Антибактеріальна терапія є важливим компонентом сучасної клінічної медицини. В тому чи іншому вигляді антибактеріальна терапія використовується більшістю лікарів різних спеціальностей, тому принципи раціонального вибору антибактеріальної терапії повинні бути ясними і зрозумілими. Не применшуючи ролі клінічних фармакологів у вирішенні складних проблем пов’язаних з удосконаленням антибактеріальної, практичного клінічного провізора і лікаря необхідно мати конкретні уявлення про роль найважливіших груп антибактеріальних препаратів.
Позиція карбапенемовых антибіотиків серед інших антибактеріальних препаратів.
Карбапенемовые антибіотики або карбапенемы за своєю хімічною структурою належать до групи b-лактамних антибіотиків, до яких також відносяться природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини, монобактами. До теперішнього часу в РФ для клінічного застосування дозволені три карбапенема: іміпенем/циластатин, меропенем і эртапенем.
Необхідно відзначити, що найбільш тривалий досвід клінічного застосування має іміпенем/циластатин. Він застосовується вже близько 20 років, з них близько 10 років — у Росії. Порівняно з имипенемом/циластатином меропенем є більш новим препаратом. Однак обидва ці препарати мають подібну область клінічного застосування — це тяжкі інфекції, спричинені полімікробні або резистентної флорою. Під тяжкістю інфекції потрібно розуміти клінічну ситуацію, коли саме інфекційний процес визначає тяжкість стану і результат захворювання, а ерадикація або зниження концентрації збудника в інфекційному локусі може призвести до зниження тяжкості стану або поліпшити результат захворювання. Якщо розглядати полімікробний характер і резистентність флори з точки зору клінічних показань для застосування антибактеріальних препаратів, то найбільш часто потреба у застосуванні саме карбапенеми виникає в тих ситуаціях, коли в силу анатомічних чи інших причин вогнище інфекції не може бути сановані швидко (протягом декількох діб) з допомогою хірургічного лікування (інфікований панкреонекроз, множинні межкишечные абсцеси і інші ситуації) або інфекція має полімікробний або нозокомиальный характер і розвинулася на фоні проведеної антибактеріальної терапії.
Эртапенем є новим антибактеріальним препаратом широкого спектру. Область клінічного застосування эртапенема пов’язана з особливостями антибактеріальної активності. Эртапенем володіє високою активністю відносно грампозитивної і грамнегативної (у тому числі анаеробної) флори. Однак у нього є низька активність відносно псевдомонад. Тому спектр його клінічного застосування в даний час обмежений важкими внебольничными інфекціями і в даній статті эртапенем розглядатися не буде.
Мікробіологічні обґрунтування раціональності застосування карбапенеми при інфекціях, викликаних полімікробні або резистентної флорою.
На сьогоднішній день карбапенемы володіють найбільш широким спектром антимікробної активності щодо актуальною флори, про що свідчать результати сучасних досліджень, спрямованих на моніторинг резистентності госпітальної флори (проект MYSTIC). Карбапенемы володіють збалансованої активністю відносно грампозитивної і грамнегативної флори. Є мікробіологічні дані, що вказують на декілька більш високу активність іміпенему/циластатину стосовно грампозитивної флори і меропенему відносно грамнегативної флори. Клінічно значущими є відмінності в активності іміпенему/циластатину і меропенему відносно резистентних псевдомонад: активність меропенему — вище. Проте в клінічній практиці обґрунтоване перевагу того або іншого препарату може бути віддане лише на підставі визначення резистентності конкретного клінічного штаму збудника. В основі цього лежать певні відмінності в механізмах резистентності певних штамів псевдомонад до кожного з карбапенемовых антибіотиків.
Як вже зазначалося, карбапенемы мають найширший спектр антимікробної активності з усіх, що застосовуються в даний час в клінічній практиці антимікробних препаратів. Тому простіше вказати збудників, щодо яких активність карбапенеми низька або відсутня: це резистентні до оксациллину/метициліну стафілококи (золотистий і епідермальний), ампіцилінрезистентні ентерококи, деякі збудники нозокомиальных інфекцій з природною резистентністю до карбапенемів, наприклад, Stenotrophomonas maltophilia, кандиди. Незалежно від результатів мікробіологічного дослідження активності карбапенеми щодо зазначених вище збудників клінічна ефективність карбапенеми буде низькою (або відсутніми).
Клінічні обґрунтування раціональності застосування карбапенеми при інфекціях, викликаних полімікробні або резистентної флорою
Незважаючи на велику кількість досліджень, які проводяться в усьому світі, важко уявити собі, щоб при всіх нозологічних формах інфекцій буде проведено порівняльне дослідження ефективності різних антимікробних препаратів, хоча прагнення до цього треба всіляко вітати. Тому в клінічній медицині поступово формується система правил застосування різних антимікробних препаратів, у тому числі карбапенеми. В основі цих правил лежать результати великих клінічних досліджень, проведених на сучасному рівні з використанням методів доказової медицини, деякі з яких будуть приведені нижче. Одним з важливих показників ефективності антимікробної терапії є уявлення про адекватність. Адекватним антимікробним препаратом (або комбінацією препаратів) вважається той, який виявляється активним in vitro відносно виділеного збудника інфекції. Однак, крім адекватності терапії, важливе значення має своєчасність початку терапії, так як пізно розпочата терапія може виявитися неефективною в цілому в результаті розвитку в організмі патологічних змін, несумісних з життям. Крім того, при застосуванні антибактеріальних препаратів дуже важливою умовою досягнення позитивного клінічного результату є правильна дозування та тривалість застосування препарату. В цілому складність клінічного застосування антибактеріальних препаратів і полягає в необхідності поєднання знань про особливості перебігу інфекційного процесу у конкретного пацієнта і особливості застосування антимікробних препаратів у конкретній клінічній ситуації. Для спрощення уявлень про принципи застосування карбапенемовых антибіотиків необхідно дотримуватися основних правил, представлених нижче.
Клінічна ефективність антибактеріальної терапії тяжких інфекцій в цілому залежить від ряду факторів:
спектра антимікробної активності препарату;
стану пацієнта;
адекватності вибору антимікробного препарату;
своєчасності призначення адекватного препарату;
дози і тривалості застосування адекватного препарату.
Правило 1. Клінічна ефективність антимікробної терапії залежить від антимікробного спектру обраного препарату й від стану пацієнта, до якого застосовується адекватна антимікробна терапія.
Антибактеріальні препарати принципово відрізняються від інших лікарських речовин тим, що їхня активність спрямована на мікроорганізми, а не на організм пацієнта. Чим ширше спектр антимікробної активності препарату, тим вища ймовірність придушення різної чутливої флори. Тому цілком зрозуміло і виправдано застосування карбапенеми в режимі стартової терапії у пацієнтів з життє — загрозливими інфекціями, коли затримка придушення флори в результаті неадекватної антимікробної терапії може впливати на результат захворювання.
З іншого боку, спектр актуальних збудників тяжких позалікарняних інфекцій досить добре вивчений і активність антибактеріальних препаратів — передбачувана. Тому саме лікування карбапенемами тяжких позалікарняних інфекцій може виявитися недоцільним з-за відсутності відмінностей в ефективності у порівнянні з іншими антибіотиками.
Наприклад, порівняно з цефалоспоринами III генерації щодо збудників тяжкої позалікарняної пневмонії, вторинного перитоніту, гострого пієлонефриту та інших важких інфекцій. Між тим при рівній ефективності вартість карбапенеми може виявитися вище вартості цефалоспоринів, що також має важливе практичне значення.
Зовсім інша ситуація виникає при виникненні важких нозокомиальных інфекцій. Особливістю нозокомиальных інфекцій є варіабельність етіологічної структури, поліетіологічность і висока ймовірність резистентності флори до різних груп антибактеріальних препаратів. Великі міжнародні або багатоцентрові дослідження етіологічної структури нозокомиальных інфекцій і резистентності флори дозволяють певною мірою оцінити основні тенденції, що спостерігаються в цій області. Так, наприклад, в РФ виявлена найвища в світі частота виділення збудників нозокомиальных інфекцій — продуцентів b-лактамаз розширеного спектру. Цей механізм резистентності має важливе клінічне значення, так як призводить до різкого зниження ефективності емпіричної терапії нозокомиальных інфекцій усіма групами антибактеріальних препаратів, крім карбапенеми. Важливо відзначити надзвичайно низьку летальність пацієнтів, яким в емпіричному режимі застосовувалися карбапенемы порівняно з летальністю пацієнтів при застосуванні препаратів інших груп.
Необхідно відзначити, що подібні дані в конкретному відділенні або стаціонарі можуть бути отримані лише за умови високого рівня роботи мікробіологічної служби. Моніторинг флори в кожному стаціонарі здатний бути ом інформації про тенденції етіологічної структури та резистентності нозокомиальной флори. А ці дані, в свою чергу, можуть сприяти оптимізації вибору емпіричної терапії, підвищення її ефективності з одночасним зниженням витрат, пов’язаних з лікуванням у результаті більш широкого, обґрунтованого застосування препаратів, перевершуючих карбапенемы по співвідношенню вартості і ефективності.
Іншим аспектом, що визначає клінічну ефективність антибактеріальної терапії, є залежність від результатів лікування її адекватності. Враховуючи особливості дії антибактеріальних препаратів, необхідно пам’ятати про наявність латентного періоду, який залежить від багатьох факторів (адекватності антибіотика по спектру, фармакологічних особливостей препарату, ймовірності його попадання в область інфекційного процесу, біологічних особливостей флори та інших). Важливе значення мають особливості перебігу інфекції взагалі та у даного пацієнта — зокрема. Важливо відзначити відсутність відмінностей в ефективності адекватною і неадекватною антибактеріальної терапії в групі хворих, яких швидко гинуть в результаті інфекційного процесу. Однак у пацієнтів з наявністю загрози летального результату і без такої загрози виявляються достовірні відмінності в ефективності лікування: адекватна антибактеріальна терапія призводила до достовірного зниження летальності, відповідно в 1,5 і 3 рази. Ці результати частково підтверджують уявлення про те, що адекватна антибактеріальна терапія не повинна розглядатися, як елемент реанімаційного посібники, оскільки для реалізації ефекту потрібен певний проміжок часу і чим важче стан пацієнта, тим нижче потенційна ефективність адекватної антибактеріальної терапії.
Правило 2. Клінічна ефективність лікування пацієнтів з тяжкими інфекціями безпосередньо пов’язана з адекватністю вибору антибактеріального препарату. Розвиток інфекційного процесу саме по собі пред’являє високі вимоги до адаптаційним механізмам пацієнта. Висока лихоманка, збільшення метаболічних витрат призводять до необхідності підвищення компенсаторної активності практично всіх систем організму. Розвиток нозокомиальной інфекції на тлі вже наявної соматичної патології нерідко призводить до декомпенсації цієї патології.
Є великі дані, що вказують на достовірне збільшення летальності або тривалості стаціонарного лікування у зв’язку з розвитком нозокомиальных інфекцій. Однак досліджень, спрямованих на виявлення частоти і порівняльної ефективності адекватною і неадекватною терапії у хворих тяжкими інфекціями, проведено небагато, і результати заслуговують обговорення.
Спочатку необхідно визначитися з тим, як часто емпірична антимікробна терапія може бути неадекватною. У цьому питанні думки дослідників досить суперечливі, що об’єктивно може бути пов’язано з оцінкою різних видів нозокомиальных інфекцій. Необхідно відзначити, що найбільш високий інтерес зазвичай проявляється до пневмонії, пов’язаної з проведенням штучної вентиляції легенів (НПивл) і ангіогенним інфекцій (АІ). У структурі нозокомиальных інфекцій НПивл становить трохи менше 45% випадків, а АІ — близько 12%. Підвищений інтерес саме до цих видів інфекцій пояснюється досить просто — розвиток цих інфекцій пов’язане з несприятливим результатом захворювання і підвищенням летальності.
За оцінками різних дослідників (рис. 1), частота неадекватною емпіричної терапії НПивл може становити від 24% до 73%. Летальність у разі адекватною і неадекватною антибактеріальної терапії також може істотно розрізнятися. У різних дослідженнях летальність пацієнтів, які одержували адекватну терапію, коливалася в межах 10-40%, а летальність пацієнтів, що отримували неадекватну терапію, — 20-90%. При цьому в деяких дослідженнях ефективність адекватної антибактеріальної терапії перевершувала ефективність неадекватної терапії у 2-3 рази.
Наведені приклади ще раз підкреслюють важливість інформації про етіологічній структурі нозокомиальных збудників та їх чутливості до актуальних антибактеріальних препаратів, яка є основою для раціонального вибору емпіричної терапії.
Правило 3. Клінічна ефективність антимікробного препарату безпосередньо пов’язана з правильним дозуванням та тривалістю його застосування. Згідно сучасним уявленням, вибір дози та кратності введення антибіотиків визначаються фармакодинамічні особливостями препаратів. З метою оптимізації ефективності антибіотиків проведені численні дослідження, суть яких у спрощеному вигляді зводиться до постулату: що для досягнення максимального терапевтичного ефекту концентрація b-лактамних антибіотиків повинна перевищувати значення мінімальної інгібуючої концентрації (МПК) даного антибіотика щодо збудника інфекції протягом певного часу між введеннями препарату. Причому у відношенні b-лактамних антибіотиків цей проміжок часу повинен становити 60-70% періоду між введеннями препаратів — для пеніцилінів, 50% — для цефалоспоринів, 40-50% — для карбапенеми. Показано, що збільшення дози (концентрації препарату) не призводить до пропорційного збільшення тривалості перевищення МПК, а отже, придушення проліферації бактерій. Показано, що при збільшенні дози препарату в 2 рази тривалість періоду перевищення МПК збільшилася приблизно на 30%. Для карбапенеми бактеріостатичний ефект спостерігається при перевищенні МПК на 30% протягом періоду між введеннями препарату, максимальний бактерицидний ефект — при 50% і профілактика мутацій — при 100%. Таким чином, дуже важливим параметром оптимізації застосування карбапенеми є дотримання правильних інтервалів між введенням препарату. Необхідність у використанні максимальних доз препаратів виникає у випадках необхідності придушення флори, що володіє зниженою чутливістю до даного антибіотика, або створення терапевтичних концентрацій препарату в області зі зниженою доступністю (наприклад, субарахноїдальний простір). Цефтазидим примененили в дозі 1 г (I) і 2 г (II) три рази в день.
Тривалість застосування антибактеріальної терапії є важливим параметром раціонального застосування антибіотиків. Недостатня тривалість антибактеріальної терапії може бути причиною продовження інфекційного процесу.
Надлишкова по тривалості терапія несе в собі небезпеку розвитку побічних ефектів, економічно недоцільна, може сприяти селекції резистентності госпітальної флори.
Важливість своєчасного початку емпіричної адекватної антибактеріальної терапії для лікування пацієнтів нозокомиальными інфекціями була показана у ряді досліджень, присвячених НПивл і АІ. У важких хворих з ангиогенными інфекціями зазначена терапія призводила до зниження летальності в 3 рази, порівняно з неадекватною терапією. Однак якщо емпірична терапія була адекватною тільки після отримання результатів бактеріологічного дослідження, у порівнянні з адекватною емпіричної терапії летальність зростала приблизно в 2,5 рази і наближалася до летальності пацієнтів, які взагалі не отримували адекватної антибактеріальної терапії.
Критерії припинення антибактеріальної терапії нозокомиальных інфекцій, мабуть, повинні підбиратися залежно від виду інфекції. Це пов’язано з тим, що звичайні критерії припинення застосування антибіотиків: нормалізація стану пацієнта (у тому числі температури, лейкоцитозу) можуть не відображати динаміки інфекційного процесу. Багато в чому це пояснюється наявністю генералізованого запалення, яке може бути пов’язане не тільки з інфекційним процесом у переважної кількості пацієнтів відділень реанімації і інтенсивної терапії. Тим не менш, є дослідження, що показують можливі критерії відміни антибіотиків у пацієнтів з нозокомиальной пневмонією пов’язаної з штучною вентиляцією легенів. При порівнянні показників пацієнтів, яким проводилася адекватна антибактеріальна терапія, стало зрозумілим, що контамінація трахеї швидко знижувалася і після 3 доби лікування досягала значень, які не можуть розглядатися, як діагностичний критерій пневмонії з допомогою інвазивних (бронхоскопіческіх) методів посіву трахео — бронхіального вмісту. Схожа динаміка значень респіраторного коефіцієнта підтверджувала те, що функціональні здатності легень відновлювалися. Не виявлено нормалізації показників лейкоцитозу крові і максимальної добової температури протягом 2-тижневого періоду застосування адекватної антибактеріальної терапії. Наведені вище результати досліджень вказують на те, що не оцінка генералізованого запалення, а динаміка функціональних тестів і контамінації осередку інфекції можуть служити надійними критеріями оцінки ефективності антимікробної терапії та своєчасності її припинення. Необхідно відзначити відсутність стандартних критеріїв відміни антибактеріальних препаратів у пацієнтів з нозокомиальными інфекціями, і ця проблема потребує подальшої розробки.
Висновки
В даний час карбапенемы є одним з найбільш надійних режимів монотерапії нозокомиальных інфекцій.
Висока мікробіологічна активність карбапенеми щодо широкого спектру грамнегативної і грампозитивної флори підтверджується високою клінічною ефективністю.
Відсутність клінічної ефективності карбапенеми може бути пов’язано з наявністю резистентної грамнегативної (Stenotrophomonas maltophilia, P. aeruginosa) і грампозитивної (резистентні до метициліну або оксациллину стафілококи, резистентні до ампіциліну ентерококи флорою або інфекціями, викликаними іншими збудниками (кандиди, цитомегаловіруси та інші).
Карбапенемы повинні вводитися внутрішньовенно не рідше 3-4 разів на добу, при цьому добова доза не може перевищувати 2 г препарату для лікування інфекцій, що спричинені чутливою флорою. Добова доза 3 грама повинна застосовуватися при високій ймовірності інфекцій, спричинених псевдомонадами. Добова доза меропенему 6 грам повинна застосовуватися тільки для лікування бактеріальних менінгітів, спричинених чутливою до препарату флорою.
Дмитрієва Олена Германівна
