С. Н. Панчук
Харківський національний університет ім. В. Н. Каразіна
Medicus Amicus 2002, #2
Сучасний менеджмент пацієнта з цукровим діабетом (ЦД) незалежно від його типу включає немедикаментозні та медикаментозні методи. Немедикаментозні методи — це навчання пацієнта самоконтролю за рівнем глікемії (індивідуальний глюкометр), масою тіла, споживанням кухонної солі та жирів, обов’язкове введення в режим дня дозованого фізичного навантаження і лікувальне харчування. Медикаментозні методи включають інсулінотерапію та/або призначення пероральних цукрознижувальних препаратів, а також ліків, що використовуються в лікуванні ускладнень ЦД.
Лікувальне харчування
Без лікувального харчування неможливі якісний контроль за перебігом захворювання та профілактика його ускладнень. Лікувальне харчування має забезпечувати:
підтримання оптимальної маси тіла у дорослих поза та під час інтеркурентних захворювань, а також в період вагітності і лактації;
нормальний ріст і розвиток дітей і підлітків;
підтримання оптимального рівня сироваткових ліпідів;
профілактику та лікування розвиваються на тлі інсулінотерапії гострих гіпоглікемічних станів і ускладнень ЦД.
Головна особливість харчування пацієнтів з ЦД 1 типу — прихильність прийому їжі до ін’єкцій інсуліну (у випадках введення швидкодіючих форм) або до часу пікової концентрації його пролонгованих форм. Пацієнт з ЦД 1 типу повинен харчуватися не менше 4-х разів на добу з розподілом калоражу їжі: сніданок — 30%, обід — 40%, полуденок — 10%, вечеря — 20%. Якщо необхідно, додатково вводять другий сніданок (близько 15 % від добового калоражу), зменшивши, відповідно, калорійність першого сніданку та обіду.
З урахуванням факторів, що привертають до розвитку ЦД 2 типу, харчування повинне бути спрямоване на зниження маси тіла і артеріального тиску (якщо є необхідність), а також нормалізацію та утримання рівня глікемії і липидемии. Пацієнтам на 250-500 калорій зменшують добовий калораж їжі. Паралельно рекомендують підвищити фізичну активність. Інтервали між прийомами їжі, а також харчовий раціон підбирається індивідуально, з урахуванням добових коливань рівня глікемії. У деяких випадках модифікація стилю життя, харчування дозволяє забезпечити адекватний контроль за рівнем глікемії. Якщо ні, додатково призначають пероральні цукрознижувальні препарати та/або інсулін.
Харчування займає особливе місце в менеджменті пацієнта з ЦД. При складанні харчового раціону слід враховувати наступні моменти [1]. Рослинні і тваринні білки мають становити близько 20% добового калоражу їжі. Решта поповнюється за рахунок дієтичних жирів і вуглеводів, в першу чергу мононенасичених (60-70%). Насичені і ненасичені жири в добовому харчовому раціоні не повинні перевищувати 20%, а споживання холестерину — 300 мг. Пацієнти з порушенням ліпідного обміну та/або ожирінням потребують ще більш жорстке обмеження жирів, в першу чергу насичених і поліненасичених. Дуже важливим аспектом у харчовому раціоні пацієнта з ЦД мають вуглеводи. Вважають, що сахароза протипоказана хворим СД, хоча відомо, що підвищення рівня глікемії після її вживання таке ж, як і після картоплі, хліба, рису. Сахароза може бути частково замінена фруктозою, яка відповідає їй за калорійністю, але не викликає суттєвої гіперглікемії. Перевага повинна бути віддана фруктозі в натуральному вигляді як складової частини овочів і фруктів, а не як замінника сахарози, оскільки вже при 20% відшкодування нею калорійності їжі, спостерігається підвищення в крові вмісту холестерину та ліпопротеїдів низької щільності. Багатоатомні спирти (маніт, ксиліт, сорбіт) майже в 2 рази менш калорійні, ніж вищеназвані вуглеводи і не викликають значущою гіперглікемії, але можуть зумовити послаблення стільця. Патока, мед, мальтоза, декстроза і інші вуглеводи також можуть бути включені в харчовий раціон пацієнта з ЦД. При цьому обов’язковою умовою є співвіднесення використовуваних вуглеводів з добовим калоражем їжі і забезпечення, на їх фоні адекватного контролю за рівнем глікемії. Корисно щоденне включення в харчовий раціон продуктів, що містять харчові рослинні волокна в кількості 30-35 р. Споживання кухонної солі не повинна перевищувати 3 г на добу, а при «м’якій» артеріальної гіпертензії і нефропатії воно повинно бути знижено ще на третину. Алкоголь не показаний пацієнтам з ЦД, хоча допускається вживання невеликих кількостей пива (340 мл), вина (140 мл) або міцних спиртних напоїв (30 мл) особам, які не страждають на алкоголізм, дислипидемиями, панкреатитом і полинейропатией. Зазначені дози алкоголю по калорійності відповідають подвоєному кількості жирів, що повинно враховуватися при складанні добового раціону.
Лікарська терапія
Інсулінотерапію призначають пацієнтам з ЦД 1 типу, при кетоацидозі, діабетичній комі, значному зниженні маси тіла, розвитку захворювань, що супроводжуються інтенсифікацією процесів катаболізму, при необхідності проведення оперативних втручань, вагітності та природному вигодовуванні дитини, неможливість адекватного контролю за рівнем глікемії іншими методами (незалежно від типу діабету).
У разі вперше виявленого ЦД 1 типу інсулін короткої дії) призначають у дозі 0,5 ОД на 1 кг маси тіла на добу (перед сніданком — 35%, перед обідом — 25%, перед вечерею 30% і перед сном — 10% всієї дози). Після нормалізації глікемії, переходять на комбіноване введення інсулінів короткої та середньої дії, переважно 2 рази на добу. У разі неадекватного контролю — доза введеного інсуліну підвищується до 0,7-0,8 ОД/кг маси тіла на добу. Більш високі (>1 ОД/кг маси тіла на добу) дози інсуліну призначають лише у випадках, коли для підтримання оптимального метаболізму глюкози потрібна більша кількість інсуліну (діабет пізнього юнацького віку, вагітність, важкі соматичні захворювання тощо). Добова доза інсуліну коригується в бік зменшення при нирковій недостатності, зниження маси тіла. У період підбору дози інсуліну рівень глікемії визначають перед кожним введенням інсуліну і через 60-90 хвилин після кожного прийому їжі. Для контролю глюкозурії протягом доби збирають три порції сечі: з 8.00 до 14.00; з 14.00 до 20.00 та з 20.00 до 8.00 наступного дня.
Інсуліни, які використовуються в клінічній практиці, відрізняються один від одного видовою належністю (людський рекомбінантний, свинячий, великої рогатої худоби), ступенем очищення (кількість молекул проінсуліна на 1 млн. молекул інсуліну – ppm): за звичайною технологією — 10000 ppm, монопіковие — 2000 ppm, поліпшені монопіковие -50-500 ppm, монокомпонентні — від 1 до 9 ppm і тривалістю дії (короткий, середньої тривалості і тривалий).
До недавнього часу інсуліни у флаконах виробляли в концетрациях: 40 ОД/мл, 80 ОД/мл і 100 ОД/мл Згідно з рекомендаціями ВООЗ всі країни світу з 2000 року повинні перейти на використання препаратів інсуліну з концентрацією 100 ОД/мл Багато вже виконали це рішення, тоді як на території СНД найпоширеніша форма інсуліну у флаконах — 40 ОД/мл
Коротко і швидкодіючі інсуліни характеризуються тим, що починають діяти через 30 хвилин, максимум дії — через 2-3 години після введення і тривалість — до 6 ч. Для препаратів середньої тривалості та тривалої дії вказані параметри становлять, відповідно, 2 год, 8-10 год., 18-24 год і 4-5 год, 8-14 год, 24-36 год.
В останні 20 років найбільше поширення отримала інтенсивна схема інсулінотерапії, згідно з якою інсулін короткої дії вводиться з допомогою микронасосов або дозаторів 3 рази протягом дня (перед першим і другим сніданками, а також перед полуднем), а в 22.00 або 23.00 — проводиться ін’єкція інсуліну середньої тривалості або тривалої дії. Нерідко інсулін середньої тривалості або тривалої дії призначають 2 рази на день (вранці і на ніч). Схема дозволяє тривалий час підтримувати захворювання в стадії компенсації, що уповільнює розвиток і прогресування його ускладнень. Пацієнт повинен користуватися інсулінами одного виробника, так як застосовуються фірмами-виготовлювачами різні консерванти і обов’язкові добавки можуть взаємодіяти один з одним, викликаючи небажані ефекти.
З метою зменшення кількості ін’єкцій інсуліну при збереженні якості контролю за метаболізмом глюкози були створені двухпиковые, змішані або комбіновані (короткодействущий + середньої тривалості) препарати інсуліну.
Вони виробляються фірмами як в традиційній формі (флакони) для введення за допомогою звичайних інсулінових шприців, так і в пенфилах (картриджах або балончиках). Остання форма призначена для шприц-ручки. Її основні переваги: спеціальна тонка (діаметр — 0,38 — 0,36 мм) з подвійною лазерним заточуванням голка, що забезпечує практично безболісне введення інсуліну; постійна готовність до застосування (використання термостабільного інсуліну дозволяє мати заправлену шприц-ручку з собою протягом 30 днів без загрози руйнування і зниження біологічної активності препарату).
На тлі інсулінотерапії можуть розвиватися місцеві та генералізовані алергічні реакції, що найчастіше обумовлено введенням різних типів інсулінів або препаратів від різних виробників. Гіпоглікемічні стани, що розвиваються при введенні великих доз інсуліну на тлі недостатнього, несвоєчасного прийому їжі, особливо небезпечні у літніх із-за можливості настання раптової смерті. При частих гипогликемиях можливий розвиток незворотних порушень психіки і пам’яті, зниження інтелекту, поява або посилення ретинопатії. Ще одним ускладненням тривалої інсулінотерапії є розвиток інсулінорезистентності. Її поява може бути наслідком зниження кількості або афінності рецепторів до інсуліну, імунної резистентності за рахунок появи антитіл до рецепторів інсуліну або, руйнування протеолітичними ферментами інсуліну, підвищення секреції контринсулиновых гормонів. Постинсулиновые ліподистрофії частіше розвиваються у пацієнтів зі слабко розвиненою підшкірно-жировим шаром і у разі, якщо вони не змінюють місця введення препарату.
Враховуючи аутоімунний механізм ЦД 1 типу триває пошук патогенетичних методів лікування на основі імуносупресії. Спроби використовувати з цією метою глюкокортикоїди, антилимфоцитарный глобулін, деякі цитостатики, індометацин, опромінення підшлункової залози не дали позитивних результатів, так само як і застосування різних імуномодуляторів.
Пероральні цукрознижувальні препарати показані пацієнтам з ЦД 2 типу. Найбільш поширені препарати сульфонілсечовини, бігуаніди, інгібітори a-глюкозидаз. Покоління препаратів сульфонілсечовини розрізняються радикалами фенольного кільця. До першого покоління відносяться — толбутамід, карбутамід, цикламид, хлорпропамід; до другого — глібенкламід, глипизид, гліклазид, гликвидон; до третього — глімепірид. В даний час рекомендується використовувати тільки препарати другого і третього поколінь. Вони покращують чутливість b-клітин до глікемії і стимулюють секрецію ними інсуліну. Крім того, препарати сульфонілсечовини збільшують утилізацію глюкози в м’язах і печінці, активуючи синтез в ній глікогену, зменшуючи вихід глюкози, забезпечуючи тим самим більш високу ефективність дії ендогенного інсуліну. Ще вважають, що вони, покращуючи инсулинорецепторное взаємодія, збільшують кількість рецепторів до інсуліну та відновлюють передачу пострецепторного сигналу. Більша частина препаратів сульфонілсечовини метаболізується в печінці з виділенням метаболітів з сечею та калом. Глібенкламід — один з найбільш ефективних препаратів. Біологічний період напіврозпаду становить 5 год, тривалість дії — до 24 год Максимальна добова доза до 20 мг, розділена на 2-3 прийоми. Близький до глибенкламиду по силі і тривалості ефекту глипизид. У США використовується пролонгована (до 24 год) форма препарату (ХL). Гліклазид, крім гіпоглікемічної дії, измененяет властивості тромбоцитів, а також реологію крові, систему гемостазу і мікроциркуляцію. Добова доза — 80-320 мг. Кратність прийому така ж, як і інших препаратів цього покоління. Гликвидон відрізняється від вищеназваних препаратів своїм метаболізмом (близько 95% виділяється з калом і лише близько 5% — з сечею), а також більш м’яким гіпоглікемічним дією. Добова доза до 120 мг, кратність прийому — та ж. Глімепірид, препарат третього покоління, має більш тривалим ефектом, тому призначається 1 раз на добу. Максимальна доза — 4-8 мг. Глімепірид повністю утилізується в печінці до метаболічно неактивних продуктів.
При тривалій терапії у деяких пацієнтів спостерігається зниження чутливості до препаратів сульфонілсечовини навіть при підвищенні дози. Тоді або замінюють на препарат (переважно на препарат іншого покоління),
або комбінують з бігуанідами, інсулінами.
Протипоказання до їх призначення поділяють на абсолютні (кетоацидоз, діабетичні прекома та кома) і відносні або тимчасові (вагітність і лактація, приєднання якого-небудь інфекційного захворювання, необхідність оперативного втручання, трофічні ураження шкіри, ниркова або печінкова недостатність, прогресуюче зниження маси тіла). У разі прогресування супутніх захворювань, ниркової або печінкової недостатності ці препарати повинні бути скасовані навіть при хорошій компенсації ЦД. Побічні ефекти: диспепсія, алергічні реакції, гіпоглікемія, цитопенії, токсичний гепатит.
В групу бигуанидов входять: фенэтилбигуанид, N,N – диметилбигуанид або метформін і L-бутилбигуанид. Незважаючи на різну хімічну структуру, фармакодинаміка цих препаратів практично однакова. Більша частина препаратів метаболізується в печінці і тільки метформін екскретується нирками у незміненому вигляді. Не впливаючи на синтез інсуліну, бігуаніди збільшують (але тільки в разі присутності в крові гормону) периферичну утилізацію глюкози і сповільнює її всмоктування в травному каналі, а також інгібують глюконеогенез і зменшують, у разі наявності, гиперинсулинемию. Додатково бігуаніди зменшують аппептит, нормалізують ліпідний обмін (зниження рівня холестерину, тригліцеридів). З-за слабкого гіпоглікемічного ефекту і здатності викликати лактатемический ацидоз бігуаніди, за винятком метформіну, практично не використовуються. Добова доза метформіну (1-2 г) ділиться на 1-2 прийоми. Відносно недавно встановлено, що метформін на клітинному рівні збільшує чисельність інсулінових рецепторів у м’язовій і жировій тканинах та/або їх афінітивність, підвищує активність цих рецепторів до тирозинкиназе, стимулює транспорт глюкози і синтез глікогену, інгібуючи при цьому як глюконеогенез, так і глюкогенолиз в печінці. Додатково метформін знижує оксидацію жирів, рівень плазмових вільних жирних кислот [2]. Показання до призначення: ЦД 2 типу у пацієнтів з ожирінням і дислипидемиями. Метформін може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з препаратами сульфонілсечовини та/або інсулінами. Протипоказаний при ЦД 1 типу, кетоацидозі, ниркової (креатининемия > 113 мкмоль/л) і печінкової недостатності, алкоголізмі, серцевої і дихальної недостатності, трофічних порушеннях, а також в похилому віці. Тимчасово метформін може скасовуватися у зв’язку з вагітністю та лактацією, у разі приєднання інфекційних захворювань, перед майбутнім оперативним лікуванням. При лікуванні метформіном слід враховувати ймовірність розвитку лактатемического ацидозу. Побічні ефекти: диспепсія, незначна біль в епігастрії, металевий присмак у роті.
Інгібітори a-глюкозидаз — досить нова група пероральних цукрознижувальних препаратів. За рахунок конкурентного інгібування гліколітичних ферментів (сахарази, гликоамилазы, мальтази, декстразы, панкреатичної амілази) травного тракту вони гальмують всмоктування відповідних вуглеводів у кишечнику [3]. Тому після їжі не спостерігається вираженої гіперглікемії, тоді як рівень глікемії натще практично не змінюється. Препарати позитивно впливають на обмін жирів, забезпечуючи зниження у крові тригліцеридів і холестерину. Представники цієї групи — акарбоза, міглітол. Фармакокінетика цих препаратів різна. Для акарбозою характерні низькі абсорбція та біодоступність. Після прийому всередину — два піка концентрації (через 1-2 і 14-24 години). Другий пік зумовлений абсорбцією метаболітів з кишечника. Препарат екскретується нирками (35%) і виводиться з калом (51% у вигляді метаболітів, решта — у незміненому вигляді). У миглитола абсорбція висока. Всмоктування при підвищенні дози носить нелінійний характер. Препарат слабко зв’язується з білками плазми і не метаболізується в кишечнику. Екскретується нирками у незмінному вигляді, з жовчю виводиться близько 1%. Обидва препарату у вигляді монотерапії застосовуються рідко — у разі неефективності дієтичних заходів корекції метаболізму глюкози при ЦД 2 типу. Частіше інгібітори a-глюкозидаз використовуються в комбінації з препаратами сульфонілсечовини, метформіном, інсулінами. Інгібітори a -глюкозидаз вживають в самому початку прийому їжі (з першої ложкою), дозу підвищують при добрій переносимості поступово.
Добові дози: акарбоза 50 — 300 мг, міглітол — 25 — 600 мг. Кратність прийому: 1 — 3 рази на добу. Протипоказання: індивідуальна гіперчутливість, вагітність і лактація, вік до 18 років, синдром мальдигестии і мальабсорбції різного генезу, неспецифічний виразковий коліт, псевдомембранозний ентероколіт, часткова кишкова непрохідність, загроза збільшення грижі в результаті підвищеного газоутворення, ниркова недостатність (особливо для миглитола). Побічні ефекти: метеоризм і пов’язана з ним колікоподібний біль у животі, діарея, відчуття тяжкості у шлунку, нудота, запор, підвищення активності трансаміназ, алергічні реакції (шкірний висип). При комбінованому лікуванні інгібітори a-глюкозидаз посилюють гіпоглікемічний ефект похідних сульфонілсечовини, метформіну, інсуліну. Кишкові абсорбенти, антациди, сукральфат, холестирамін та дигестивы послаблюють терапевтичний ефект інгібіторів a-глюкозидаз. Тіазидові діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики та ін. засоби, викликаючи гіперглікемію, також нівелюють їх терапевтичний ефект. Навпаки, інгібітори a-глюкозидаз знижують всмоктування пропранололу, ранітидину. Відносно новою групою є препарати, що посилюють чутливість периферичних тканин до інсуліну: глитазоны або тиазолидинедионы (циглитазон, дарглитазон, троглитазон, піоглітазон, энглитазон). Один з препаратів, троглитазон, покращує дію інсуліну в печінці, жировій та м’язовій тканинах, знижує гіперглікемію і инсулинемию у хворих на ЦД 2 типу, у тому числі з ожирінням. В даний час проводяться клінічні дослідження з вивчення ефективності та безпеки застосування цих препаратів.
Лікування діабетичної мікроангіопатії в першу чергу має забезпечувати нормалізацію рівня глікемії і аглюкозурию. Використовують немедикаментозні та медикаментозні методи. Для поліпшення мікроциркуляції і течії мікроангіопатій (включаючи ретинопатію і нефропатию) рекомендують препарати з атиагрегантным дією (пентоксифілін, тиклопідин, сулодексид — низькомолекулярний гепарин з групи глікозаміногліканів). Для корекції дисліпідемій застосовують статини, з антиоксидантною метою — токоферол, селен. Пацієнтам із супутньою артеріальною гіпертензією призначають інгібітори ангиотензинконвертирующего ферменту (еналаприл, раміприл, периндоприл), які усувають не тільки центральну гіпертензію, але і внутриклубочковую (за рахунок розширення выносящей артеріоли клубочка і зниження гідростатичного тиску усередині його капілярів). Для лікування діабетичної ретинопатії в проліферативній стадії застосовують лазерну коагуляцію.
До напрямів, які розробляються і можуть поліпшити менеджмент пацієнта з ЦД, можна віднести:
биостаторы і імплантуються дозатори закритого типу, що працюють за принципом зворотного зв’язку;
катетери для интраперитонеального введення (внаслідок потрапляння великої частини інсуліну в печінку забезпечується більш потужний цукрознижувальний ефект);
безыгольные інжектори, вводять інсулін під високим тиском в підшкірну клітковину;
аналоги інсуліну, з’єднання, створені на основі природних форм інсуліну, але відрізняються за структурою;
трансплантацію (імплантацію) b-клітин підшлункової залози;
трансплантацію підшлункової залози;
створення имплантируемой штучної підшлункової залози;
створення перорального інсуліну, комплексированного на липосомах.
На деяких з цих напрямків вже зараз досягнуті вельми обнадійливі результати, але час для їх широкого застосування в клінічній практиці ще не настав.
Література
1.Nutrition Recommendations and Principles for People With Diabetes Mellitus (Position statement) Diabetes Care, V. 24, suppl. 1 American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations (2001).
2.Cusi K., DeFronzo R. A. Metformin: a review of its metabolic effects, Diabetes Reviews V6 N2: 89-131 (1998).
3.H.E. Lebovitz -Glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes, Diabetes Reviews V6 N2: 132-145, ( 1998).
Басейни, читацька премія имхонета перевізна лазня.