані правастатин і симвастатин. Флувастатин (друга генерація), аторвастатин і церивастатин (третя генерація) є повністю синтетичними. Проводяться дослідження інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази четвертої генерації — гленвастатина, ZD-4522, NK-104 і BMS 180431, але вони не знайшли поки клінічного застосування. У стадії клінічних випробувань знаходяться синтетичні росувастатин і питавастатин. Стривоженість медичної громадськості інформацією про 52 фатальні випадки від рабдоміолізу у пацієнтів, що приймали церивастатин (у ряді випадків одночасно з гемфіброзилом) спонукала в серпні 2001 р. фармацевтичну компанію «Bayer AG» припинити виробництво і використання цього препарату в клінічній практиці. Великою перевагою статинів є неповне пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази, тому в клітинах зберігається біологічно необхідний рівень мевалоновой кислоти. Надзвичайно важливо і те, що при застосуванні цих препаратів не порушується функція стероїдних органів, наднирників і статевих залоз. Метаболізм статинів відбувається в основному в печінці і частково в кишечнику. Більшість їх піддається ферментативної переробки за участю цитохрому Р450, що має ряд ізоензимів. В залежності від типу метаболізму статини умовно ділять на три групи. Ловастатин, симвастатин і аторвастатин є субстратами изоэнзима CYP3A4 цитохрому P450, флувастатин — изоэнзима CYP2C9, тоді як для метаболізму правастатина тип ізоферменту цитохрому Р450 не відіграє суттєвої ролі. Це має велике практичне значення, оскільки мова йде про можливу взаємодію статинів з іншими препаратами.
Багато ліків є конкурентними інгібіторами (циметидин, ранітидин, кетоконазол, мибефрадил, аміодарон) або субстратами (циклоспорин, еритроміцин, кларитроміцин, антагоністи кальцію) цитохрому Р450 ізоензимів. У разі одночасного зі статинами надходження в організм, вони можуть сприяти підвищенню їх концентрації в крові і збільшують ризик рабдоміолізу (найбільш важкого ускладнення терапії), обумовленого лизисом клітин поперечно-смугастої мускулатури.
З іншого боку, одночасне використання індукторів цитохрому Р450 (карбамазепін, барбітурати, дексаметазон, рифампіцин) знижує гіпохолестеринемічні ефекти статинів.
Після появи статинів закономірно виникли питання:
кому показана гиполипидемическая терапія цими препаратами?
коли призначати ці препарати?
як швидко очікувати ефект від їх призначення?
які дози є оптимальними?
якою мірою слід знижувати рівні ХС і ХСЛПНП?
ефективні ці препарати при початково нормальному рівні ліпідів (холестерину)?
які мають бути терміни лікування?
як здійснити оптимальний вибір серед цих препаратів?
Поставлені питання багато в чому залишаються «таємницею за сімома печатками» для багатьох лікарів, оскільки у більшості з них відсутні базові уявлення про дислипидемических станах.
Які показання до призначення статинів?
Основним орієнтиром служить концентрація ХС ЛПНЩ в плазмі крові. За ідеальну норму ХС ЛПНЩ приймається рівень до 100 мг/дл (2.5 ммоль/л). У таких випадках підстав для призначення статинів немає.
Якщо плазмове вміст ХС ЛПНЩ коливається в межах 110-130 мг/дл (2.8-3.4 ммоль/л), при вирішенні питання про доцільність лікування статинами враховується вираженість атерогенного зсуву, про яку судять за коефіцієнтом атерогенності. Якщо його величина становить 5 одиниць і більше, показань до призначення статинів стає більше. Наявність ішемічних уражень серця, мозку, інших органів (або поєднання з важко регульованим цукровий діабет, звичкою до паління, від якої хворий не може відмовитися) має схилити чашу терезів на користь призначення одного з м’яко діють статинів. Зазвичай це робиться в тому разі, якщо двомісячне перебування на відповідній дієті не дає нормалізації ліпідного складу крові. При рівні ХС ЛПНЩ в плазмі крові 130-160 мг/дл (3.4-4.1 ммоль/л) з коефіцієнтом атерогенності більше 5 одиниць і наявністю ІХС з’являються всі підстави для терапії статинами. При плазмовому вмісті ХС ЛПНЩ > 160 мг/дл (4.1 ммоль/л) навіть при відсутності клінічних проявів атеросклерозу або інших факторів її ризику показаний прийом статинів з первинно-профілактичними цілями.
Ловастатин був першим препаратом статинового ряду, який увійшов у практику лікування гиперлипидемических станів на початку 90-х років. За даними одного з досліджень (ACAPS), де оцінювалася його вплив на безсимптомний атеросклероз сонних артерій і розвиток інших ускладнень з боку серцево-судинної системи, терапія цим препаратом протягом 3-х років зменшила частоту смертельних випадків та інших серйозних ускладнень ІХС на 64 %.
Симвастатин по гипохолестеринемическому ефекту приблизно в 2 рази сильніше ловастатину (якщо застосовувати їх в однаковому дозуванні).
Завершився в 1993 р. 1-й етап скандинавського дослідження, що отримав назву 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), показав, що в контрольній групі хворих, що отримували плацебо, за п’ятирічний період померло 12% спостерігалися, тоді як в групі симвастатину — лише 8%. Сприятливі результати (при оцінці перебігу ІХС за частотою летальних результатів) починали проявляти себе через рік від початку лікування і далі позитивний ефект збільшувався. Частота основних ускладнень ІХС зменшується при лікуванні симвастатином на 32-36 % незалежно від вихідного рівня ХС ЛПНЩ.
У 1983 р. в Японії отримано перший синтетичний статин — флувастатин. Цей препарат, як і інші статини, пригнічує продукцію ендогенного ХС і стимулює синтез рецепторів ЛПНЩ у печінкових клітинах з збільшенням захоплення ЛПНЩ з плазми крові. Велике дослідження, присвячене флувастатину, поводилось протягом двох з половиною років у Техасі, США (LCAS). Прогресування коронарного атеросклерозу у хворих з невеликим і помірним підвищенням плазмового рівня ХС ЛПНЩ на фоні лікування флувастатином сповільнювався в два рази. Для хворих з помірною гіперхолестеринемією флувастатин, зважаючи на його економічності, можна вважати препаратом вибору.
Добре зарекомендував себе правастатин. У проекті РРР (The Prospective Pravastatin Pooling project), обобщившем результати досліджень LIPID, CARE і WOSCOPS, зроблено висновок, що застосування препарату протягом 5 років знижує загальну і серцево-судинну смертність у пацієнтів з доведеною ІХС та у осіб з гіперхолестеринемією без ознак коронарної хвороби серця.
Одним з статинів нового покоління є синтетичний аторвастатин, клінічне вивчення якого розпочалося в 1995 р. Препарат здатний знизити рівень ХС ЛПНЩ на 40-60 %. Аторвастатин — один з небагатьох препаратів, який дозволяє домогтися зниження загального ХС і ХС ЛПНЩ у хворих з сімейною гіперхолестеринемією. В таблиці представлена порівняльна гиполипидемическая ефективність різних статинів. Звертає увагу відсутність лінійної залежності між дозою препарату і ступенем зниження концентрації ХС ЛПНЩ. Найбільш виражений ефект спостерігається при використанні невисоких доз препаратів. Застосування 10 мг аторвастатину, еквівалентно 20 мг симвастатину, 40 мг ловастатину і правастатина, 80 мг флувастатина. У цих дозах порівнювані статини знижують концентрацію ХС ЛПНЩ в середньому на 34 %, а загального ХС — на 27 %.
Чималий інтерес представляє співвідношення ефективність/вартість статинів у гиполипидемической терапії. У дослідженні CURVES було показано, що найбільш ефективним серед них за впливом на рівень ХС ЛПНЩ є аторвастатин. Так, зниження рівня ХС ЛПНЩ на 1% із застосуванням аторвастатину у дозі 10 мг/добу обходиться в 17.96 доларів США в рік. До цієї цінової категорії (20 доларів США в рік) наближається тільки флувастатин в дозі 40 мг/добу. Вартість використання інших статинів більше.
У різних країнах підходи до лікування атерогенной дисліпідемії (ДЛП) неоднакові. В Італії панує найбільш активна тактика і статини призначаються близько 65% хворих з ГХС. В інших країнах Європи з більш консервативним підходом лише 7% хворих отримують такі препарати. В цілому, при поєднанні ІХС та ГХС гіпохолестеринемічну лікування в різних регіонах отримують від 7 до 80 % потребують хворих. Треба думати, в Україні частка таких хворих не досягає зазначеного нижньої межі.
Останнім часом великий інтерес викликала можливість використання статинів у хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС). Аналіз даних Шведського регістру, наведений в JAMA, дозволив прийти до висновку, що призначення статинів в ранні терміни (перші 14 днів) значно знижує частоту летальних випадків протягом 1 року після перенесеного ГКС. Дані завершеного дослідження MIRACL з аторвастатином свідчать про доцільність раннього призначення статинів після розвитку ВКБ. Використання аторвастатину у пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без зубця Q у строки від 0 до 96 годин знижує ризик ранніх повторних ішемічних подій та знижує частоту госпіталізацій.
На думку відомого російського кардіолога Н.А.Грацианского, швидкість дії активного статину на функцію ендотелію — одна з підстав для його застосування при розвиненому загостренні ІХС. При тому, що повноцінні відповіді очікуються по закінченні досліджень «A to Z» і «PROVE-IT» у 2003 р., ясно, що рання терапія статинами ОКС безпечна і дає позитивний клінічний ефект.
В останні роки пильну увагу дослідників стали залучати протизапальні властивості статинів. У що став класичним досліді, проведеному M. Shiomi і співавт. на кроликах Ватанабе, було показано, що застосування правастатина призводило до зменшення позаклітинних відкладень жиру, але найбільш вражаючим було його вплив на вміст макрофагів — воно виявилося на 77 % меншим, ніж у групі плацебо. Це супроводжувалось стабілізацією вмісту колагену і гладком’язових клітин — елементів, що зміцнюють покришку атеросклеротичної бляшки.
Нещодавно стали відомі результати іншого дослідження, проведеного M. Crisby і співавт. Протягом 3 місяців до запланованої операції ендартеректомії пацієнти якої отримували 40 мг/добу правастатина, або не отримували гиполипидемической терапії взагалі. Виявилося, що бляшки хворих з групи правастатина містили достовірно менше ліпідів, макрофагів, Т-клітин, матриксною металопротеїнази 2, але більше тканинного інгібітора металопротеїназ 1 і колагену. Короткострокове застосування правастатина асоціювалося з «придушенням запальної активності в бляшці» (менше макрофагів, Т-клітин), яке супроводжувалося змінами, що свідчать про зниження «вразливості» бляшки (менше активність металопротеїнази 2, більше інгібітора металопротеїназ і колагену).
У деяких дослідженнях статини призначалися незалежно від вихідного рівня ХС ЛПНЩ крові — по клінічній картині, а не по ліпідному показником. У дослідженні MIRACL використання протягом 4 місяців аторвастатину у високій дозі супроводжувалося достовірним зменшенням кінцевих точок дослідження у хворих, госпіталізованих у зв’язку з розвитком гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST. Вихідний ХС ЛПНЩ становив всього 124 мг/дл (3.2 ммоль/л). На думку авторів, раннє призначення аторвастатину хворим з ГКС клінічно виправдано і повинно бути включено в офіційні рекомендації з лікування хворих з гострим інфарктом міокарда (ГІМ) і нестабільною стенокардією. Один з результатів дослідження відомого CARE можна розглядати як прояв протизапальної дії правастатина і вказівку на позитивний вплив цієї дії на подальший перебіг ІХС у хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда. Препарат ефективний саме у хворих з ознаками запалення: він усуває додатковий ризик, обумовлений запаленням.
Встановлено, що протизапальна дія статинів передує за часом гиполипидемическому і, мабуть, не пов’язане з ним. Лікування протягом 5 років правастатином хворих, які перенесли інфаркт міокарда, достовірно знижувало вміст С-реактивного білка в плазмі. Згідно сучасним уявленням, рівень С-реактивного білка в плазмі у осіб з тяжким коронарним атеросклерозом є більш достовірним предиктором трирічної виживаності, ніж ліпіди плазми, а застосування статинів супроводжується достовірним поліпшенням виживаності, причому це поліпшення залежить від вмісту СРБ, а не від вихідного рівня ліпідів. При дослідженні антиатеросклеротических ефектів статинів неодноразово підкреслювалося відсутність зв’язку між зміною рівня ліпідів та маркерів запалення. Можливість відмінностей в механізмах гіполіпідемічної та ймовірного протизапальної дії статинів ґрунтується на наступному. Мевалонат, на обмін якого впливають статини, блокуючи редуктазу ГМГ-КоА, є не лише субстратом синтезу ХС, але й попередником нестероїдних ізопреноїдів,
володіють численними функціями в клітці. Саме вони, активуючи через ланцюг проміжних взаємодій різних протеїнів ядерні рецептори PPARа (рецептори, що активуються пролифератором пероксисом), можуть бути відповідальними за протизапальні властивості статинів.
В даний час розглядаються три клінічно найбільш значущих плейотропна (від грецьких pleiwn — «більше» і tropos -«спрямовувати») ефекту статинів. Перший пов’язаний з їх здатністю покращувати функцію ендотелію у осіб з гіперхолестеринемією та у пацієнтів з ІХС, другий — визначається здатністю підвищувати виживаність і гальмувати реакцію відторгнення трансплантата при пересадці серця, і третій обумовлений здатністю правастатина і аторвастатину (це властивість не поширюється на симвастатин) покращувати агрегаційні властивості тромбоцитів у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Згадані властивості статинів не залежать від їх гіполіпідемічних ефектів. Список плейотропна ефектів цих препаратів неухильно зростає. Так, показано, що ліпофільний флувастатин (але не гідрофільний правастатин) активує апоптоз (керовану клітинну смерть) шляхом інтерлейкін-1-стимуляції гладком’язових клітин судин. Такі ж ефекти продемонстровані і для аторвастатину. Вважається, що вони лежать в основі профілактики рестенозов після перенесеної ангіопластики. Цікаво, що в нормі гладком’язові клітини резистентні до апоптозу, але в присутності симвастатину та аторвастатину їх чутливість до керованої загибелі підвищується.
До кінця XX століття США, більшість країн західної та північної Європи, Австралія домоглися видатних практичних успіхів у боротьбі з серцево-судинними захворюваннями. Ретельно спланована і добре здійснена програма профілактики і лікування атеросклерозу і його ускладнень з акцентами на статинах протягом 20 років дозволила знизити смертність більш ніж на 50%. Ситуація з серцево-судинними захворюваннями в Україні вкрай погана — перше місце в Європі по смертності. Серед чоловіків в Україні вона становить 1490, у Франції — 330, Іспанії та Швейцарії — відповідно 399 і 477 на 100 тис. населення. Так само йдуть справи і зі смертністю серед жінок.
При всьому цьому нами не зроблено перший і найголовніший крок для поліпшення ситуації — у нас немає Державної програми боротьби з атеросклерозом, як це було зроблено у США, Фінляндії та інших країнах, що досягли «кардіологічного благополуччя», і ми тільки починаємо по-справжньому придивлятися до статинів.
Дуже хочеться, щоб така діяльність була розпочата в новому столітті як можна раніше, щоб він став для наших співвітчизників століттям здорового серця. Сьогодні медицина не безоружна перед пацієнтами з гіперліпідеміями. Маючи в руках такі ефективні препарати, як статини, можна успішно протистояти атеросклерозу та його серйозних ускладнень.
Література
1. Арутюнов Р. П. Статини і гострі коронарні синдроми. Ми на порозі нового стандарту лікування. Клінічна фармакологія і терапія, 10 (3): 2-8 (2001).
2. Клімов А. Н., Никульчева Н.Р. Обмін ліпідів і ліпопротеїдів і його порушення (Керівництво для лікарів), СПб: Пітер Ком, 512 с (1999).
3. Липовецький Б. М. Клінічна липидология.-СПб.: Наука,119 с (2000).
4. Bednarska-Makaruk M., Pasierski T. Statyny.- Krakow: Med.Prakt.,136 p (2000).Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium cіtrіnum. J. Antibiot. (Japan), 29: 1346-1348 (1976).
5. Hilleman D. E., Heineman S. M., Foral P. A. Pharmacoeconomic assesment of HMG-CoA reductase inhibitor therapy: an analysis based on the CURVES study. Pharmacotherapy, 20 (7), 819-822 (2000).
6. Schwartz G. G., Olsson A. G., Ezekowitz M. D. at al. Effects of atorvastatin on early recurrent events in ischemic acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled study. JAMA, 285, 1711-1718 (2001).
7. Thompson G. R., o’neill F., Seed M. Why some patients respond poorly to statins and how this might be remedied. Eur. Heart J., 23: 200-206 (2002).
