Н.Ю. Каширськая, Н.І. Капранов
Питання сучасної педіатрії, 2002, т. 1, №5, с. 74-78
Замісні панкреатичні ферменти є однією з обов’язкових складових терапії при муковісцидозі. Нові можливості відкрилися з появою і на Російському фармацевтичному ринку микросферических панкреатичних ферментів з рН-чутливої оболонкою. При їх застосуванні зникла необхідність виключати або обмежувати у дієті хворих на муковісцидоз жири. У статті представлені власні дослідження по застосуванню різних форм Креону (фірма «Солвей Фарма», Німеччина) в дітей, що страждають цим захворюванням, проведені за останні 10 років. Заміна старих форм панкреатичних ферментів в порошках, таблетках і драже на спеціально розроблені микросферические призвела майже до повної корекції синдрому мальабсорбції у дітей, хворих на муковісцидоз, нормалізації їх фізичного статусу, що значно покращило перебіг і прогноз захворювання в цілому.
Ключові слова: муковісцидоз, діти, панкреатична недостатність, замісна ферментна терапія, Креон
Екзокринна недостатність підшлункової залози зустрічається у 85-90% хворих на муковісцидоз (МВ). Вона проявляється в основному у порушенні всмоктування жиру і білка, що виражається в стеатореї і креаторее [1-3]. У решти 10-15% хворих не виявляється клінічно вираженого порушення засвоєння жиру. Однак при ретельному дослідженні було виявлено, що рівень ліпази знаходиться на нижній межі або навіть нижче. Встановлено, що для переварювання жирів досить секреції загальної ліпази і колипазы в обсязі всього 1-2% від максимальної величини. Таким чином, у 85% дітей з клінічно вираженою панкреатичної недостатністю втрата екзокринної функції становить 98-99% [1].
У хворих MB через порушеного аніонного транспорту в ацинусах і вивідних протоках підшлункової залози, секрет не надходить необхідної кількості рідини, він залишається більш в’язким і швидкість його просування сповільнюється. При цьому білки, що входять до складу секрету, преципитируются на стінках дрібних вивідних протоків, викликаючи їх часткову або повну закупорку. В результаті з часом відбувається деструкція і атрофія ацинусів та вивідних проток [2, 3].
Клінічні ознаки ураження підшлункової залози при MB наступні:
- Меконіальний ілеус;
- Стеаторея;
- Випадіння прямої кишки;
- Синдром дистальної интестинальной обструкції (еквівалент мекониального ілеусу);
- Панкреатит;
- Цукровий діабет.
До цього часу частина хворих MB у Росії для корекції екзокринної функції підшлункової залози отримує препарати, що містять Панкреатин, або комбіновані засоби, до складу яких входять панкреатин, кишкові ферменти, ліпотропні речовини, що поліпшують розщеплення і всмоктування харчових продуктів (Панзинорм, Мезим-форте, Фестал, Ораза, Ензістал та ін). Добова доза цих препаратів сягає 30-40 таблеток (драже) і більше. Такі хворі змушені обмежувати жир у раціоні, щоб уникнути стеатореї. Більш ніж 30-річний досвід лікування хворих MB препаратами даної групи показав, що навіть при використанні великих доз не вдається домогтися нормального нутритивного статусу (близько 90% хворих MB мали ту чи іншу ступінь відставання у фізичному розвитку) і усунення синдрому мальабсорбції [4-6].
На початку 1970-х років у Європі і Північній Америці з’явилися принципово нові микросферические/микротаблетированные ферменти (поміщені в капсулу) з рН-чув-ствительной оболонкою: Креон, Панцитрат, Пролипаза, Ультраза та ін. При їх застосуванні зникла необхідність виключати з раціону або обмежувати споживання жирів в їжі [1, 2].
Виходячи з досвіду багатьох країн, заміна старих форм ферментних препаратів на спеціально розроблені сприяла не тільки більш сприятливому перебігу і прогнозу захворювання, а й поліпшенню якості життя хворих MB [1,2, 7, 8].
Клінічні прояви порушень зовнішньосекреторної функції підшлункової залози діагностуються у 95,3% хворих, що спостерігаються в Російському центрі муковісцидозу (науково-клінічний відділ муковісцидозу ГУ Медико-генетичного наукового центру РАМН і відділення медичної генетики Російської дитячої клінічної лікарні МОЗ РФ, Москва). Маніфестація панкреатичної недостатності з перших днів життя зустрічається у 62% хворих, до кінця першого року життя вона відзначається вже у 76,6% пацієнтів [5].
Протягом останніх десяти років нами вивчалася клінічна ефективність і безпека препаратів Креон, Креон 25 000, а останнім часом і нової форми — Креон 10 000, (виробництва фірми «Солвей Фарма», Німеччина) [5, 9-12]. У Креоне панкреатин поміщений в гранули, вкриті спеціальною білковою оболонкою, яка складається з рН-чутливого полімеру, высвобождающего ферменти тільки при значеннях рН, близьких до 5,5. Таким чином активна речовина (ліпаза) укладена в препараті, захищене від інактивації в кислому середовищі шлунка. Разом з тим, забезпечується максимальна активність ліпази в дванадцятипалої кишці, де найбільш активно протікають процеси розщеплення і всмоктування поживних речовин. Маленькі розміри гранул (1-2 мм) сприяють кращому змішуванню з їжею і безперешкодного виходу з шлунка. Одна капсула Креону містить 300 мг панкреатину підшлункової залози свині. Мінімальна ферментативна активність (виражена у європейських фармакопейних одиницях) ліпази становить 8000 од. євр. фарм., амілази — 9000 од євр. фарм., протеаз — 450 од. євр. фарм.
Нам представлялося цікавим порівняти ефективність терапії та особливості перебігу MB у московських хворих, що спостерігаються в Російському центрі муковісцидозу (46 дітей), та дітей з Саутгемптона (Великобританія) (38 дітей). Обстеження включало спірометрію, мікробіологічне дослідження мокротиння, рентгенографію органів грудної клітини та рук, визначення рівня вітамінів і спектру ліпідів у плазмі крові, а також дієтологічний і психологічний опитування.
Вік хворих в московській групі коливався від 3 міс. до 16,5 років (в середньому 7,6 року), в саутгемптонской — від 5 міс.. до 15,3 років (у середньому 8,2 року). Діагноз муковісцидозу в Саутгемптоні в середньому встановлювався на 12 міс. раніше, ніж у Москві. На початку дослідження тільки 21% пацієнтів в Москві коли-небудь отримували микросферические ферменти в невисоких дозах в поєднанні з традиційними препаратами ферментів підшлункової залози (Панзинорм, Мезим-форте, Панкреатин та ін). В Саутгемптоні 100% хворих отримували адекватні дози микросферических ферментів. У хворих MB у Москві 89% в дієті обмежувалася кількість жирів. Симптоми мальабсорбції (частий, смердючий стілець з видимою стеатореєю) виявлено у 66% дітей, випадання прямої кишки — у 29% дітей з МБ в Москві (у 29% і 2% хворих в Саутгемптоні відповідно). Масо-ростовий індекс був значно нижчим у хворих московської групи — 86% (в Саутгемптоні — 96%). У московських дітей частіше виявлявся симптом «барабанних паличок» (76%) і деформація грудної клітки (74%) у порівнянні з англійськими дітьми (35% і 47% відповідно). Рентгенологічний індекс за шкалою Кріспіна-Нормана [2]: 10,0 (Москва) і 7,6 (Саутгемптон) балів. За шкалою Швахмана-Тауссига [2] (тяжкість перебігу захворювання) московські діти мали значно гіршу оцінку (79 балів), у саутгемптонской групі — 90 балів.
Таким чином, ми виявили більш важкий перебіг муковісцидозу у московських дітей у порівнянні з хворими того ж віку з Саутгемптона, що, на наш погляд, може бути зумовлене, в першу чергу, неадекватною медикаментозною терапією.
Дозування препарату здійснювалося на підставі рекомендацій ВООЗ [10, 13]. Пацієнти отримували Креон безпосередньо перед прийомом їжі або доза ділилася на два прийоми (2/3 перед їжею і 1/3 між першим і другим стравою). При прийомі ферментів маленькими дітьми капсули розкривали і гранули змішували з їжею або рідиною.
На тлі застосування препарату Креон у дітей московської групи спостерігалася редукція симптомів ураження шлунково-кишкового тракту (рис. 1). Лише у одного хлопчика у віці 4,5 років нами була виявлена індивідуальна непереносимість Креону, що виражалася діареєю зі стеатореєю, метеоризмом, періодичною рвотою, з виявленням в стільці нерозчинених гранул Креону.
На тлі призначення адекватних доз Креону у хворих значно покращився апетит. Це дозволило збільшити калорійність харчування дітей як за рахунок збільшення обсягу їжі, що з’їдається, так і (у 83% випадків) за рахунок переходу на дієту з нормальним або навіть підвищеним вмістом жиру. У раціоні харчування значно зросло споживання білків за рахунок м’яса (40%) та риби (65%), різко збільшилася кількість сметани і вершків, морозива і горіхів, в 2 рази вершкового масла та рослинних олій, в 1,5 рази і кисломолочного сиру, молочних каш. Значно збільшилась і кількість вуглеводів за рахунок цукру, варення і особливо — меду (в 1,5 і 2,5 рази відповідно). Ці показники відображають покращення якості життя хворих дітей на тлі прийому Креону.
Малюнок 1. Динаміка вираженості гастроінтестинальних симптомів у дітей з МБ до призначення Креону і на тлі його прийому.
1 — протягом 12 міс. до початку прийому Креону, 2 — протягом першого року терапії, 3 — протягом другого року терапії.
У фізичному статусі позитивна динаміка була значущою вже через 6 міс. від початку лікування, причому найкращі результати були досягнуті у дітей молодше 10 років, що підкреслює важливість ранньої діагностики та своєчасного призначення адекватної терапії (рис. 2.).
Малюнок 2. Зміна масо-ростового індексу за віковими групами.
Нами не було виявлено достовірного покращення функції зовнішнього дихання та рентгенологічних змін в легенях (показники достовірно не змінювалися). Однак стабілізацію хронічного бронхолегеневого процесу вже можна вважати позитивним чинником у перебіг захворювання.
Вже через рік ступінь тяжкості перебігу MB (при оцінці за шкалою Швахмана-Тауссига) у московських дітей на тлі лікування Креоном і активного спостереження практично перестали відрізнятися від саутгемптонской групи (табл. 1).
Таблиця 1 . Динаміка клінічних показників у дітей з МБ на початку дослідження та через один рік
|
*- р<0,01, **- р<0,001
В даний час фірмою «Солвей Фарма» Креон заміщений на більш новий препарат Креон 10 000, в якому 80% мікросфер замінені на більш дрібні минимикросферы (від 0,7 до 1,25 мм). Одна капсула Креону 10 000 містить 150 мг панкреатину, що відповідає 8000 од. євр. фарм. амілази, 10 000 од євр. фарм. ліпази і 600 од. євр. фарм протеаз. У Російському центрі муковісцидозу всі хворі, що одержували в якості замісної терапії Креон, були переведені на лікування препаратом Креон 10 000 без будь-яких негативних наслідків з боку шлунково-кишкового тракту. Менший розмір капсул і самих гранул при збереженні клінічному ефекті є більш зручним для самих пацієнтів, особливо для дітей грудного та молодшого віку.
У Росії і по теперішній час діти з MB отримують Панкреатин (Фінляндія, Росія) і Панзинорм-форте (Словенія), включені в перелік життєво необхідних і найважливіших лікарських засобів, які виписуються хворим MB за безкоштовними рецептами. Ми розрахували вартість лікування одного хворого на муковісцидоз препаратами Панзинорм-форте і Креон 10 000 за середніми розцінками, існуючим в аптеках Москви. При масі тіла дитини 20 кг в середньому він отримує 11,2 тис. од. євр. фарм. ліпази/кг/добу (середня доза по московській групі хворих, див. вище). Як видно з таблиці 2, вартість лікування одного хворого на добу препаратом Креон 10 000 лише трохи вище. Однак, як було показано вище по ефективності Креон перевершує як Панзинорм-форте, так і інші аналогічні препарати.
Таким чином, проведені нами дослідження дозволяють вважати, що препарат Креон володіє високою клінічною ефективністю і повинен використовуватися як препарат вибору в терапії панкреатичної недостатності підшлункової залози у хворих на муковісцидоз, оскільки є життєво необхідним для хворих на муковісцидоз (покращує якість життя). Він практично не має протипоказань до застосування, частота виникнення побічних ефектів невелика (менше 1-2%).
Таблиця 2. Порівняльна вартість лікування одного хворого на муковісцидоз Панзинорм-форте і Креоном 10 000
|
На початку 1990-х років були розроблені нові форми високоактивних ферментних препаратів з вмістом ліпази 25 000 од євр. фарм і вище: Креон 25 000 («Солвей Фарма», Німеччина), Панцитрат 25 000, 40 000 (Knoll, Німеччина), Ультраза 24 000 (Scandipharm, США) і ін Ці препарати дозволили зменшити кількість капсул, які приймаються хворим. Проте з’явилися з 1994 р. повідомлення про грізного ускладнення — фиброзирующей колонопатии (перші випадки були виявлені у 1993 р.) — змусили лікарів всього світу з обережністю ставитися до новоствореним високоактивних препаратів і доз ферментів, поки не буде знайдено достовірного пояснення даному феномену [14]. У деяких країнах, наприклад у Великобританії, застосування Панкреазы HL, Нутризима 22 000 і Панцитрата 25 000 тимчасово заборонено (із-за наявності в оболонці кополимера метакрилової кислоти — Eudragit L30 D55) у хворих молодше 15 років. В літературі не зафіксовано жодного гістологічно доведеного випадку розвитку фиброзирующей колонопатии у хворих, які отримують препарати без цього кополимера (тобто стандартну Панкреазу, стандартний Креон і Креон 25 000) [2, 15].
Креон 25 000 в 3 рази активніше за липазе, ніж Креон, що передбачає можливість знизити кількість капсул, що приймаються пацієнтами, в 3 рази (табл. 3.).
Таблиця 3. Вміст ферментів в капсулі препаратів Креон і Креон 25 000
|
Нами було досліджено 22 московських хворих MB у віці від 5 до 19 років, тривалий час (не менше 4 років) отримували препарат Креон у високих дозах (більше 10 000 од. євр. фарм. ліпази/кг/добу).
Препарат Креон 25 000 призначався всім дітям в тій же дозі (по липазе), в який вони отримували Креон (10,61±0,85 і 10,45±0,79 тис. од. євр. фарм. ліпази на 1 кг маси тіла на добу відповідно). Це склало в середньому 39,6±2,36 капсули Креону і 12,6±0,78 капсули Креону 25 000 на одного хворого.
У процесі дослідження з нього вибули двоє хворих: юнак 19 років, який відмовився приходити на повторні огляди, і хлопчик 14,5 років, якому довелося відмовитися від терапії через індивідуальній непереносимості препарату.
При зміні препарату масо-ростові показники по всій групі достовірно не змінилися. Масо-ростовий індекс на початку дослідження становив 87,5±3,3% (64-123%), після зміни препарату— 88,0±3,3% (62%-122,5%). Відзначалося достовірне клінічне поліпшення стану пацієнтів: покращився апетит (за винятком одного хворого), зникли або зменшилися болі в животі (періодичні сильні болі зберігалися тільки у однієї дитини), стілець став більш оформленим (крім двох дітей), повністю зникла поліфекалія і видима стеаторея.
До кінця дослідження середня добова доза Креону 25 000 значно не змінилася і склала 13,55±0,83 капсули або 11,2±0,91 тис. од. євр. фарм. ліпази на 1 кг маси тіла на добу. Співвідношення кількості капсул Креону (в середньому 39,6±2,36), необхідний для нормалізації синдрому мальабсорбції, з числом капсули Креону 25 000 (в середньому 13,55±0,8) становить 3:1.
Опитування батьків і дітей виявив кілька причин, за якими Креон 25 000 мав перевагу перед Креоном: зручність прийому (менша кількість капсул) відзначили 19 осіб; покращення апетиту — 3 людини; нормалізація частоти випорожнень — 7 осіб; зменшення або зникнення метеоризму — 3 особи; повне зникнення болю в животі — 1 людина; зменшення болю (частоти та інтенсивності) — 3 людини. У дев’яти випадках пацієнти та їх батьки відзначали повну клінічну ідентичність обох препаратів. З економічної точки зору призначення препарату Креон 25 000, за нашими даними, є більш вигідним [11]. Таким чином, проведені порівняльні дослідження ефективності Креону та Креону 25 000 дозволяють зробити наступний висновок: Креон 25 000 є новою, більш активної за змістом в одній капсулі ферментів формою; він володіє високою ефективністю і повинен бути використаний в терапії панкреатичної недостатності підшлункової залози у хворих на муковісцидоз, які отримують високі дози ферментів (більш 3-х капсул Креону на прийом їжі), так як препарат Креон 25 000 дозволяє втричі скоротити кількість капсул, одночасно прийнятих хворим.
На підставі міжнародних даних та власного досвіду нами розроблені і з успіхом застосовуються наступні рекомендації щодо застосування замісної панкреатичної терапії у хворих на муковісцидоз [2, 3, 5,8, 13].
Панкреатичні ферменти застосовуються під час їжі: або вся доза безпосередньо перед прийомом їжі, або у 2 прийоми (перед їжею і між першим і другим стравою). Панкреатичні ферменти не можна призначати після їжі. Капсули, що містять дрібні, вкриті оболонкою микротаблетки, мікросфери або минимикросферы, можна розкривати і приймати їх вміст одночасно з невеликою кількістю їжі, якщо дитина не може проковтнути цілу капсулу. Дози ферментів підбираються індивідуально. При підборі можна користуватися наступними рекомендаціями:
- Дітям грудного віку призначають близько 4000 од. євр. фарм. ліпази на 100-150 мл. молока.
- Дітям старше 1 року — 2000-6000 од. євр. фарм. ліпази/кг/добу: 500-1000 од євр. фарм. ліпази/кг на основний прийом їжі і 250-500 од євр. фарм. ліпази/кг на додатковий прийом їжі.
- Необхідність прийому препарату в дозі вище 3000 од. євр.фарм. ліпази/кг на прийом вказує на актуальність додаткового обстеження шлунково-кишкового тракту у хворого MB.
- Застосування ферментів у разовій дозі 6000 од. євр. фарм. ліпази/кг або у добовій дозі 18 000-20 000 од євр. фарм. ліпази/кг вимагає індивідуального спостереження за хворим із-за можливого розвитку рідкісного, але грізного ускладнення — стриктури товстого кишечника.
Відсутність клінічного ефекту від замісної терапії може бути пов’язано з підвищеною кислотністю середовища шлунка або дванадцятипалої кишки, що диктує необхідність тривалого застосування препаратів групи антагоністів Н2-рецепторів чи інгібіторів протонної помпи.
Хворим MB, які приймають великі дози (більше 20 капсул на добу) стандартного Креону, показаний більш активний Креон 25 000. Співвідношення капсул при перерахунку становить 3:1 (при переході з Креону 10 000 на Креон 25 000 — 2,5:1).
На закінчення необхідно відзначити, що наш багаторічний досвід довів першочергову необхідність забезпечення всіх хворих MB сучасними формами панкреатичних ферментів та їх першорядне вплив на перебіг і прогноз захворювання. Застосування високоактивних микросферических ферментів з рН-чутливої оболонкою дозволяє рекомендувати хворим MB висококалорійну дієту без обмеження жирів, що, в свою чергу, призводить до поліпшення нутритивного статусу. Впровадження сучасних лікувально-реабілітаційних режимів в рамках активного диспансерного спостереження сприяє поліпшенню клінічного перебігу захворювання, фізичного розвитку, якості життя та підвищення її середньої тривалості до 25,2 років зі збільшенням кількості дорослих хворих на муковісцидоз (18,8% у 1997 р., 26,4% у 2001 р.) [5].