Уволодимир Матвійович Ковальзон — доктор біологічних наук, провідний науковий співробітник
Інституту проблем екології та еволюції ім. А. Н.Северцова РАН
Мелатонін — одне з еволюційно найдавніших біохімічних речовин — був відкритий американським дерматологом А. Лернером лише півстоліття тому. Ця речовина присутня вже в одноклітинних організмів і рослин, а значить, і в звичайній рослинній їжі, але в незначних, “гомеопатичних” концентраціях, ніяк не впливають на організм ссавця. Наприклад, щоб підвищити рівень мелатоніну в крові хоча б до 50 пг/мл (його “вечірній” зміст у людини), потрібно з’їсти за один прийом 200 кілограмів помідорів або бананів або півтонни відвареного рису!
В організмі хребетних тварин головний мелатоніну — епіфіз або шишковидна (пинеальная) заліза. Вважають, що епіфіз вперше описав олександрійський лікар Герофил за 300 років до н. е., а назву свою він отримав від Галена (II століття н. е..), якому форма залози нагадала соснову шишку. У XVII в. Р. Декарт приписував эпифизу роль “сідниці душі” і пов’язував його функції із зором, що цікаво у світлі сучасних знань. Проте протягом XVIII-XIX ст. епіфіз розглядали лише як рудиментарний придаток мозку. Тільки в самому кінці XIX ст. німецький педіатр О. Хюбнер описав хлопчика, який відрізнявся передчасним статевим дозріванням, у якого при посмертному розтині виявили пухлину епіфіза. Як тепер очевидно, вона перешкоджала вироблення мелатоніну. На початку XX ст. невролог О. Марбург припустив, що епіфіз — верхній придаток мозку, виділяє якусь речовину, гнітюче функції гіпоталамуса (найважливішої структури в глибині мозку, що управляє нижнім придатком мозку, гіпофіза) і, як наслідок — розвиток репродуктивної системи. Приблизно тоді ж встановили, що епіфіз містить субстанцію, що викликає депигментацию (збліднення) шкіри пуголовків. Через 40 років цей факт зіграв вирішальну роль у відкритті мелатоніну. Цікаво, що першовідкривач мелатоніну Лернер вперше описав і його седативний (заспокійливий) ефект при введенні людині.
Мелатонін і епіфіз
У зародка епіфіз утворюється випинання даху проміжного мозку, з якого беруть свій початок і очі, і гіпоталамус. Історично всі ці утворення виникли як єдине ціле — деякий механізм, здатний реагувати на циклічні зміни в світловому режимі. У холоднокровних хребетних і у птахів епіфіз виконує добре відому роль “третього ока”, постачаючи організм цих тварин інформацією про добової і сезонної освітленості. Однак у ссавців верхній мозковий придаток, “похований” під розрослися півкулями і потужним черепом, втратив безпосередні аферентні (доцентрові) та еферентні (відцентрові) зв’язку з мозком і перетворився в залозу внутрішньої секреції. Так сталося у всіх ссавців, за винятком неполнозубых (мурахоїдів, лінивців), панцирних (броненосців) і китоподібних (китів, дельфінів), у яких епіфіз просто зник.
Рис.1. Схема розташування епіфіза (поздовжній вертикальний зріз головного мозку людини).
Незважаючи на те, що геометрично епіфіз розташований у самому центрі мозку, управляється він, як звичайний периферичний орган, за допомогою вегетативної нервової системи (рис.1). Зорова інформація від сітківки через відгалуження зорового нерва потрапляє в супрахиазмальные ядра (СХЯ), що знаходяться в глибині півкуль над зоровим перехрестом. Потім ці сигнали сходять вниз (через гіпоталамус по проводять шляхах вздовж стовбура головного мозку), в шийний відділ спинного мозку, звідки по симпатичних нервах через отвори в черепі проникають назад у головний мозок і, нарешті, досягають епіфіза (рис.2). Вночі, в темряві, коли більшість нейронів супрахиазмальных ядер не діє, ці нервові закінчення виділяють норадреналін, що активує в клітинах епіфіза (пинеалоцитах) синтез ферментів, що утворюють мелатонін. Епіфіз здорової дорослої людини, має масу трохи більше 100 мг, щоночі виділяє в кров близько 30 мкг мелатоніну. Яскраве світло миттєво блокує його синтез, в той час як в постійній темряві добовий ритм викиду, підтримуваний періодичної активністю СХЯ, зберігається.
Рис.2. Схема нервової регуляції епіфіза мозку ссавця (поздовжній вертикальний зріз головного мозку щура).
Мелатонін синтезується з незамінною (для людини) амінокислоти триптофану, що надходить в організм з їжею. Потрапивши з кровотоком в епіфіз, ця амінокислота перетворюється в серотонін в два етапи, з участю ферментів триптофангидроксилазы і 5-окситриптофандекарбоксилазы. Потім, також у дві стадії, з допомогою ферментів N-ацетилтрансферазы (NAT) і оксииндол-О-метилтрансферази (HIOMT) з серотоніну утворюється мелатонін (рис.3). Синтезируемое речовина не накопичується в эпифизе, а негайно викидається в кров’яне русло і ліквор (спинномозкову рідину). Чим ближче до эпифизу, тим вище концентрація мелатоніну в біологічних рідинах. Наприклад, вночі в лікворі бічних шлуночків його в сім, а в лікворі третього шлуночка — в 20 разів більше, ніж у плазмі крові, що взята із яремної вени вівці. Однак поява епіфізарного гормону в системній крові аж ніяк не результат його простої дифузії з ліквору: нічний підйом мелатоніну починається раніше в крові. Ймовірно, епіфіз викидає гормон у вигляді двох окремих “порцій” (компартментів): одна, в низькій концентрації, надходить у кров і зв’язується з периферичними органами і тканинами, а інша, у більш високих концентраціях, у ліквор і зв’язується з рецепторами мозку.
Рис.3. Синтез мелатоніну в эпифизе.
Добовий хід рівня мелатоніну в крові (мелатониновая крива) має деякі подібні риси у всіх людей. Так, його концентрація, нікчемний днем (1-3 пг/мл), починає зростати години за два до звичного для даного суб’єкта часу відходу до сну (якщо немає яскравого світла). Після вимкнення світла в спальні концентрація мелатоніну швидко збільшується (до 100-300 пг/мл). В передранкові години зазвичай починається спад, який завершується після пробудження. Для кожної людини мелатониновая крива напрочуд стабільна від ночі до ночі, а у різних людей однієї статі і віку криві в деталях настільки відрізняються, що можна говорити про індивідуальної кривої, яка характеризує дану особу (рис.4).
Рис.4. Мелатониновые криві у шести молодих здорових випробовуваних. По горизонталі — час у годинах, по вертикалі — концентрація мелатоніну в плазмі крові в пг/мл Зірочками зазначено час відходу до сну.
Крім добових, існують і сезонні ритми коливання рівня мелатоніну, причому не тільки у ссавців із сезонним циклом розмноження, але і у людини. Посмертні дослідження (аутопсія) показали, що у людей, які жили в середніх широтах Північної півкулі і померлих в листопаді-січні, епіфізи достовірно більше за розміром і масою, ніж у осіб, відповідно підібраних за віком, статтю та місцем проживання, померлих у травні-липні. Мабуть, саме з ритмом епіфізарного мелатоніну пов’язані в кінцевому рахунку сезонні зміни загальної активності та емоційного стану людини (включаючи так звані сезонні депресії).
Велика частина викинутого в кров гормону зв’язується з альбуміном — основним білком плазми. Таким способом мелатонін захищається від швидкого розпаду і транспортується до клітин-мішеней. За різними даними, період його напівжиття в організмі людини становить від 30 до 50 хв. Свою активність мелатонін втрачає в печінці, де окислюється системою ферментів, пов’язаних з білком Р-450, а потім виводиться з організму.
Молекула основного епіфізарного гормону невеликих розмірів і високо липофильна, в силу чого для неї не існує в організмі ніяких перешкод, включаючи плацентарний і гематоенцефалічний бар’єри. З допомогою міченого радіоактивними ізотопами йоду і тритію мелатоніну вдалося виявити області його зв’язування у багатьох периферичних органах і тканинах ссавців: сітківці, статевих залозах, селезінки, печінки, вилочкової залози, шлунково-кишковому тракті, деяких пухлинних тканинах. Однак тільки в головному мозку виявлено особливі численні мембранні білки-рецептори мелатоніну, спарені з гуанін-нуклеотид-зв’язуючим білком (так званим Р-білком). Тут є дві головні галузі зв’язування: передня частина гіпофіза і супрахиазмальные ядра (СХЯ), причому у різних видів є помітні відмінності. Так, у собак і кролів рецептори мелатоніну присутні в обох областях мозку, у копитних (великої рогатої худоби, коня, осла) і куницевих — тільки в гіпофізі, а у людини — в основному в області СХЯ. Ці відмінності можуть мати важливе значення як для сезонної репродукції, так і для часових ритмів у денних, нічних і сутінкових ссавців.
Нещодавно виділили ген, що кодує основний білок-рецептор мелатоніну, що знаходиться на мембрані клітин-мішеней (рис.5). Взаємодія гормону з рецептором пригнічує активність цих клітин. Крім цього, мелатонін може проникати крізь мембрану, зв’язуватися з білками-рецепторами на поверхні ядра, навіть проникати всередину ядра і реалізовувати свою дію на рівні ядерного хроматину, безпосередньо впливаючи на синтез білка генетичним апаратом клітини!
Рис.5. Структура білка-рецептора мелатоніну. Кожен гурток представляє окремий амінокислотний залишок, позначений загальноприйнятим у біохімії однобуквеним кодом.
Зародки і новонароджені ссавців, включаючи людину, самі не утворюють мелатоніну,
а користуються материнським, що надходить через плаценту, а потім — з молоком матері. Секреція гормону починається лише на третьому місяці розвитку дитини. З віком синтез мелатоніну в эпифизе різко збільшується і досягає максимуму вже у перші роки життя (не пізніше 5 років), а потім протягом усього життя людини поступово і плавно знижується (різке падіння спостерігається лише в період статевого дозрівання).
Очевидно, що вікова динаміка мелатоніну носить в основному адаптивний характер: адже в міру ослаблення викиду гормонів гіпофізом і згасання діяльності периферичних ендокринних залоз потреба в їх періодичному нічному гальмуванні знижується і може зовсім зникнути. Нещодавно аутопсія підтвердила наявність в эпифизе рецепторів статевих стероїдів. Значить, епіфіз дійсно отримує зворотну інформацію про циркулюючих в крові гормони. Зараз це явище інтенсивно вивчається в ряді лабораторій світу.
У ссавців (включаючи людину) викид епіфізарного мелатоніну повністю контролюється супрахиазмальными ядрами. Ці невеликі парні освіти і ссавців епіфіз — дві половини головних біологічних годин в нашому організмі, що перебувають між собою у взаимотормозящих відносинах. Яскраве світло стимулює нейрони СХЯ, але гальмує вироблення мелатоніну епіфізом. У свою чергу, мелатонін, з-за високої насиченості високочутливими рецепторами СХЯ і суміжних ділянок преоптичної області, здатний блокувати активність СХЯ — головного генератора тактових імпульсів” в організмі ссавців. При цьому епіфізарний гормон взаємодіє з речовинами, модулирующими активність супрахиазмальных ядер: нейромедиаторами (глутамат і серотонін) і нейропептидами (нейропептидтирозин і речовина П). Таким способом в системі внутрисуточной ритміки ссавців і людини підтримується динамічний гомеостаз.
Цікаві ідеї і розробки вітчизняного пинеолога (спеціаліста з эпифизу) А. М. Хелимского [5]. Він вперше вказав, що соціальний стрес (результат все прискорюваних темпів і ритмів розвитку людського суспільства) став головною рушійною силою еволюції людини, яка реалізується через епіфіз і його основний гормон — мелатонін. На думку Хелимского, хронічний стрес матері під час вагітності, настільки характерний для великих міст, підвищує рівень кортикостероїдів (гормонів стресу), які можуть проникати через плаценту і придушувати у плода формування епіфіза. За першу половину минулого століття середня вага епіфіза зрілого плода знизився, за його даними, майже у два рази! Така, мабуть, епігенетична (не пов’язана із спадковістю) реакція людської популяції на умови життя в постіндустріальному суспільстві, з характерним дією стрессирующих факторів не тільки вдень, але і вночі (залиті яскравим світлом нічні міста — так званий ефект Едісона, нічний шум від автомобілів і літаків, нічні розбурхують передачі по телебаченню тощо), і повним руйнуванням природного для людини чергування періодів активності-спокою і сну-неспання.
Зниження пригнічувальної дії епіфізарного мелатоніну на функції гіпофіза посилює викид гормонів росту і стресу, статевих гормонів, що проявляється в підлітковому акселерації. У ній, бути може, і не було б нічого поганого, якби найчастіше вона не носила дисгармонійного характеру. У підлітків це виражається в диспропорційну зростанні, ранньому статевому дозріванні, ожирінні, гипертиреоидозах (патологічне розростання щитовидної залози), посилення агресивних реакцій при фрустрації і т. п. Така частина плати, яку вносить людство за нехтування фундаментальними фізіологічними чинниками свого існування.
Мелатонін і сон
В даний час участь, принаймні непряме, епіфізарного мелатоніну в сезонної і внутрисуточной ритміці, сні-пильнуванні, репродуктивній поведінці, терморегуляції, імунних реакціях, внутрішньоклітинних антиокислювальних процесах, старінні організму, пухлинному рості і психіатричних захворюваннях — не залишає сумнівів. Це доведено численними дослідженнями.
Рис.6. Добові ритми активності-спокою у двох споріднених видів дрібних гризунів при штучному світловому режимі: 12 годин світла — 12 годин темряви. Зліва — мала піщанка (нічна активність); праворуч — пазуриста піщанка (сутінкова активність). По горизонталі — час (відстань між двома сусідніми штрихами відповідає 5 год), по вертикалі — рухова активність в умовних одиницях. Горизонтальні штрихи під графіками — періоди виділення мелатоніну (ніч).
Однак не настільки всебічне до недавнього часу вивчення впливу мелатоніну на сон ссавців давало досить суперечливі результати. Відомо, що звірі за характером своєї активності поділяються на денних, нічних і сутінкових (не рахуючи тих, чия активність не пов’язана зі зміною освітленості, наприклад, крота-слепыша). У всіх тварин мелатонін викидається епіфізом у темряві і блокується на світлі, а активність супрахиазмальных ядер пригнічується мелатоніном.
Питається, як може речовина, що виділяється в один і той же час, керувати настільки різними типами поведінки у різних видів ссавців (мал.6)? Поки остаточної відповіді на це питання немає, але очевидно, що мелатонін впливає на поведінку опосередковано, через якісь ще не відомі механізми. У зв’язку з цим дуже важливими представляються наступні нещодавно одержані дані:
міжвидові відмінності в розподілі областей зв’язування мелатоніну в головному мозку ссавців, про що було сказано вище;
відмінності в розподілі підтипів рецепторів мелатоніну всередині областей зв’язування;
особлива роль нейронів в області переднього гіпоталамуса, що знаходиться в безпосередній близькості до СХЯ і утворює з ними єдиний функціональний комплекс. У цій області виявлені клітини, які пов’язані з реальним ритмом активності-спокою у даної тварини. Мабуть, вони перетворюють періодичну активність нейронів СХЯ, адаптуючи її до найбільш адекватного поведінковому ритму.
Ми вивчали дію невеликих (фізіологічних) доз мелатоніну на кроликах, тварин з переважно сутінкової активністю. Виходячи з літературних даних, за робочу гіпотезу взяли, що введення мелатоніну у протифазі з добовим ритмом його продукції (тобто в світлий час доби) повинно викликати звернення добового ходу кривої активності-спокою. Іншими словами, очікувалося, що в нашій моделі мелатонін лише трохи збільшить час неспання і зменшить повільну і парадоксальну фазу сну.
Однак насправді все виявилося набагато складніше: в деяких серіях дослідів мелатонін, дійсно, придушував сон, але в інших — не впливав на нього або навіть збільшував частку парадоксального сну (рис.7). За деякими даними, у ряді випадків він також збільшував парадоксальний сон у щурів, тварин з вираженою нічною активністю. Аналогічну дію виявили і у деяких здорових випробовуваних, коли після прийому мелатоніну швидше наставав швидкий (парадоксальний) сон і збільшувалася його частка у двох перших нічних циклах. Деякі пацієнти, яким вводили мелатонін за показаннями, відзначали появу надзвичайно яскравих емоційних сновидінь.
Рис.7. Ефекти малих доз мелатоніну на сон кроликів: 50 мкг мелатоніну, розчиненого у 5 мл рослинного масла, вводили через зонд у шлунок кроликам через 3 год після включення світла в камері; у контролі тим же кроликам вводили розчинник. На підставі 7-годинної безперервної комп’ютерної запису поліграми (сукупності фізіологічних показників) визначали стан тварини в циклі сон-неспання. По горизонталі — час від моменту введення в годинах. По вертикалі — різниця між дослідом і контролем у відсотках (100% = 60 хв). По похилої осі — приріст частки повільного сну (МС, негативний) та парадоксального сну (ПС, позитивний — показано кольором).
Причина різноманітного впливу мелатоніну на сон не цілком ясна. Можна припустити, що його ефекти виникають внаслідок зміни гормонального балансу і відображають взаємодію з деякими найважливішими регуляторними пептидами, такими як соматолиберин, соматостатин, вазоинтестинальный поліпептид і кортикотропиноподобный пептид з проміжної частки гіпофіза (CLIP).
У той же час у диурнальных (денних) ссавців, до яких належить людина, викид мелатоніну дійсно збігається із звичними годинами сну. Це робить вельми привабливою гіпотезу про наявність та причинно-наслідкового зв’язку між цими явищами. У людини, однак, підйом рівня мелатоніну не є обов’язковою сигналом до початку сну. У різних лабораторіях світу, в тому числі і в дослідженнях співробітників Сомнологического центру Московської медичної академії ім. І. М. Сєченова, виконаних під керівництвом нещодавно пішов з життя академіка РАМН А. М. Вейна, прийом мелатоніну (від 0.3 до 3 мг) у більшості випробовуваних викликав лише м’який седативний ефект: сприяв деякому загальному розслабленню, знижував реактивність на звичайні навколишні стимули, що призводило до спокійного неспання та плавному засипанню. На відміну від сильних снодійних (феназепаму, еленіум, ивадала, имована тощо), що впливають на білки-рецептори гамма-аміномасляної кислоти в мозку, мелатонін не викликає відчуття нестерпної втоми і непереборної тяги до сну. При необхідності людина легко долає снодійні властивості мелатоніну. Об’єктивні і суб’єктивні характеристики класичних снодійних і мелатоніну різко відрізняються один від одного.
Виходячи з кореляції між суб’єктивно відчувається і об’єктивно підтверджених щовечірніх наростанням сонливості, з одного боку, і збільшенням концентрації мелатоніну в крові, з іншого, можна припустити, що він не прямо впливає на сомногенные структури головного мозку, а, швидше, створює деяку схильність до сну”, гальмує механізми неспання. Завдяки високій насиченості СХЯ і суміжних ділянок преоптичної області високочутливими рецепторами,
мелатонін, поряд з іншими фізичними (яскравим світлом) і перерахованими вище біохімічними факторами, надає потужні модулюють впливу на активність головного осцилятора в організмі ссавців, у тому числі і людини. Так, при ранковому прийомі він викликає затримку фази добового ритму людини, а при вечірньому — навпаки, зрушення фази вперед, причому не більше ніж на 30-60 хв/добу. Значить, щодня приймаючи мелатонін, можна змістити добовий цикл активності-спокою на кілька годин в ту або іншу сторону. Така потреба зазвичай виникає при трансмеридиональных авіаперельотах або змінній роботі, коли порушується сон і кількісно, і якісно.
Щодо трансмеридиональных перельотів пинеологи дають наступні рекомендації:
– на відстані менше трьох часових поясів застосування мелатоніну марно;
– при перетині 3-6 поясів у східному напрямку приймати 0.2 мг мелатоніну при відході до сну за місцевим часом для зсуву фази добового ритму “вперед”;
– при такій же відстані в західному напрямку приймати 0.1 мг мелатоніну відразу після півночі за місцевим часом, якщо людина в цей час не спить, або ж при спонтанному пробудження в ранкові години, характерному при таких перельотах, для зсуву добової фази “назад”;
– при перетині 7-12 поясів в будь-якому напрямку мелатонін протипоказаний, оскільки може посилити дизритмию — так званий внутрішній десинхроноз — і погіршити суб’єктивний стан людини.
Використання мелатоніну для корекції біоритмів при змінній роботі залежить від її характеру, освітленості і особливостей даного суб’єкта. Питання про необхідність прийому гормону, його дози і часу вирішуються в кожному випадку індивідуально з обов’язковим урахуванням форми кривої мелатоніну (до і після застосування). Розроблені в даний час вельми чутливі (від 0.5 пг/мл) методи визначення цього епіфізарного гормону не тільки в плазмі крові, але і в сечі і слині, роблять його використання цілком можливим.
Кілька років тому з’явилися численні публікації про “нешкідливості” і навіть необхідність постійного відшкодування вікової “брак” мелатоніну. Це нібито повинно поліпшити загальний стан здоров’я літніх людей і продовжити життя [6]. Таке абсолютно необгрунтоване з позицій сучасних знань уявлення призвело до безпрецедентного в історії фармацевтики явища: в США гормон людини — синтетичний мелатонін — був рекомендований в якості харчової добавки. Безконтрольне по суті використання препарату, що підвищує його концентрацію в десятки, сотні і навіть тисячі разів у порівнянні з природним нічним рівнем, може не тільки порушити добовий ритм і цикл сон-неспання, але і викликати загальну ендокринну недостатність із-за неадекватного і надмірного гальмування гормонів гіпофіза і периферичних ендокринних залоз тоді, коли в подібному гальмуванні вже немає потреби. Кажучи іншими словами, надмірна еженощная концентрація мелатоніну може погіршити здоров’я і вкоротити життя — тобто призвести до результатів, прямо протилежних тим, які декларуються адептами “мелатонинового дива”!
Мелатонін абсолютно не токсичний, що сприяло його застосування в дуже великих, так званих фармакологічних дозах (від міліграмів до грамів), далеких від фізіологічних (вони складають, як вже говорилося, десяті частки міліграма). Деякі фірми, що постачають синтетичний мелатонін на фармацевтичний ринок, в тому числі на російський, перейшли на розфасовку мелатоніну виключно в дозах 3 та 5 мг активної речовини на таблетку або капсулу. Однак тільки прийом фізіологічних доз препарату (0.1-0.3 мг), що забезпечують підйом мелатоніну в плазмі крові до 50-120 пг/мл (середній нічний рівень у дорослих), викликає м’який снодійний ефект. У багатьох випадках у людей, які страждають безсонням, малі дози мелатоніну покращують нічний сон, не змінюючи його структури. Це говорить про те, що лікарняними та аптечним закладам необхідно відмовитися від закупівель комерційного мелатоніну і використовувати препарат у розфасовці по 0.1-0.3 мг.
Отже, незважаючи на величезну кількість робіт, присвячених цьому питанню, не буде помилкою сказати, що епіфіз залишається найменш вивченою з усіх ендокринних залоз, а фундаментальна роль мелатоніну тільки починає усвідомлюватися [1-5]. Це речовина, за допомогою якого життя на Землі виникла завдяки Сонцю, захищалася від його згубного впливу, виявилася найважливішим “гальмівним” елементом в гормональної системи ссавців.
Література
1. Анісімов В. Н., Квєтної В. М., Комарів Ф. В., Малиновська Н.К., Рапопорт С. В. Мелатонін у фізіології і патології шлунково-кишкового тракту. М., 2000.
2. Мелатонін в нормі та патології / Під ред. акад. РАМН Ф. В. Комарова. М., 2003 (у друку).
3. Слепушкин Ст. Д., Пашинський В. Р. Епіфіз і адаптація організму. Томськ, 1982.
4. Чазов Е. І., Ісаченков Ст. А. Епіфіз: місце і роль у системі нейроендокринної регуляції. М., 1974.
5. Хелимский А. М. Епіфіз. М., 1969.
6. Пьерпаоли Ст., Регельсон У. Диво мелатоніну / Пров. з англ. М., 1997.
