Фадеенко Р. Д., Просоленко К. А.
Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України, р. Харків
Дротаверин протягом багатьох років є одним з найбільш часто призначуваних спазмолітиків. Доведена ефективність цього препарату (як наслідок численних клінічних досліджень) дозволяє йому займати одне з лідируючих положень у структурі медичної допомоги населенню при багатьох ургентних ситуаціях, так і в складі курсової терапії при цілому ряді захворювань.
Усунення спазму необхідно не тільки з метою усунення болю. Спазм — патологічне або фізіологічний скорочення окремих м’язів або груп м’язів, яка супроводжує багато захворювань. З ним пов’язане погіршення кровопостачання порушеного ділянки тканини, він також сам по собі може стати початком розвитку патологічного процесу.
Основний спектр використання дротаверину в повсякденній практиці:
етіотропна терапія, якщо спазм лежить в основі патологічного стану;
симптоматична терапія, якщо спазм є характерним супроводжуючим симптомом захворювання, але не відіграє провідної ролі в його патогенезі;
як засіб премедикації при підготовці пацієнтів до різних процедур, наприклад катетеризації сечоводів і т. п.
У 1961 р. Meszaros, Szentmiklosi і Czibula розробили гідрогенізована похідне папаверину, а саме — дротаверин. Всі фармакологічні і клінічні дослідження довели більш високу ефективність дротаверину порівняно з папаверином.
Основний ефект дротаверину — інгібування фосфодіестерази (ФДЕ).
За даними серії експериментальних досліджень встановлено близько 7 різних сімейств ФДЕ: Ca2+-кальмодулинзависимые (ФДЕ I), цГМФ-стимульовані (ФДЕ II), цГМФ-ингибируемые (ФДЕ ІІІ), цАМФ-специфічні (ФДЕ IV), цГМФ-специфічні (ФДЕ V), фотоспецифические (ФДЕ VI), високоафінні (стійкі) (ФДЕ VII).
Гладка мускулатура товстого кишечника містить майже всі ізоформи ФДЕ, основне значення серед яких має ФДЕ IV. У гладком’язових клітинах сечовивідних шляхів виявлено існування принаймні трьох різних ізоформ (I, II, IV), проте також переважає ФДЕ IV. При вагітності міометрій містить великі концентрації ФДЕ IV (50%) і ФДЕ III (10%). ФДЕ IV міститься як у початковому періоді вагітності, так і в останньому триместрі. Передбачається, що ФДЕ IV у кінці вагітності сприяє (через зміну рівня цАМФ) підготовки міометрія до пологів. Дослідження на ізольованому матці показали, що селективні інгібітори ФДЕ IV можуть знижувати чутливість органу до окситоцину і приводити до швидкого розслаблення матки після застосування максимальної концентрації окситоцину. Цей феномен може бути використаний при передчасних пологах.
Дротаверин та його головні метаболіти є сильними селективними інгібіторами ФДЕ IV гладком’язових клітин, завдяки чому він забезпечує не тільки спазмолітичний ефект, але і зменшення набряку та запалення у пошкоджених тканинах, надаючи позитивний вплив на механізми останнього.
Дротаверин також має властивості антагоністів кальцію, взаємодіючи з кальмодулином, цитоплазматичних Ca2+-модулюючим білком. Кальмодулін функціонує як необхідний медіатор дії іонів кальцію в Ca2+-залежних внутрішньоклітинних процесах. При збільшенні концентрації іонів Ca2+ в стимульованої клітці він пов’язує їх, що призводить до конформационному зміни його молекули, і вона набуває здатності зв’язуватися актин-миозиновой скорочувальної системою.
Дротаверин, як і інші антагоністи кальмодуліну, перешкоджає утворенню активного комплексу Са2+-кальмодулін і таким чином блокує фермент. За даними експериментальних досліджень, дротаверин має слабку активність як антагоніст кальмодуліну і значною активністю як антагоніст Ca2+. Ефект блокування натрієвих каналів також притаманний дротаверину, спорідненість до яких у нього в 10 разів вище, ніж до Ca2+- каналів.
Враховуючи наведені дані, дротаверин є високоефективним спазмолітичним засобом, який тієї чи іншої сили вплив на скорочення гладком’язових клітин. Основні ефекти дротаверину: селективне інгібування ФДЕ IV типу, блокада натрієвих каналів, блокування утворення активного комплексу Са2+-кальмодулін.
Лікувальний ефект дротаверину заснований на втручання в механізми м’язового скорочення. Розслаблення гладком’язових клітин сприяє зниженню тонусу стінки порожнистого органу. Зменшення внутрішньопросвітного тиску усуває відчуття болю. Дротаверин не тільки купірує біль, але і сприяє відновленню пасажу вмісту полого органу. Завдяки усуненню патологічного спазму поліпшується кровопостачання стінки.
Призначення дротаверину не супроводжується безпосереднім втручанням в механізми больової чутливості.
На відміну від аналгетичних препаратів він не представляє суттєвої загрози «стирання» симптоматики.
Зручним для клініциста є наявність 3 лікарських форм для введення препарату: ампули — 1 ампула (2 мл) містить 40 мг дротаверину; таблетки — 1 таблетка містить 40 мг дротаверину; таблетки форте — 1 таблетка містить 80 мг дротаверину.
В гастроентерології дротаверин використовують при спазмах гладкої мускулатури, пов’язаних із захворюваннями біліарного тракту: жовчнокам’яна хвороба, холецистит, перихолецистит, холангіт, папіліт; при пептичних виразках шлунка і дванадцятипалої кишки, невиразкову диспепсії, синдромі подразненого кишечнику, дисфункції сфінктера Одді, панкреатитах, колітах.
У подвійному сліпому плацебоконтролируемом клінічному дослідженні вивчалася ефективність дротаверину у хворих зі стенозом сфінктера Одді у якості допоміжного засобу, в тому числі у хворих з хірургічними втручаннями. Застосування дротаверину показало достовірне значне зменшення больового синдрому у 60% хворих і невеликий ефект ще у 23%, тоді як плацебо в 55% випадків не впливало на інтенсивність больового синдрому. У цьому дослідженні дротаверин виявився в 2 рази ефективніше, ніж анальгетики.
Було проведено кілька клінічних досліджень з оцінки ефективності і переносимості дротаверину у хворих з синдромом подразненої кишки (СПК) та іншими кишковими розладами.
У подвійному сліпому рандомізованому плацебоконтролируемом дослідженні брало участь 62 хворих з СРК і запором. Хворі реєстрували свої скарги щодня протягом 2 тижнів до початку лікування і протягом 8 тижнів лікування дротаверином по 80 мг 3 рази на день або 2 таблеток плацебо 3 рази в день. Активне лікування достовірно знизило біль в животі на 47%, тоді як у групі плацебо біль посилилась на 3% (р<0,05). На тлі прийому дротаверину зменшувалися і інші симптоми, в тому числі метеоризм.
В іншому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ефективність дротаверину вивчалась у 70 хворих у віці 18-60 років з діагнозом СРК за їх власними критеріями. Хворі отримували препарат по 80 мг 3 рази на день протягом 4 тижнів,
а потім спостерігалися ще протягом 4 тижнів. Результати показали, що дротаверин значно зменшує порівняно з плацебо частоту болю — на 47% (р<0,001), метеоризму — на 21% і диспепсії — на 20% (р<0,001). Разом з тим нормалізація частоти випорожнень мала місце у 40% хворих, які отримували дротаверин і плацебо, проте поліпшення часу пасажу в товстій кишці зазначалося достовірно частіше на фоні застосування дротаверину.Дротаверин надає коронаророзширювальний, антиишемическое, помірну седативну дію і вигідно відрізняється від папаверину, який знижує венозний тонус, обумовлюючи ортостатичні розлади, запаморочення та зниження артеріального тиску, сприяє гіпервентиляції.
Під впливом дротаверину збільшується кровотік, значно знижується опір судин. Поглинання кисню тканинами організму змінюється незначною мірою.
Серцевий індекс під впливом дротаверину не змінюється, артеріальний тиск істотно не знижується. Помірна гіпотензія зберігається не більше 30 хвилин.
Дротаверин не впливає на вегетативну нервову систему, не проникає в ЦНС. У зв’язку з тим що дротаверин діє безпосередньо на гладкі м’язи, що його можна використовувати в якості спазмолитика в тих випадках, коли протипоказані лікарські засоби з групи холіноблокаторів (при глаукомі, гіпертрофії передміхурової залози).
При внутрішньовенному введенні дія препарату проявляється через 2-4 хвилини. Максимальний ефект розвивається через 30 хвилин. При пероральному застосуванні швидко всмоктується.
Дротаверин сприяє нормалізації функціонального стану скоротливої здатності міокарду та гемодинаміки при хронічних неспецифічних захворюваннях легень. Фазові зрушення (вкорочення фази асинхронного і ізометричного скорочення, подовження періоду вигнання) пов’язані зі спазмолітичну дію дротаверину на функціонально змінені судини легенів, збільшенням ударного об’єму, поліпшенням скоротливої здатності міокарда.
Введення дротаверину хворим на цукровий діабет викликає три типи судинних реакцій: депрессорную, прессорную (парадоксальну) і нейтральну. Переважає компресорна реакція.
Дротаверин знімає спазм судин легень і знижує тиск у малому колі кровообігу.
Завдяки судинорозширювальній дії дротаверин покращує кровопостачання тканин.
З обережністю дротаверин застосовують при артеріальній гіпотензії. При його внутрішньовенному введенні пацієнт повинен перебувати в положенні лежачи з-за небезпеки колапсу.
Дротаверин не має тератогенну і ембріотоксичну дію. Однак його застосування рекомендується тільки після ретельного зважування співвідношення користь/ризик.
Позитивним є той факт, що при прийомі внутрішньо в терапевтичних дозах дротаверин не впливає на здатність до занять потенційно небезпечними видами діяльності. Але після парентерального (особливо внутрішньовенного) введення препарату рекомендується утриматися від керування автотранспортом і управління механізмами протягом 1 години після застосування).
При одночасному застосуванні дротаверин може зменшити антипаркінсонічний ефект леводопи.
Наведені дані та власні спостереження свідчать, що оригінальний препарат дротаверину є високоефективним спазмолітичну препаратом і рекомендовано до широкого застосування в терапевтичній практиці.
Література
Білоусов Ю. Б., Леонова М. В. Клінічна фармакологія но-шпи. Методичний посібник для лікарів. М., 2002. 2. Григор’єв П. Я., Яковенко Е. П., Прянишникова А. С. і співавт. Місце препарату Но-шпа форте у веденні хворих з абдомінальним больовим синдромом.
Практикуючий лікар, 1999, №3, С. 39-40.
Губергріц Н.Б. Хронічна абдомінальний біль. Панкреатична біль: як допомогти хворому, Київ, 2004, 176 с.
Скрипник І. Н. Оцінка антиноцицептивного ефекту но-шпи форті в комплексній терапії пептичної виразки з супутнім хронічним рецидивуючим панкреатитом. Суч. гастроентерологія, 2003, №1, С. 88-91.
Просоленко К. О. Оптимізація патогенетичної терапії дуоденальної виразки. Ліки-людині, 2006, С. 95-98.
Фадеенко Р. Д. Абдомінальний біль в терапевтичній практиці: від патогенезу до лікування. Doctor, 2003, №4, С. 72-75.
Blasko G. Pharmacology, mechanism of action and clinical значення of a convenient antispasmodic agent: drotaverine. JAMA India — The physician’s update, 1998, v.1, №6, Р. 63-70.
