Яблучанский Н.І., д. м. н.,
професор, зав. каф. внутрішніх хвороб Харківського національного університету ім. В. Н. Каразіна,
ЗДНТ України,
головний редактор «Medicus Amicus»
Гепарин – від відкриття до застосування
Гепарин – природний і обов’язковий компонент внутрішніх середовищ людини. Він синтезується клітинами печінки, базофильными лейкоцитами, а також тучними клітинами і відіграє важливу роль у багатьох біохімічних процесах. Пригнічуючи дію тромбіну на заключному етапі згортання крові, він виявляє антикоагулянтну дію, завдяки якому, в першу чергу, отримав поширення в клінічній практиці при тромботичних, тромбоемболічних і пов’язаних з ними процесах.
Відкриття гепарину відбулося в 1916 р. Честь його належить студенту-медику Jay Mac Lean, стажировавшемуся у професора Howel в Hopkins University (США). Назва гепарин отримав у 1922 р. завдяки органу, з якого був виділений (від грецької назви печінки — hepar). Перші спроби клінічного застосування гепарину відносяться до 1924 р., коли Masson почав ставити експерименти над добровольцями з перевірки антикоагулянтных властивостей гепарину. Методичні клінічні випробування гепарину в лікуванні післяопераційних тромбозів було розпочато у 1935 р. канадським хірургом Murray і шведським хірургом Crafoord. Але тільки перед Другою світовою війною гепарин отримав статус препарату для лікування тромботичних ускладнень.
Промисловий випуск гепарину був почав у 1949 р., через 33 роки після відкриття.
Від звичайного гепарину до низькомолекулярним
У 70-ті роки минулого століття було показано, що спектр фармакологічних ефектів звичайного (нефракционированного) гепарину (НФГ), антикоагулянтна активність якого «зосереджена» всього в 1/3 молекули, можна значно поліпшити, зменшивши розміри останньої.
Приблизно через десять років методами хімічної або ферментативної деполімеризації НФГ були створені низькомолекулярні гепарини (НМГ) — ардепарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, еноксапарин. НМГ відрізняє менша здатність каталізувати інактивацію тромбіну (фактор Ііа) і велика — фактор Xa. Якщо у НФГ відношення активності факторів Xa і IIa становить 1:1, у НМГ воно варіює від 2:1 до 4:1. Антитромботичну активність гепаринів пов’язують з пригніченням фактора Xa, а антикоагулянтну — з дією на фактор IIa. НМГ, не збільшуючи так зване активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), мають високу антикоагулянтної активністю, про яку свідчить статистично значуще збільшення кровоточивості при їх використанні.
Препарати НМГ, що застосовуються в клінічній практиці, мають молекулярну масу 4000-6500 дальтон.
Пріоритет належить натрієвих солей НМГ порівняно з калієвими, так як вони після підшкірного введення рідше викликають розвиток гематом.
Низькомолекулярний гепарин №1
Це складається з коротких мукополисахаридных фрагментів з середньою молекулярною масою 4500 дальтон натрієва сіль еноксапарину (еноксапарин), вироблена шляхом контрольованої деполімеризації бензилового ефіру НФГ. У эноксапарине 31,2% коротких ланцюгів мають молекулярну масу менше 2500 дальтон.
Метою розробки еноксапарину було створення лікарського препарату з максимальним антитромботичним дією при мінімальному ризику кровотеч. Еноксапарин у 2,5 рази ефективніше НФГ і в 3,0 рази ефективніше декстрану щодо зниження в групах підвищеного ризику частоти тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок, має високу спорідненість до АТ-ІІІ і подвійний механізм дії на каскад згортання крові. Як і НФГ еноксапарин інгібує тромбін, але при цьому діє ще на протромбиназу (фактори Xa і V, кальцій, фосфолипид). Мінімальна дія еноксапарину на функціональну активність тромбоцитів є важливим в профілактиці кровотеч і тромбозів. Цьому сприяє також його більш слабке зв’язування і з ендотеліальними клітинами. Антикоагулянтна активність 1 мг еноксапарину еквівалентна ефекту 0,107 мг НФГ з внутрішнього шляху згортання. Якщо згортання запускається по зовнішньому шляху, основна дія НФГ пов’язано з блокуванням каталітичної активності тромбіну, тоді як еноксапарин не тільки інгібує активність тромбіну, але і запобігає утворенню нових молекул тромбіну. Його короткі ланцюги не впливають безпосередньо на тромбін і лише інгібують протромбиназный комплекс. Еноксапарин не впливає на агрегацію тромбоцитів, викликану АДФ, адреналіном, колагеном і арахідонової кислотою.
Біодоступність еноксапарину – більше 90% (у 3 рази більше, ніж НФГ). При підшкірній ін’єкції час його життя в крові та час напіввиведення в 2-3 рази довше, ніж НФГ, максимум дії визначається через 3-4 години, а пікова активність пропорційна введеній дозі. На відміну від НФГ еноксапарин має високу стабільність біодоступності при повній відсутності індивідуальних коливань. Фрагменти еноксапарину, що володіють активністю проти фактора Xa, не проходять через стінку судини, при цьому час даної активності становить 4 години незалежно від дози.
Исследованние профибринолитического дії еноксапарину за впливом на рівні протеїну С і тканинного активатора плазміногену (ТАП) показало, що при внутрішньовенному введенні він не впливає на рівень протеїну С, але збільшує рівень ТАП у пацієнтів, яким вводили у дозах понад 7500 анти-Xa одиниць активності (близько 60-80 мг). Активність ТАП досягала максимуму через 3 години і поверталася до норми протягом 24 годин. При підшкірному введенні еноксапарин не впливав на протеїн або ТАП у перші 24 години. При продовженні ін’єкцій рівень ТАП зростав, а рівень протеїну З залишався незмінним. У відповідності з цими даними вважається, що еноксапарин здатний впливати на механізм вивільнення ендотеліального зі значним збільшенням в крові ТАП, що підвищує його антитромботична дія.
Еноксапарин має однакову з НФГ інгібуючу дію на утворення тромбіну в збідненої тромбоцитами плазмі. Будучи введеним підшкірно в дозі 1 мг/кг, еноксапарин помітно ингибировал активацію протромбіну згортання цільної крові, чого не відмічалося при використанні НФГ.
Еноксапарин є НМГ №1 завдяки зумовленою особливим способом виробництва максимального співвідношення анти-Ха та антитромбінову активність, становить 4,1 і вигідно отличающему його за сукупністю клініко-фармакологічних ефектів від всіх інших гепаринів.
Еноксапарин при критичних станах
Еноксапарин має широкі показання використання в цілях придушення згортання крові у венах або артеріях,
а також для профілактики можливих гострих або хронічних ускладнень тромбозу вен чи артерій. Показання для використання еноксапарину: гострий інфаркт міокарда та нестабільна стенокардія, включаючи черезшкірні коронарні втручання (ЧКВ); тромбоемболії легеневої артерії; профілактика тромбоутворення і тромбоемболічних ускладнень при оперативних втручаннях у грудної і черевної хірургії, травматології та ортопедії, бурхливо розвивається хірургії периферичних артерій; всі випадки постановки судинних катетерів; профілактика коагуляції в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу; тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок; інші напрями клінічного застосування.
Ефективність еноксапарину при критичних станах доведена численними клінічними випробуваннями і метаанализами.
Не осягнути неосяжне, і мені залишається тільки коротко торкнутися всього двох останніх клінічних випробувань світового рівня: PCI-ExTRACT-TIMI 25 і PREVAIL.
Згідно з результатами многоцентрового рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження PCI-ExTRACT-TIMI 25, серед пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, спочатку отримали фібринолітичну терапію і додаткову антитромботичну терапію еноксапарином або НФГ з подальшим ЧКВ, використання еноксапарину знижувало ризик смерті або рецидиву інфаркту міокарда на період до ЧКВ. Це перевага зберігалося після ЧКВ до 30 днів і не супроводжувалося збільшенням ризику “великих” кровотеч (1,4% і 1,6% в групах еноксапарину та НФГ відповідно). Випробування PCI-ExTRACT-TIMI 25 включало заздалегідь запланований проспективный аналіз підгрупи з 4676 пацієнтів – учасників дослідження ExTRACT-TIMI 25 (Enoxaparin Thrombosis and Reperfusion for Acute Myocardial InfarCtion Treatment, Thrombosis In Myocardial Infarction – Study 25) і ґрунтувалося на результатах випробування на 20 479 пацієнтів з 48 країн, яке проводилося з жовтня 2002 року по жовтень 2005 року. Дослідження показало, що еноксапарин не тільки дозволяє переводити пацієнта у відділення катетеризації без додаткового придушення антитромбіну, але і усуває необхідність моніторування системи згортання крові при катетеризації, у зв’язку з чим є більш привабливою і практичною альтернативою складним і ненадійною процедурі контролю антикоагулянтної терапії НФГ.
У грудні 2006 р. на 48-му щорічному зібранні Американського товариства гематології (ASH) медичної громадськості були представлені результати першого великого міжнародного клінічного дослідження PREVAIL (Prevention of VTE after Acute Ischemic Stroke with LMWH Enoxaparin). Включені в дослідження 1762 пацієнта з підтвердженим діагнозом гострого ішемічного інсульту (зі стратифікацією за шкалою NIH Stroke Scale Score) з більш ніж 15 країн через 48 годин після появи симптомів інсульту були рандомізовані у групи, що одержують щодня еноксапарин по 40 мг п/к або НФГ-по 5000 МО п/ш кожні 12 годин протягом 10 днів +/- 4 дні, з наступним спостереженням протягом 90 днів. Дослідження показало, що еноксапарин у хворих з гострим ішемічним інсультом знижував частоту венозних тромбоемболій (ВТЕ) на 43% більше у порівнянні з НФГ без істотного впливу на частоту кровотеч.
Заходи
Еноксапарин повинен призначатися з обережністю при потенційний ризик кровотеч, гіпокоагуляції, важких захворюваннях печінки, в поєднанні з саліцилатами, нестероїдними протизапальними препаратами, глюкокортикоїдами, тромболітиками, декстранами. В перші дні лікування може відзначатися помірна минуща асимптоматична тромбоцитопенія або тромбоцитоз, підвищення рівня печінкових трансаміназ. При передозуванні можливі геморагічні ускладнення.
Описані рідкісні випадки гематоми спинного мозку при використанні еноксапарину на фоні епідуральної анестезії з застосуванням епідуральних катетерів після операції.
Створений для лікування критичних станів
Еноксапарин є ефективним засобом лікування і профілактики тромботичних і тромбоемболічних станів, дії якого не обмежується впливом на механізми згортання крові, але пов’язано також з позитивним впливом на формені елементи крові і ендотелій судин, інші системи, а практичне використання не вимагає регулярного і частого взяття проб крові для контролю системи згортання. Сьогодні еноксапарин — НМГ №1 в клініці критичних станів.
