Атеросклероз (наслідок дисліпідемії) – складне, багатофакторне захворювання, для лікування якого застосовуються ЛЗ різних фармгрупп.
Статини
Препаратами вибору при дисліпідемії є статини, інгібітори ферменту ГМГ-КоА-редуктази, що бере участь у синтезі холестерину (переважно у печінці). В рамках цього коментарю ми зосередимо увагу на фармакодинамічних/фармакокінетичних особливості приватних представників цієї групи, режим їх застосування, побічні ефекти та протипоказання.
Ловастатин ? головний представник статинів. Він відноситься до ліпофільним трициклічних сполук і набуває біологічну активність після часткового гідролізу у печінці. Ліпофільні властивості ЛЗ забезпечують накопичення активного з’єднання в клітинах печінки та його селективну дію в цьому органі. Максимальна концентрація препарату в крові створюється через 2-4 години після прийому, а період напіввиведення (T1/2) становить близько 3 годин; виводиться з організму в основному з жовчю.
При призначенні ловастатину в дозі 20 мг на добу відмічається зниження концентрації атерогенних ліпідів: загального холестерину (ОХ) в середньому на 20%, ЛПНЩ – на 25%, а тригліцеридів (ТГ) – на 8-10%. Одночасно підвищується вміст ЛПВЩ (в середньому на 7%), які виявляють антиатерогенних ефект і сприяють транспорту холестерину з крові в печінку для його подальшого катаболізму. Гіполіпідемічний ефект препарату розвивається в перший тиждень прийому, досягаючи максимуму через 3-4 тижні, і далі зберігається незмінним.
Крім цього препарат активує фібринолітичну систему крові і знижує ризик тромбозу.
Симвастатин – напівсинтетичний аналог ловастатину. Він також липофилен і переходить в активну форму після метаболізму у печінці. T1/2 препарату становить близько 2 годин. Виводиться в основному з кишковим вмістом (60%) у вигляді метаболітів; близько 10-15% видаляється з організму нирками в неактивній формі.
При легкій та помірній гіперхолестеринемії призначається, як правило, у дозі 5 мг на добу, при вираженій — 10 мг. Через 2 тижні після початку терапії знижує ОХ на 10%, а ЛПНЩ – на 33%, підвищуючи при цьому рівень ЛПВЩ в середньому на 12%.
Правастатин, на відміну від вищеназваних ЛЗ, є проліками, а фармакологічно активним препаратом. Крім того, він володіє гідрофільними властивостями, у зв’язку з чим застосовується натще (зазвичай 10-20 мг 1 раз на добу). ЛЗ піддається метаболізму при першому проходженні через печінку, його біодоступність (БД) становить 15-20%. Екскретується нирками (20%) та через кишечник (близько 70%).
Як показали клінічні випробування, він здатний знижувати ОХ на 20%, ЛПНЩ – на 26% і зменшувати ризик розвитку ІХС на 31%. Однак він слабший підвищує концентрацію ЛПВЩ.
Флувастатин – синтетичне похідне індолу, надає виражений холистеринпонижающий ефект, який, однак, слабший, ніж у вищезгаданих статинів. Добова доза ЛЗ в залежності від ступеня захворювання варіює від 20 до 80 мг на добу, при цьому препарат після прийому внутрішньо піддається швидкої і повної абсорбції (>90%), яка, щоправда, може знижуватися при одночасному прийомі з їжею. Флувастатин має низьку БД (? 24%), гідроксилюється в печінці з утворенням активних метаболітів. Основні компоненти, що циркулюють у крові, – сам флувастатин і його неактивний метаболіт (активні метаболіти у системний кровотік не надходять).
T1/2 препарати – 7±3,8 ч. Виводиться у вигляді метаболітів жовчними шляхами – 92%, із сечею – 6%, у незміненому вигляді – 2%.
Знижує рівень ОХ на 30-45%, ЛПНЩ – на 41-61%, ТГ – на 14-33% і збільшує вміст ЛПВЩ.
Аторвастатин є гідрофільною сполукою. Найчастіше призначається 1 раз на добу по 10 мг. Абсорбція препарату висока; їжа дещо знижує інтенсивність і тривалість його всмоктування (на 25% і 9% відповідно). БД препарату – всього 14%, що обумовлено пресистемним метаболізмом у слизовій ШКТ і метаболізмом при першому проходженні печінки. В результаті активного метаболізму в печінці з нього утворюються гидроксилированные продукти, які і визначають (на 70%) його основна дія.
T1/2 препарату – 14 годин, але інгібуюча активність на ГКГ-КоА-редуктазу зберігається близько 20-30 годин завдяки наявності активних метаболітів. Виводиться з жовчю після печінкового та/або внепеченочного метаболізму. Менше 2% від прийнятої дози ЛЗ визначається в сечі.
Ефективність і тривалість дії аторвастатину багато вище, ніж у інших статинів. Препарат знижує рівень ОХ на 30-46%, ЛПНЩ – на 41-61%, аполіпопротеїну в – на 34-50% і ТГ – на 14-33%; викликає підвищення рівня ЛПВЩ. Достовірно зменшує ризик розвитку ішемічних ускладнень на 16%, ризик повторної госпіталізації з приводу стенокардії з ознаками ішемії міокарда – на 26%.
Призначення статинів може супроводжуватися безліччю побічних ефектів.
Найбільш частим ускладненням є їх гепатотоксичність, що виражається, насамперед, у підвищенні активності «печінкових» трансаміназ, тому щокварталу слід контролювати концентрацію ферментів. Абсолютно протипоказано їх призначення пацієнтам з хронічними захворюваннями печінки та особам, які зловживають алкоголем. Також особливо слід виділити таку небажану дію статинів, як міопатія, ризик якої помітно зростає при комбінуванні з низкою ЛЗ, наприклад з нікотиновою кислотою і/або фібратами, також використовуваними в терапії атеросклерозу. Зазначимо, що найменш небезпечно поєднання флувастатина і правастатина з іншими препаратами, що спричиняють міопатію. Тим не менше при комбінованому призначенні будь-яких статинів з іншими ЛЗ завжди слід співвідносити користь і ризик лікування.
З інших небажаних ефектів статинів слід зазначити диспепсія, головний біль, безсоння, периферичну нейропатію, гепатит, алопецію, імпотенцію та ін.
Безпека застосування статинів під час вагітності, а також у дитячому віці не доведена. Жінкам, які планують вагітність, так само як і годуючим матерям, застосовувати ці препарати не рекомендується.
Нікотинова кислота
Традиційним гіполіпідемічним засобом є нікотинова кислота – водорозчинний вітамін групи Ст. Вона пригнічує в печінці синтез ЛПДНЩ, а також зменшує вивільнення з адипоцитів вільних жирних кислот, з яких синтезуються ЛПДНЩ. В результаті вдруге відбувається зниження утворення ЛПНЩ. Найбільш виражений вплив нікотинова кислота впливає на вміст ТГ, концентрація яких знижується на 20-50%. Зниження ОХ буває не таким значним (10-25%). Особливість препарату ? в його здатності підвищувати рівень ЛПВЩ на 15-40%, що пов’язано з пригніченням їх катаболізму.
Крім того, нікотинова кислота покращує мікроциркуляцію і виявляє антикоагулянтну дію. Терапевтичний діапазон доз препарату становить 1,5-3,0 г на добу .
Майже у всіх пацієнтів до початку лікування нікотиновою кислотою розвивається шкірна вазодилатація, відчуття жару, гіперемія обличчя, шкірний свербіж, головний біль, тахікардія. Ці ефекти обумовлені простагландиновой активністю ЛЗ, їх можна попередити попередніми прийомом Аспірину або Ібупрофену. При регулярному прийомі препарату розвивається тахіфілаксія до цього несприятливого ефекту,
у зв’язку з чим лікування починають з малих доз ЛЗ, підвищуючи їх поступово. Щоб знизити силу припливів крові, препарат слід приймати після їжі, запиваючи молоком. Якщо пацієнт перериває прийом ЛЗ хоча б на 1-2 дні, чутливість до його впливу відновлюється, і процес плавного нарощування доз доводиться починати заново.
Прийом нікотинової кислоти протипоказаний вагітним жінкам, пацієнтам з цукровим діабетом, подагрою, захворюваннями печінки і виразковою патологією ШКТ. Тривале призначення ЛЗ може викликати т. н. метильное голодування, тому на тлі його прийому хворий повинен приймати метіонін і достатня кількість повноцінного білка. Крім того, нікотинова кислота може «витісняти» з організму аскорбінову кислоту, тому доцільно додаткове призначення вітаміну C.
Фібрати і езетіміб
Іноді при атеросклерозі хворим призначають ЛЗ з групи фібратів – фенофібрат, гемфіброзил, ципрофибрат.
Механізм дії цих препаратів до кінця не з’ясований. Вони посилюють катаболізм ЛПДНЩ за рахунок активізації ліпопротеінліпази ендотелію, збільшують число липопротеиновых рецепторів і стимулюють эндоцитоз ЛПНЩ печінкою. Одночасно вони пригнічують синтез ЛПНЩ і ЛПДНЩ, знижують надходження в кров ЛПДНЩ і підсилюють виведення холестерину з жовчю. Крім цього фібрати знижують рівень жирних кислот у плазмі крові. Вміст холестерину і ЛПНЩ знижується на 10-15%, а концентрація ЛПВЩ дещо зростає. Нарешті, фібрати стимулюють антикоагулянтну та фібринолітичну системи крові.
Зазвичай ЛЗ цього ряду добре переносяться, хоча у 5-10% пацієнтів під час терапії фібратами розвивається диспепсія. Препарати протипоказані при ХНН, важких ураженнях печінки, в період вагітності і лактації. Однією з причин, що обмежують їх широке призначення, є суперечливість віддалених прогнозів терапії.
Відносно новим гіполіпідемічною ЛЗ є езетіміб. При вступі в тонкий кишечник він діє як інгібітор всмоктування холестерину, що призводить до зменшення надходження останнього з кишечника в печінку. Після 2-тижневого вживання абсорбція холестерину в кишечнику знижується на 54% порівняно з плацебо.
Свій ефект езетіміб проявляє після перетворення на активний метаболіт,
який виводиться з жовчю. За рахунок кишково-печінкового кругообігу T1/2 активного метаболіту становить близько 22 години, що дозволяє застосовувати ЛЗ 1 раз на добу.
Препарат добре переноситься: небажані ефекти (головний біль, диспепсія) розвиваються рідко. ЛЗ протипоказано при захворюваннях печінки, підвищення активності «печінкових» трансаміназ, під час вагітності і лактації, а також у віці до 18 років.
Інші ЛЗ у складі комбінованої терапії
Крім вищеназваних ЛЗ, в терапії дисліпідемій використовується ряд препаратів допоміжного характеру.
Пробукол — засіб помірної гіпохолестеринемічної активності. Його механізм дії повністю не з’ясований. Він може застосовуватися при всіх формах гиперхолестеринемий самостійно або в поєднанні з іншими ЛЗ (крім статинів). Добре розчинний у жирах, тому накопичується в жировій тканині, що є причиною його повільного, але тривалого дії. Ефект проявляється протягом 2 міс. і зберігається ще 6 міс. після відміни препарату. Володіє сильним антиоксидантною дією.
З побічних ефектів ЛЗ може провокувати небезпечні порушення серцевого ритму, з-за чого необхідний контроль серцевої діяльності у перші 2-3 міс. лікування. Також здатний знижувати рівень холестерину високої щільності.
Бензафлавин — похідне вітаміну В6, помірно знижує концентрацію ОХ, ТГ і ЛПНЩ. Благотворно впливає на згортання крові, внутрішньоклітинні енергетичні процеси, кілька знижує рівень цукру в крові при його підвищенні. Застосовується протягом місяця і більше.
Ейконол містить комплекс ПНЖК. Знижує ОХ, ТГ, ЛПНЩ, підвищує ЛПВЩ, покращує властивості крові, зменшує агрегацію тромбоцитів. Може застосовуватися довгостроково ? до 4-6 міс.
При комбінованій терапії атеросклерозу призначаються також ангіопротектори, зокрема Пармидин, знижує проникність ендотелію для атерогенних ліпопротеїнів. Крім того, Пармидин покращує мікроциркуляцію в судинній стінці і знижує агрегацію тромбоцитів.
Позитивний ефект дає і застосування антиоксидантів (вітаміни E, C та ін), основний принцип дії яких полягає в інгібуванні вільнорадикального окислення ліпідів молекулярним киснем.
