Alexander R. Zlotta
Эразмский університет, відділення урології
Брюссель, Бельгія
Рак передміхурової залози — найбільш часто зустрічається пухлина у чоловіків. У своєму розвитку вона часто проходить дві стадії: андрогензависимую (антиандрогенная терапія ефективна) і андрогенрезистентную (антиандрогенная терапія неефективна). Період позитивної реакції у відповідь на лікування антиандрогенными препаратами обмежений, і в кінці кінців більшість пухлин переходить в нечувствительное до гормонотерапії стан.
Результати лікування гормонорезистентного раку передміхурової залози довгий час були невтішними як для пацієнтів, так і для лікарів. Якщо основні його клінічні прояви обумовлені метастазами в кістки (болі в кістках, патологічні переломи), то, незважаючи на проведену гормональну терапію, у багатьох хворих рівень простат-специфічного антигену (PSA) в сироватці крові підвищується, а тяжкість перебігу пухлинного процесу може значно варіювати. До останнього часу гормонорезистентный рак передміхурової залози розглядався як инкурабельный, і основні терапевтичні зусилля спрямовувалися тільки на покращення якості життя пацієнтів, що страждають від хворобливих метастазів у кістки. При цьому не існувало стандартних (загальноприйнятих) ефективних схем лікування, виживаність становила близько одного року від початку гормонорезистентной стадії. Зовсім недавно були досягнуті значні успіхи в лікуванні гормонорезістентних форм раку передміхурової залози з застосуванням нових терапевтичних схем.
Ознайомлення з ними — основна мета даної публікації.
а) Рак передміхурової залози не є хіміорезистентний, як вважалося раніше
Ще недавно хіміотерапія використовувалася винятково в паліативних цілях, оскільки вважалося, що виключення з схеми лікування хіміотерапевтичних препаратів забезпечує збільшення середнього терміну виживаності пацієнтів. Зміна старої концепції стало можливим з використанням комбінації мітоксантрону і кортикостероїдів, а також нових хіміотерапевтичних препаратів (таксанов).
Мітоксантрон і преднізолон можуть істотно продовжити період ефективної терапії, особливо при безсимптомних формах захворювання. Дослідження більшості інших препаратів не виявили істотних відмінностей за середнім рівнем виживаності. Комбінована хіміотерапія, що включає паклітаксел, эстрамустин і карбоплатин, є найбільш вивченою. Ще один вид хіміотерапії складається з комбінації доксорубіцину з эстрамустином.
Сучасною тенденцією при лікуванні раку передміхурової залози є як можна більш раннє застосування хіміотерапії, можливо ще навіть на андрогензависимой стадії.
б) Терапія, спрямована на запобігання ураження кісткової тканини при андрогенрезистентном раку передміхурової залози
Біфосфонати, що запобігають деструкцію та ремоделювання кісткової тканини, що застосовуються при багатьох ревматичних захворюваннях з метою зменшення больових відчуттів, також відіграють ключову роль і в онкології. Ефективність золедроновой кислоти, нового потужного бифосфоната, вивчалася у рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з гормонорезистентным раком передміхурової залози.
У дозі 4 мг вона знижувала частоту ураження кісткової системи на 11% порівняно з плацебо. (Saad et al, 2002).
Інший препарат із групи біфосфонатів — памідронат — запобігає деструкцію кісткової тканини під час проведеної антиандрогенной терапії з приводу раку передміхурової залози.
Нові напрямки лікування включають застосування біфосфонатів для запобігання метастазування в кістки у пацієнтів з зростаючим, незважаючи на проведену гормональну терапію, рівнем PSA. Два роки тому було проведено рандомізоване дослідження з вивчення дії доксорубіцину та стронцію у групі пацієнтів із запущеними формами андрогенрезистентного раку передміхурової залози. Дослідження продемонструвало істотно більший термін виживаності серед пацієнтів (28 місяців проти 14), які отримували стронцій. Стронцій-89, радіоактивний аналог кальцію, селективно опромінює місця локалізації метастазів у кістках і в той же час не робить впливу на нормальну кісткову тканину.
з) Перспективні напрямки в терапії гормонорезистентного раку передміхурової залози
Багато факторів впливають на прогресування раку і особливо на поширення метастазів у кістки. Секретируемый клітинами ендотелію ендотелін-1 стимулює митогенез в остеобластах, зменшує резорбцію кісткової тканини остеокластами і знижує рухливість остеокластів.
Ендотелін-1 продукується як епітеліальними клітинами передміхурової залози, так і раковими клітинами. Були проведені подвійні сліпі рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження ефективності селективного інгібітора рецепторів до эндотелину (А) атрасентана у хворих з гормонорезистентным рак передміхурової залози,
які показали, що останній знижує рівень маркерів біохімічного та клінічного прогресування раку передміхурової залози і володіє потенційним лікувальним ефектом щодо гормонорезистентного раку передміхурової залози. Іншими перспективними напрямками в лікуванні гормонорезистентного раку передміхурової залози можуть виявитися інгібітори фактора росту, фактори диференціювання, циклін-залежні кінази (CDK), активатори апоптозу, антиангиогенез та імунотерапія.
Алгоритм лікування гормонорезистентного раку передміхурової залози Необхідно підтвердити повну супрессию андрогенпродуцирующей функції яєчок, так як переривчасті курси антиандрогенной терапії можуть бути причиною синдрому відміни або сприяти активації специфічних мутантних андрогенних рецепторів ракових клітин в передміхуровій залозі.
Антиандрогенная терапія включає комбіноване застосування пероральних хіміопрепаратів і антиандрогенну. Найчастіше використовують з’єднання нітрату іприту з естрадіол (эстрамустина фосфат), антимитотический ефект якого здійснюється шляхом специфічного зв’язування препарату з білками мікротубул. Эстрамустина фосфат часто застосовують у комбінації з іншими препаратами у вигляді внутрішньовенної хіміотерапії (див. далі).
Інгібітори андрогенів надниркового походження — аминоглютетимид,
кетоконазол і кортикостероїди діють в цьому напрямку (хоча кортикостероїди можуть також мати і прямою дією). Кетоконазол застосовують у комбінації з кортикостероїдами. Кортикостероїди також використовують в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами, такими як мітоксантрон. Вибір хіміотерапії — мітоксантрон + кортикостероїди, комбінації эстрамустина (+вінбластин, пероральний етопозид, циклофосфамід, таксаны). Можливе застосування біфосфонатів під час гормональної терапії та у випадках гормонорезистентного раку передміхурової залози з метою запобігання ураження кісткової тканини.
Радіоізотопи — можливість використання стронцію для зменшення хворобливості кісткових метастазів (можлива комбінація з хіміотерапією). Нові методи і препарати, що проходять випробування — антиэндотелины, інгібітори СDK, що пригнічують ангіогенез, імунні препарати, генна терапія. Паліативне лікування — в даний час основною тенденцією є спроба перевести гормонорезистентный рак передміхурової залози в стадію ремісії, в загальному инкурабельную, але піддається контролю новими хіміопрепаратами. Наступним кроком буде появі дійсно ефективної терапії, що володіє значним впливом на рівень виживання. На жаль, поки що цим властивістю не володіє жоден препарат або речовина.
Medicus Amicus 2003, #4
