По мірі зникнення захисного впливу естрогенів на серцево-судинну систему у жінок в постменопаузі, а також у зв’язку з віковими змінами прогресивно зростає частота серцево-судинних захворювань, і до 65-70 років вона відповідає такій у чоловіків. Оскільки жінки живуть на 8-10 років довше, ніж чоловіки, то абсолютне число смертей від серцево-судинних захворювань серед жінок більше, ніж серед чоловіків.
Жінки в постменопаузі на відміну від молодих жінок з функціонуючими яєчниками представляють групу підвищеного ризику розвитку ІХС. В Європі в 1999 р. в загальній структурі смертності чиною 30% смертей стали серцево-судинні захворювання. Росія лідирує в Європі за частотою смертності від серцево-судинних захворювань серед чоловіків, так і жінок.
Після інфаркту міокарда у жінок частота ускладнень і смертність вища, ніж у чоловіків, що, мабуть, пов’язано з більш пізнім віком розвитку захворювання.
У жінок після тромболітичної терапії з приводу інфаркту міокарда частіше виникає кровотеча і вище смертність після аортокоронарного шунтування, що може бути пов’язано як з більш частою наявністю діабету, так і з анатомічними особливостями кровоносних судин.
Фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань у постменопаузі:
Перша група — метаболічні зміни:
ліпідів і ліпопротеїдів,
інсуліну і вуглеводів,
гемостазу та фібринолізу.
Друга група — неметаболические зміни:
дисфункція ендотеліальних клітин,
зміна функції серця і гемодияамики,
інші механізми.
Оскільки провідною причиною смертності серед жінок є серцево-судинні захворювання, обумовлені атеросклерозом, представляється необхідним зупинитися на основних механізмах його розвитку.
Атеросклероз — захворювання, при якому уражаються середні і великі кровоносні судини; характеризується локальним потовщенням їх стінки або утворенням бляшок, що складаються з ліпідів і сполучної тканини.
Основні фактори ризику виникнення атеросклерозу у жінок:
Вік старше 55 років, овариэктомия в молодому віці,
Передчасна (у віці молодше 40 років) або рання (40-45 років) менопауза.
Високий рівень ХС-ЛПНЩ.
Низький рівень ХС-ЛПВЩ.
Підвищений АТ.
Куріння.
Діабет.
Гиподинвмия.
Характерні риси атеросклерозу:
Акумуляція внутрішньо – і позаклітинних лип;
Освіта пінистих клітин.
Проліферація гладком’язових клітин
Утворення сполучної тканини.
Розвиток атеросклерозу починається у другій декаді життя. Поступове накопичення ХС-ЛПНЩ у стінці артерії призводить до нерегульованим проникненню ХС в моноцит, макрофаги і в гладком’язові клітини.
Протягом третьої і четвертої декади життя атеросклеротичні ураження проходять процес розвитку від стадії ранніх жирових смуг до фіброзних юляшкам, в яких можуть розвиватися виразки, кальциноз, тромбоз.
В діагностиці ризику розвитку ІХС найбільш інформативним є коефіцієнт атерогенності (КА), який обчислюють за формулою:
КА = (ХСобщ — ЛПВЩ)/ЛПВЩ
У здорових осіб КА дорівнює 3-4 одиницям. У хворих на ІХС його величина може досягати 5-6 одиниць і більше.
Фактори, пов’язані з низьким рівнем ХС-ЛПВГ
Прийом прогестагенового — похідних норстероидов (норетистерон, левоноргестрел, диеногест тощо).
Гіпертригліцеридемія.
Ожиріння.
Діабет у дорослих.
Високе споживання вуглеводів.
Куріння.
Фактори, пов’язані з високим рівнем ЛПВЩ
Приналежність до жіночої статі.
Естрогени.
Зниження маси тіла.
Висока фізична активність.
Помірне споживання алкоголю.
У детерминировании факторів ризику більш важливим є стабільність атеросклеротичної бляшки, ніж її розміри. Маленька нестабільна бляшка з порушенням цілісності є загальною причиною гострих процесів у серці.
Особливо небезпечні бляшки, в яких липидное ядро перевищує 40% їх обсягу. Тонка «покришка» над липидным ядром містить мало гладком’язових клітин і сполучної тканини, тому в ній легко утворюються тріщини і розриви. Це сприяє відкладенню тромбоцитів і утворення тромбів, що і запускає процес розвитку гострої коронарної симптоматики, включаючи інфаркт міокарда. Старі обызвествленные атеросклеротичні ураження, як правило, стабільні і призводять швидше до гемодинамічним проблем, таких, як стенокардія напруги. З ангиографических досліджень відомо, що тромби зазвичай формуються не в місцях максимального звуження артерій.
Измениния метаболізму ліпідів і ліпопротеїдів у менопаузі:
Встановлено, що в постменопаузі у плазмі крові підвищується рівень загального ХС, ХС-ЛПНЩ, загальних ТГ і знижується вміст ХС-ЛПВЩ. Це відбувається частково в результаті втрати захисного впливу естрогенів, що і пояснює необхідність застосування ЗГТ.
У постменопаузі підвищені:
ТГ.
Загальний ХС.
ЛПНЩ — маленькі частинки.
ЛПВП3.
Ліпопротеїд(а).
ЛПДНЩ.
Аполипопротеиды (апо-В, апо-СІІІ, апо-Е).
Ліпопротеїди В,
В/CIII, В/О.
У постменопаузі знижені:
Загальні ХС-ЛПВЩ.
ЛПВП2.
Ризик розвитку ІХС зростає у жінок з рівнем загального ХС менше 200 мг/дл при вмісті ЛПВЩ менше 50 мг/дл.
Дефіцит естрогенів у постменопаузі може грати роль і в зміні обміну глюкози та інсуліну.
Характеристика обміну інсуліну в постменопаузі
Підвищені:
Концентрація інсуліну.
Инсулинрезистентность.
Центральне (андроідний) ожиріння.
Знижені:
Секреція інсуліну.
Елімінація інсуліну.
Инсулинчувствительность в периферичних тканинах.
Інсулін стимулює накопичення ліпідів, проліферацію гладком’язових волокон стінки артерій, підвищує антифибринолитическую активність крові. Не можна не погодитися з точкою зору R. Кгаиѕѕ, що инсулинрезистентность в постменопаузі нерідко може бути центром «заплутаною павутини» факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Оскільки в постменопаузі збільшується частота діабету II типу, инсулинрезистентность може викликати атерогенні зміни в ендотелії судин, що, у свою чергу, може призводити до гіпертензії та зміни еластичності судин.
Підвищений рівень андрогенів, надмірна абдомінальний жир, гіпертензія і підвищений вміст катехоламінів, обумовлене инсулинрезистентностью, є факторами ризику серцево-судинних захворювань в менопаузі. Серія метаболічних змін, пов’язаних з инсулинрезистентностью, називається синдромом X. U. Gaspard назвав його «смертельним квартетом».
Розподіл жирової тканини в клімактеричному періоді
Для ризику виникнення серцево-судинних захворювань важливий характер розподілу жирової тканини, а не загальна її кількість. В пременопаузі переважає периферичний (ганоидное) розподіл жирової тканини, в той час як її центральне (андроідний) розподіл виявляється в основному у чоловіків і у жінок в постменопаузі.
Встановлено, що саме андроідний розподіл пов’язане з підвищеним ризиком ураження коронарних артерій.
Вплив замісної гормонотерапії (ЗГТ) на ризик розвитку серцево-судинних захворювань
Естрогени знижують активність:
печінкової ліпази,
кліренс ЛПВЩ (що проявляється у підвищенні рівня ЛПВП2)
і одночасно підсилюють:
синтез апо-AI,
синтез і експресію печінкових рецепторів для ХС-ЛПНЩ,
конверсію ХС-ЛПНЩ до ХС-ЛПДНЩ.
Таким чином, сприятливий вплив ЗГТ на обмін ліпідів полягає в наступному:
підвищення вмісту ХС-ЛПВЩ і апо-АІ;
зниження рівня ХС-ЛПНЩ;
зниження вмісту липопротеида(а).
Прийнято вважати, що вплив ЗГТ на обмін ліпідів забезпечує 25-30% кардиопротективного ефекту,
інші 75-70% забезпечуються іншими механізмами. Вплив ЗГТ на інші, не ліпідні параметри полягає в зниженні инсулинрезистентности та підвищення елімінації інсуліну.
Захисний ефект ЗГТ на серцево-судинну систему може бути тривалим завдяки її позитивного впливу на ліпіди і ліпопротеїди. В останні роки інтенсивно вивчається також моє, відносно швидке вплив естрадіолу на регуляцію функції ендотелію.
Ендотелій судин розглядається як тканину-мішень для естрогенів, вплив яких на судинну стінку здійснюється в основному двома механізмами.
Перший механізм — геномні вплив допомогою зв’язування зі специфічними ядерними ЕР, які виявлені на клітинах ендотелію, гладком’язових клітинах судин і кардиомиоцитах.
Другий механізм — швидке, негеномное, чрезмембранное вплив, що включає активацію ферментів, зв’язаних з мембраною, або зміна проникності останньої для іонів.
Якщо геномний (рецепторний) ефект зберігається тривалий час (годинами), то пряме негеномное вплив стероїдів може здійснюватися швидко (секунди). В серцево-судинній системі також виявлені і прогестероновые рецептори.
Можливі механізми захисту серцево-судинної системи за допомогою ЗГТ
Підтримання цілісності ендотеліальних клітин.
Зниження експресії молекул адгезії.
Судинорозширювальний ефект допомогою:
підвищення рівня оксиду азоту;
зниження вмісту ендотеліну-1;
підвищення вмісту простацикліну;
сниижения рівня тромбоксану А2.
Гальмування проліферації та міграції гладком’язових клітин судин.
Зниження рівня окислених ЛПНЩ. Кальцийантагонистическая активність.
Гальмування адренергічних відповідей.
Зниження регуляції реактивності тромбоцитів і моноцитів.
Зниження АТ.
Зниження рівня гомоцистеїну.
Зменшення вмісту реніну у сироватці крові.
Підвищення вмісту релаксину.
Підвищення обміну серотоніну.
Вплив ЗГТ на рівень тригліцеридів (ТГ)
Оральні естрогени (в основному — кон’юговані естрогени) підвищують кількість великих часток ТГ, які не пов’язані з підвищенням ризику розвитку серцево-судинних захворювань.
Трансдермальні естрогени або не впливають на вміст ТГ, або можуть незначно його знизити.
Прогестагени знижують рівень ТГ.
Вплив ЗГТ на рівень ХС-ЛПНЩ залежить від шляху введення, типу та дози використовуваних естрогенів.
Оральні естрогени знижують рівень ХС-ЛПНЩ на 10-15 %.
Трансдермальні естрогени знижують рівень ХС-ЛПНЩ на 5-10%.
Прогестагени, використовувані в ЗГТ, слабо впливають на позитивні зміни в рівнях ХС-ЛПНЩ. Ефект залежить від типу прогестагену.
Вплив ЗГТ на рівень ХС-ЛПВЩ залежить у великій мірі від шляху введення і типу ЗГТ менш важлива доза естрогенів.
Оральні естрогени підвищують рівень ХС-ЛПВЩ на 10-20%.
Трансдермальні естрогени чинять слабкий ефект, навіть може спостерігатися їх незначне зниження.
Більшість прогестагенового знижує підвищений під впливом естрогенів вміст ХС-ЛПВЩ. Що стосується дидрогестерона, що входить в препарат Фемостон, то він, на відміну від медроксипрогестерон ацетату (МПА) і похідних морэтистерона, подібною дією не володіє. Це особливо цінно, так як підвищення рівня ЛПВЩ при ЗГТ відноситься до важливого захисного для серцево-судинних захворювань фактору.
Додавання прогестагену, який не має андрогенних ефектів (дидрогестерон), може сприяти зниженню периферичної чутливості до інсуліну в залежності від типу препарату.
Позитивний вплив дидрогестерона (Дюфастона) вуглеводний обмін також сприяє кардиопротективному ефекту ЗГТ.
Вплив ЗГТ на свертываеющую систему крові
ЗГГ веде до зниження:
рівня фібриногену,
ІАП-I,
фактора VII.
Вважають, що ЗГГ надає позитивний ефект захисту як від артеріального, так і венозного тромбозу.
Фібринолітична активність підвищується в залежності від доз гормональних препаратів.
Дозозависимой є і активація системи коагуляції.
Пероральні кон’юговані естрогени призводять до зниження рівня тромбіну-III, у той час як трансдермальні препарати цією дією не володіють. Враховуючи це, при лікуванні жінок з факторами ризики розвитку тромбозу краще застосовувати естрадіол черезшкірною, з додавання прогестагену не володіє додатковим впливом естрогенів (наприклад, Дюфастон).
У разі максимальної активації фібринолітичної системи під впливом ЗГТ ризик венозного тромбозу не підвищується при відсутності специфічних факторів ризику.
Таким чином, існують численні механізми кардиопротективного впливу естрогенів. Оцінити внесок окремого механізму надзвичайно важко, оскільки багато з них взаємопов’язані. Якщо ще кілька років тому кардиопротективный ефект естрогенів в основному пояснюється впливом на метаболізм ліпідів і ліпопротеїдів, то в останні роки виявлені прямі дополнильные механізми, які пояснюють частина атеропротективного ефекту ЗГТ. Більшість вчених поділяє точку зору, що тривала (5 років і більше) ЗГТ може бути використана для первинної профілактики серцево-судинних заболевай.
Рішення про призначення ЗГТ для профілактики серцево-судинних захворювань приймається індивідуально з урахуванням даних анамнезу, супутніх захворювань і протипоказань. Приймається до уваги також тип прогестагену (додавання прогестерону або дидрогестерона не нейтралізує позитивного впливу естрогенів).
